Karcinom žaludku Karcinom žaludku --onkologická lé baonkologická lé ba

Masaryk v onkologický ústav, BrnoB.Bencsiková

IX.Setkání mladých onkolog , Mendlov, 16.-17.6.2006

Karcinom žaludkuKarcinom žaludku

4.nej ast jší malignita ve sv t , 875tis. novýchp ípad ro n

( zvýšená incidence- Asie, Jižní Amerika, Východní Evropa)

eská Republika incidence 2003:muži 21,2/ 100 000 ( 1055)ženy 13,8/ 100 000 ( 723)

2.nej ast jší p í ina úmrtí na nádorové onemocn ní ve sv t

Karcinom žaludku obecnKarcinom žaludku obecn

95% adenokarcinomŠpatná prognóza, záchyt v asném stádiu pouze 10-20% (USA)Cca 50% pacient s lokoregionálním onemocn ním m že podstoupit kurativní R0 resekci, p tileté p ežití v 5-15%Mírný pokles incidence tumor distální ásti žaludku

KarcinomKarcinom gastroezofageálnígastroezofageálníjunkcejunkce

Celkov incidence x incidence Ca kardie a GE junkce ( Západní Evropa, USA)adenokarcinomSiewertova klasifikace adenoca GE-J ( 5cm od junkce):typ I: adenoca dist. ezofagu- intestin. metaplazie (Barrett.ezofagus)typ II.: adenoca kardietyp III.: adenoca subkardiální ásti žaludku

Charakteristika: - mladší v ková populace- biologicky agresivn jší- horší prognóza

Incidence dle klinických stadiíIncidence dle klinických stadií

Evropa st.I-II 30-35%st. III-IV 65-70%

Japonsko st.I-II 65-70%st.III-IV 30-35%

Rizikové faktoryRizikové faktoryInfekce Helicobacter pyloriKou eníGastroezofageální reflux, Barret v jícenDietní faktory: nitrosaminy…,obezitaD di né syndromy 1-3%: mutace E-cadherinu (u 25% rodin s predispozicí k difuznímu typu karcinomu žaludku, AD)- „hereditární difuzní karcinom žaludku“, genetické poradenství a event. profylaktická gastrektomie u asymptomat. nositelzárode ných CDH1 mutací…??KS A, chron. atrof. gastritida, po resekci BII…Nebyl prokázán vliv alkoholu ani vliv radiace

LaurenovaLaurenova klasifikace histologických klasifikace histologických typtyp adenokarcinomuadenokarcinomu

1) Intestinální typ: prekancerózní léze, intestinální metaplazie, ast ji muži, vyšší v k, infekce HP (t lo+antrum), dietní zvyklosti

2) Difuzní typ: bez souvislosti s prekancerozou, mladší v k, ženy, genetický vliv, horší prognóza

Prognostické faktoryPrognostické faktory

1) rozsah onemocn ní dle pTNM ( jednozna ný vztah T a po tu postižených uzlin k p ežití)2) reziduální nemoc po chirurgickém ešení3) histologický typ: horší prognóza pro difuzní typ, mucinózní a anaplastický karcinom4) v k a celkový stav nemocného

Terapie a p ežívání dle stádiíTerapie a p ežívání dle stádiíStadium Terapie 5-leté p ežívání (%)0 TisN0M0 CHIR >90 %IA T1N0M0 CHIR 60-80%IB T1N1M0 CHIR+/- CHT-RT 50- 60 %

T2a/bN0M0_________________________________________II T1N2M0 CHIR+CHT-RT 30- 50 %

T2a/bN1M0T3N0M0______________________________________________

IIIA T2a/bN2M0 CHIR+CHT-RT ~ 20% (distálni tumory)T3N1M0T4N0M0______________________________________________

IIIB T3N2M0 CHIR+CHT-RT, p edopera ní CHT-RT ~ 10%IV T4N1-2M0 paliat. CHT, RT, a/nebo CHIR, < 5%

každéT N3M0 neoadjuvantní CHT-RTkaždéT každéN M1_____________________________________

American College of Surgeons Commision on Cancer and American Cancer Society

ChirurgickChirurgická terapieá terapie

Jediná kurativní metodaMožná jenom u 30% pacient50% pac. s lokoregionáln pokro ilýmonemocn ním /= potenciáln resekabilní T3 nebo T4, bez radiologicky nebo laparoskopicky definovatelných distantních metastáz /– bez možnosti kurativní resekce (R0) 70-80% resekovaných karcinom -mts v RLURekurence po kurativní resekci:

40-80% pacient

Rekurence poopera n

Autor (Y) Analýza Lokoregionální Peritoneal

Distant

Landry et al.(1990)

130 pac.—klinická

38% (49/130) — —

Gundersonand Sosin(1982)

105 pac—chirurg.

