13.4.2017

1

ŽIVOTNÍ CYKLUS PŘÍPRAVKU

I

Zuzana Rothová

27.4.2017

Obsah

Registrační dokumentace

Jednotlivé typy procedur

Prodloužení registrace

Předkládání zpráv o bezpečnosti

Převod registrace

Sunset Clause

Rušení registrace

13.4.2017

2

Registrační dokumentace

CTD = Common Technical Document

Základní princip

Stejný dossier pro „všechny“ země

Všechny oddíly/kapitoly přítomny

Nejsou-li údaje – zdůvodnění

CTD

5 modulů

(1. Regionální specifická data – Administrativní informace)

2. Summary = Souhrny

3. Quality = Chemické, farmaceutické a biologické informace

4. Non-clinical Study Reports = Neklinické zprávy

5. Clinical Study Reports = Zprávy o klinických studiích

13.4.2017

3

Modul 1

1.0 Průvodní dopis

1.1 Obsah

1.2 Žádost (+ kopie povolení výroby, seznamy zemí, kopie schválených SPC)

1.3 Informace o přípravku

1.4 Informace o odbornících

1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí

1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí

1.7 Informace vztahující se k Orphan Market Exclusivity

1.8 Informace vztahující se k farmakovigilanci

1.9 Informace vztahující se ke klinickým zkoušením

1.10 Použití u dětí

Odpovědi na dotazy

Další data

Modul 2

2.1 Celkový obsah

2.2 Úvod (charakteristika přípravku)

2.3 Celkový souhrn o jakosti

2.4 Neklinický přehled

2.5 Klinický přehled

2.6 Neklinický souhrn

2.7 Klinický souhrn

13.4.2017

4

Modul 3

3.1 Obsah

3.2 Soubor údajů

3.2.S Léčivá látka

3.2.P Léčivý přípravek

3.2.A Přílohy

3.2.R Regionální informace

3.3 Odkazy na literaturu

Modul 4

4.1 Obsah

4.2 Zprávy o studiích

4.2.1 Farmakologie

4.2.2 Farmakokinetika

4.2.3 Toxikologie

4.2.4 Místní snášenlivost

4.2.5 Jiné studie toxicity

4.3 Odkazy na literaturu

13.4.2017

5

Modul 5

5.1 Obsah

5.2 Tabulkový výčet klinických studií

5.3 Zprávy o klinických studiích 5.3.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích (m.j. studie bioekvivalence)

5.3.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

5.3.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí

5.3.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí

5.3.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti

5.3.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti

5.3.7 Case report forms

5.4. Odkazy na literaturu

CESP

200

13.4.2017

6

Jednotlivé typy procedur - srovnání

Centralizovaná procedura MRP/DCP Národní registrace

Pro některé typy přípravků povinná (primárně určena pro samostatné registrace)

Pro některé typy přípravků není možná

Pro některé typy přípravků není možná

Platná pro všechny státy EU/EHP Žadatel volí jednotlivé státy Možná pouze pro 1 stát*

Rozhodnutí/schválení EC/EMA Rozhodnutí/schválení národní zejména na základě hodnocení a stanoviska RMS

Rozhodnutí/schválení národní

Název i MAH totožný ve všech státech

Název ani MAH nemusí být totožné Dle rozhodnutí žadatele

Shodné texty SPC/PIL/obalů** Shodné texty SPC/PIL/obalů** Pouze národní neharmonizované texty

Evropské registrační číslo (např. EU/1/07/434/001)

Národní registrační číslo (např. 15/265/00-C)

Národní registrační číslo (např. 15/265/00-C)

* Výjimky rozšíření registrace a homeopatika ** Výjimka „blue box“

Centralizované registrace - celkem

žádosti, zdroj EMA

39

51

41

78

90

103

96 91

100 96

80

100

111

0

20

40

60

80

100

120

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

13.4.2017

7

Centralizované registrace – podle typu

zdroj EMA

48

38 36

18

18

21 25

11

1

3

12

3

12

37

37

10

1

1

1

0

0

20

40

60

80

100

120

2013 2014 2015 1.H 2016

non-EU

generics/hybrid

biosimilar

orphan

nové látky

Zahájené MRP podle RMS

zdroj CMDh

0

10

20

30

40

50

60

70

AT BE BG CY CR CZ DE DK EE EL ES FI FR HU IE IS IT LT LU LV MT NL NO PL PT RO SE SI SK UK

2012

2013

2014

2015

2016

13.4.2017

8

Zahájené DCP podle RMS

zdroj CMDh

0

50

100

150

200

250

300

AT BE BG CY CR CZ DE DK EE EL ES FI FR HU IE IS IT LT LU LV MT NL NO PL PT RO SE SI SK UK

2012

2013

2014

2015

2016

Porovnání MRP/DCP - uzavřené

zdroj CMDh

53 57 55 40 32 30 18 31 27 31 38 39 19 41 22 33 34 26

291 255 209 158 171 136 117 133 153

621

1088 1230

1127 977

797

570

852 836 67

66 61

61 63 41 114 53 69

82

116

183

235

180

233

194

243 271

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

MRP DCP

Other

Generic

Full

13.4.2017

9

Chyby při předkládání

Nesprávně zvolený typ procedury

Nesprávně zvolený právní základ registrace

Neuváženě zvolený RMS (v případě MRP/DCP)

Neúplná registrační dokumentace

Špatně/nekompletně vyplněná žádost

Nevhodně navržené SPC

Špatná spolupráce s autoritou

Prodloužení registrace (1)

Dříve: vždy po 5 letech. Žádost 3 měsíce předem.