69% (74/105) 42%(44/105)

—

Wisbeck(1986)

145 pac—pitva

94% (15/16) 50%(8/16)

44%hepar,13% PUL

Roviello et al. (2003)

441 pac—1.lokalitarecidivy

22%—lymfatické uzliny, 11%; l žko žaludku/p ilehlé orgány, 8%; pahýl žaludku, 3%

17% 17%

Allum et al. (1989)

145 pac—klinická

27% — 22%

pts, patients.

ChirurgieChirurgieD1D1 vsvs D2D2 disekcedisekce (+/(+/--

splenektomiesplenektomie//distdist..pankreatektomiepankreatektomie))

UK (n=400) Holandsko (n=711)

D1 D2 D1 D25-leté p ežívání 35 vs 33% 45 vs 43% *Morbidita 28 vs 46% 25 vs 43 %Mortalita 6,5 vs 13% 4 vs 10%

* (f/up 11let- benefit pro D2 u N2-pozit pac- 20% z pac. p ežívá)(Cuschieri, Bonenkamp, 1999)

Itálie (n=153), fáze IIMorbidita 9,4 vs 16,3%Mortalita 1,3 vs 3 %

( DeGiuli, 2002)

Poopera ní terapiePoopera ní terapie

R0 T1N0 sledováníT2N0 sledování, adjuv.CHT/RTT3,T4, anyT N+ adjuv. CHT/RT

R1 konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FUR2 M0 konkomit. CHT/RT 45-50Gy s 5-FU

CHT na bazi 5-FU, DDP, CPT, taxanylé ba v rámci klinických studiíBSC u PS nad 2

M1 „salvage“ terapie

AdjuvantníAdjuvantní lé ba po lé ba po gastrektomiigastrektomii

Samostatná adjuvantní chemoterapie ani samostatná adjuvantní radioterapie není standardn indikovánaAdjuvantní konkomitantní CHT/RT-indikována u nádor s prokázaným postižením regionálních uzlin a u nádorT2,T3,T4+/- N+

AdjuvantníAdjuvantní chemoterapiechemoterapieMeta-analýza 10 trial -Japonsko- signif. benefit v p ežívání (Nakajima, Soul 1999)

Meta-analýza 11trial - nezlepšuje p ežívání,odds ratio 0,88 (95% CI 0,78-+,08) ( Hermans, JCO 1993)

Meta-analýza 13 trial - malý benefit v p ežívání –na hranici statistické signifikance, odds ratio 0,80 (95% CI 0,66-0,97) ( Earle+Maroun, EJC 1999)

Meta- analýza 20 trial (n=3658)- malý benefit v p ežívání

hazard ratio 0,82 (95% CI 0,75-0,89, p<0,001)( Mari, Ann Oncol 2000)

Adjuvantní chemoAdjuvantní chemo-- radioterapieradioterapie(INT(INT--0116/SWOG 9008)0116/SWOG 9008)

N=556, st. IB-IV (M0), riziko recidivy (T3 64%, +/- N+ 85% ), R0terapie observace

3yrs DFS 48% 31%3yrs OS 50% 41% , P= 0,005Median p ežívání 35 m 28 mMedian p ežívání bez relapsu 30 m 19 mLokální recidiva 19% 29%

Terapie: 5 cykl CHT bolus 5-FU+ RAT 45Gy konkomit. s 2.+3. cyklem

Standard terapie po potenciáln kurativní operaci (IB-IV st)!Akceptace v Americe !!!Odmítnutí v Evrop !!!(jenom 10% D2, 36% D1, 54% D0 disekce, relaps 64% chirurgie vs 43% terapie)

( Macdonald, ASCO 2000)

INT 0116INT 0116

INT 0116/SWOG 9008: INT 0116/SWOG 9008: celkové p ežívánícelkové p ežívání

USUS IntergroupIntergroup studie postoperativní studie postoperativní adjuvantníadjuvantní terapieterapie