Nyní: pouze jednou (po 5 letech od 1. registrace), výjimečně lze nařídit ještě 1 prodloužení (z bezpečnostních důvodů). Žádost 9 měsíců předem.

Účel: přehodnocení přípravku z hlediska jakosti bezpečnosti a účinnosti, vhodnosti způsobu výdeje a označení/doprovodných textů

13.4.2017

10

Prodloužení registrace (2)

Dokumentace Kontaktní údaje na osobu odpovědnou za farmakovigilanci, závady a informační službu

Seznam zemí EEA, kde je přípravek obchodován + datum uvedení na trh

Seznam změn od posledního schválení/prodloužení

Seznam poregistračních závazků, vč. zbývajících

Doklady SVP pro celý řetězec + prohlášení QP pro LL

Návrh textu SPC, PI, obalu (s vyznačenými změnami)

(Vzorek – tzv. nejhorší případ)

Prohlášení experta o jakosti, (prohlášení experta k preklinice) a prohlášení klinického experta (vč. CV)

Souhrn základního dokumentu farmakovigilančního systému (PSMF)

Plán řízení rizik (RMP)

(konsolidovaná dokumentace)

Prodloužení registrace (3)

Timing

CP – EMA – 120 dní (+ rozhodnutí Komise)

MRP – 90 dní (+ rozhodnutí CMS)

Národní: CZ – 90 dní

Řízení lze přerušovat a vyžadovat doplňky

(MRP – jednotný den platnosti registrace pro všechny CMS)

13.4.2017

11

Předkládání zpráv o bezpečnosti (1)

PSUR/PBRER – komplexní stručná analýza poměru přínos/riziko

1 PSUR na všechny léčivé přípravky s danou látkou nepředkládá se pro generika, homeopatika a tradiční rostlinné přípravky, pokud nejsou uvedeny v EURD listu

Frekvence předkládání – podle EURD listu (na stránkách EMA), neuvedené látky podle rozhodnutí o registraci

Předkládání zpráv o bezpečnosti (2)

Frekvence předkládání – nejčastěji

Do uvedení na trh a další 2 roky – každých 6 měsíců

Další 2 roky – 1x ročně

Dále – po 3 letech

Způsob hodnocení

PSUSA (PSUR single assessment) – pro látky registrované ve více zemích EU

Národní posouzení – pro látky pouze v 1 MS

13.4.2017

12

Předkládání zpráv o bezpečnosti (3)

PSUSA

Pro CP – EMA (PRAC + CHMP)

Ostatní - vede „lead MS“ (určený CMDh), koordinace EMA (PRAC + CMDh)

120 denní procedura bez přerušení

Výstup: MA beze změny, změna textů, pozastavení nebo zrušení MA

Od června 2016 je povinné předkládat PSUR přes PSUR Repository v EMA

Převod registrace

Při změně držitele na jinou právnickou osobu

I pro MRP se řeší národní procedurou

Režim 30 + 30 + 30 dní

Dokumentace Identifikace přípravku, identifikace navrhovaného MAH + jeho souhlas s převodem + prohlášení o dostupnosti dokumentace, návrh data převodu

Formulář žádosti není elektronický

13.4.2017

13

MAH v MRP/DCP

Může být různý pro různé MS

Vyznačí se v žádosti (bod 2.4)

Sunset Clause (1)

Vychází z EU legislativy

Registrace pozbývá platnosti

není-li do 3 let přípravek uveden na trh

není-li 3 po sobě jdoucí roky přípravek na trhu

V ČR počíná lhůta běžet prvním dnem roku následujícího po roce, ve kterém byl tento léčivý přípravek uveden na trh v České republice

13.4.2017

14

Sunset Clause (2)

CP – postačuje uvedení v jednom MS

MRP/národní – platí pro každé české registrační číslo zvlášť

V závažných případech lze požádat o výjimku z těchto ustanovení (3 – 6 měsíců předem)

Rušení registrace

pokud MAH opakovaně porušuje povinnosti stanovené zákonem

pokud složení přípravku neodpovídá dokumentaci

pokud účinnost nebo bezpečnost neodpovídá současnému stavu vědění pokud je risk/benefit nepříznivý

pokud nebyly splněny podmínky uložené při registraci

pokud není dodržen schválený výrobní řetězec pokud nebyly provedené příslušné kontroly nebo nejsou dostupné

záznamy o nich

pokud jsou předložené údaje nesprávné

(v případě Sunset Clause) na žádost MAH

pokud MAH neodstraní nedostatky, které vedly k pozastavení registrace