Periopera níPeriopera ní chemoterapiechemoterapie

UK: MAGIC trial, f.IIIResekabilní karcinom žaludku

Epirubicin 50mg/m2+cDDP 60mg/m2+kont. 5-FU 200mg/m2/den, á 21dSignifikantní PFS a kurativních resekcí (79 vs 69%, P= 0,02)OS- trend k zlepšování ( 24 vs 20 M, P=0,009)Periopera ní chemoterapie- resekabilitu +downstaging

( Cunningham, ASCO 2005)

N=503randomizace

ECFx3CHIRECFx3

CHIR

Plánované fázePlánované fáze IIIIII --adjuvantadjuvantnínístudiestudie-- kombinace s kombinace s XelodouXelodou

ECX

Observace

Control arm

1º: DFS2º: OS, toxicita

ECX + Avastin

MAGIC 2peri-operative

1º: DFS2º: OS, toxicitaXELOXAsian

post-operative

EndpointsTest armTrial

Lokoregionální resekabilní Lokoregionální resekabilní onemocn ní, inoperabilní nemocný onemocn ní, inoperabilní nemocný

(PS,(PS, interkurenceinterkurence))

Konkomitantní chemoradioterapie 45-50 Gy s 5-FUKombinovaná chemoterapie na bazi 5-FU, cDDP, v. CPT, taxanyKlinické studieBest supportive care

Lokoregionální neresekabilní Lokoregionální neresekabilní onemocn níonemocn ní

Moertel et al: 5-FU + RAT 35-40 Gy vs RAT - konkomitance-vliv na p ežívání ( +6M), restaging zhodnocení operabilityNutnost dalších trial - nové radioenhansery?Kombinace: taxány, irinotecan..???Možnosti: paliativní chirurgický výkon

konkomitantní CHT/RT s 5-FUkombinovaná chemoterapie na bazi

5-FU,cDDP, CPT, taxanyklinická studiepaliativní radioterapie (krvácení, antalgická)BSC

IV.klinické stadiumIV.klinické stadiummetastatickémetastatické

Median p ežití: 3-5 m sícLé ba volby: CHEMOTERAPIE5 leté p ežívání: 3-18%CHEMOTERAPIE vs BSC( 4 randomizované klinické studie)

7,5-12 vs 3-5 m sícsignifikantn p ežívánízlepšení kvality života

Median OS (mes)

ChemoterapChemoterapieie zlepšuje p ežívánízlepšuje p ežívání uu MGCMGC

FAMTX1

(n=30)BSC1

(n=10)FEMTX2

(n=21)BSC2

(n=20)ELF3

(n=31)BSC3

(n=30)ELF4

(n=18)BSC4

(n=19)

1Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41; 2Pyrhonen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–913Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8; 4Scheithauer W et al. Second International Conference

on Biology, Prevention and Treatment of GI Malignancy, Koln, Germany, 1995;68 (Abst)

12

10

8

6

4

2

0

ChemoterapieBest supportive care (BSC)

Není globálníNení globální ‘standard‘standardlé bylé by’’metastatického karcinomu žaludkumetastatického karcinomu žaludku

(MGC)(MGC)Chemoterapie – režimy - fluoropyrimidiny/platina- antracykliny –nepoužívané obecn (UK)- p idání docetaxelu zlepšuje p ežívání– limitující toxicita DCF režimu

– nedostate n spln ná o ekávánílé ebného efektu u MGC

ChemoterapieChemoterapie-- monoterapiemonoterapie

Starší etablované preparátyPreparát po et pacient RR(%)MMC 227 31ADR 188 235-FU 540 23cDDP 162 17VP-16 33 6

ChemoterapieChemoterapie-- monoterapiemonoterapie--nové preparátynové preparáty

Paclitaxel 15-32 % RRDocetaxel 19-28,6Irinotecan 17-25S1 34-52Capecitabine 24Oxaliplatina, raltitrexed,…

ChemoterapieChemoterapie-- kombinacekombinaceKombinace (FAM, FAMTX, EAP, FUP, FLP, PELF, ELF,ECF,…)Problém: RR: 30-70%

malý po et CRkrátké trvání odpov di (4-7m)toxicita!!

Nové preparáty: -taxány- irinotecan- oxaliplatina- p.o. fluoropyrimidiny (S1, capecitabine,UFT…) - targetová terapie

( inhibitory EGFR, VEGF, CDKs…)Cíl: efektivita toxicita compliance

ChemoterapieChemoterapie-- kombinacekombinace1970 FAM = 5-FU,ADR,MMC,

median OS 5-9m RR 30-40%1980 FAMTX= 5-FU, ADR, MTX, LV

median OS 6-10m RR 30-40%EAP= VP-16, ADR, cDDP- toxicita!!! RR 64%

EAP vs FAMTX- ukon eno pro toxická úmrtí na EAP, RR 20 vs 33%

ELF= VP-16, 5-FU, LV- toxicita, med.OS 7-11m, RR 27-53%

Wils, 1991 FAMTX> FAM ( 41 vs 9% RR, med. p ežívání 10 vs 7m)

Webb, 1997 ECF > FAMTX ( 45 vs 21 %RR, med.p ežívání 8,9 vs 5,7m)

ECF- nový standard chemoterapie ( Evropa)

ChemoterapieChemoterapieRR % p ežívání (m s)

Paclitaxel+5-FU/platina (cis/carbo) 22-65 10 (6-14)Docetaxel+cDDP 28-56 9-10Docetaxel+ 5-FU 28-33 8-9Docetaxel+capecitabine 40 12

Irinotecan+ 5-FU/platina 35-40 11Irinotecan+ 5-FU/LV 2.linie 29 (SD 34) 6,4 ( FFS 3,7) n=40 ( 5FU/platina rezist.) ( Assersohn, Ann Oncol 2004)Irinotecan +MMC 2.linie 41 ( SD 17) 10+ mes. (TTP 5)(Giuliani, ASCO 2004)

Oxaliplatina+5FU/LV 43-45 8,6-9,6 mes.Gemcitabine+cDDP 30 11Capecitabine+ cDDP 54,8 10,1 mes.

( TTP 6,3) n=40 ( Kim, Ann Oncol 2002)Capecitabine+cDDP+docetaxel 67,5 nedosažen ( TTP 7,7)

( Kang ASCO 2004)

InfuInfuznízní 55--FU plus FU plus chemoterapiechemoterapie --cisplatincisplatinaa basedbased-- standardstandard

1Kim N et al. Cancer 1993;71:3813–182Webb A et al. J Clin Oncol 1997;15:261–7

nResponse

(%) Median TTP

(months) Median OS (months)

5-FU1 102 26 2.1 7.0 FAM1 110 25 2.8 6.7 FP1 112 51 5.0 8.5 p<0.01 p<0.005 p>0.05

nResponse

(%) Median PFS

(months) Median OS (months)

FAMTX2 130 21 3.4 5.7 ECF2 126 45 7.4 8.9 p=0.0002 p=0.00006 p=0.0009

TAXTAX--325 fáze III. DCF 325 fáze III. DCF vsvs CFCFdizajn studiedizajn studie

Stratifika ní faktory:- postižení jater- P edcházející

gastrektomie- M itelná vs

hodnotitelná léze- Váhový úbytek/3mes.- centra

Docetaxel 75 mg/m2 iv 1h d1

CDDP 75 mg/m2 iv 1-3 h D1

5-FU 750mg/m2 civ D+-5

q 21d

CDDP 100mg/m2 iv 1-3 h D1 5-FU 100mg/m2/d civ D1-5

q28d

-nutnost adekvatní hydratace+antiemetika- m ení odpov d á 8 týdn

Ajani, ASCO 2003

TAXTAX--325 fáze III výsledky325 fáze III výsledky--p edb žné výsledkyp edb žné výsledky

DCF CF PCR+PR 38,7 % 23,3% 0,012CR 2,7 % 2,7%PR 36 % 20,5%Median TTP(mes.) 5,2 3,7 0,0008 *OS (mes.) 10,2 8,5 0,0064 #_____________________________________________________________Toxicita:Neutropenie G3/4 84% 60%Febrilní neutropenie 16% 6%Diarrhoe 20% 8%Stomtitida 23% 30%

* p< p edpoklad pro superioritu (p=0,0036)#p > p edpoklad pro superioritu( p=0053)

(Ajani, ASCO 2003)

TAXTAX--325 fáze III325 fáze III-- záv ryzáv ry

DCF median p ežívání > 10 m síc , není statisticky signifikantní- signifik. RR+ TTPCelková toxicita srovnatelná- vyšší myelosuprese (+/- G-CSF)Agresivní režim- nutnost intenzivní podp rnélé byNový standard???

( Ajani, ASCO 2003)

PostaveníPostavení docetaxeldocetaxeluu-- z pohledu z pohledu toxicity v terapii MGCtoxicity v terapii MGC

Docetaxel zvyšuje efektivitu 5-FU/cisplatin, vyšší toxicita!1

Selekce patient na báze individuálního rizika–“benefit assessment“

Nové kombinace s nižší toxicitou– Xeloda x 5-FU

– Oxaliplatina x cisplatina

1Moiseyenko V et al. Proc ASCO 2005; (Abst 4002)

ChemoterapieChemoterapie-- kombinace,kombinace,randomizovanérandomizované studie fáze IIIstudie fáze III

* p< 0,001 # p=0,0128,5 10,27,2 7,2 6,77,3 7,1 6,08,9* 5,7Median OS mes.

3,7 5,2*4,1 3,3 3,33,9* 1,9 2,47,4* 3,4Median TTP mes

23 39#20 9 1234* 11 945* 21Odpov d %

1%NS025% (12/47 ECF)Chirurgie

Ano (5)97%

0/33%

Ano (3)84%0/NR

Ano (2)86%

0

Ne64%

18/22%

StratifikaceMetastat. St.Ezofageální/ GEJ

463399280274Po et pacient

CF DCFFUP ELFFAMTX

FP F Mito/UFTECF FAMTXrežim

AjaniVan Cutsem

VanhoeferOhtsuWebb

REALREAL--2:2: 1.linie fáze1.linie fáze IIIIIIesoesoffagogastricagogastrickýchkých nádornádor

Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:1976–83

Lokáln pokro ilý nebo metastatický tumor gatro-ezofageální (n=1002)

R A N D O M I Z A CE

EpirubicinCisplatin

5-FU

EpirubicinOxaliplatin

5-FU

EpirubicinCisplatinXeloda

EpirubicinOxaliplatinXeloda

Epirubicin 50mg/m2 den 1Cisplatin 60mg/m2 vs oxaliplatin 130mg/m2 den 15-FU 200mg/m2/day kont. IV inf. vs Xeloda 500–625mg/m2 2xdenn kont.24 týdn : 8 cykl á 3 týdny

REALREAL--2 interim analysis2 interim analysis

Sample expanded to 1000 patients should clearly demonstrate non-inferiority

5-FU ECF/EOF (n=102)

vsXeloda

ECX/EOX (n=94)

Response rate (%) 36 41Stable disease (%) 32 30Progressive disease (%) 24 19

Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:1976–83

REALREAL--2 záv ry2 záv ry

Non-inferiorita capecitabinu vs 5-FUNon-inferiorita oxaliplatiny vs cDDP v 1.linii terapie gastro-ezofageálních nádorMedian OS: ECF EOF ECX EOX

m síc 9,9 9,3 9,9 11,2EOX > ECF (p=0,02)

Toxicita: 3/4 neutropenie % 42 30 51 28periferní neuropatie % 8,4 4,4

KoreanKorean fazefaze II studII studieie 1.linie1.linieMGCMGC

Response rate: 55% (95% CI: 40–70)complete, 22 partial responses (42pts)Median PFS: 6.3 months

Median OS: 10.1 months

Cisplatin60mg/m2 as a 1-hour i.v. infusion

Xeloda1250mg/m2 twice daily

Days 1–14 Rest

Nový cyklus den 22

Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:1893 8

1 8 15 21

XelodaXeloda plusplus cisplatincisplatinaa::výhodn jší bezpe nostnívýhodn jší bezpe nostní profilprofil vv lé blé b MGCMGC

*No febrile neutropenia†No platelet transfusions required Kim TW et al. Ann Oncol 2002;13:1893–8

50

40

30

20

10

0

Patients (%)

Neutropenia* Thrombo-cytopenia†

Nausea HFS Diarrhea

No treatment-related deaths

Grade 3/4 NÚL ( 5%)

XPXeloda + cisplatin(n=114)

Mezinárodní fázeMezinárodní fáze IIIIIIXP versus FP studXP versus FP studieie MGCMGC

Primary endpoint: TTP (non-inferiorita)

FP5-FU + cisplatin(n=109)

n=223/315

Histologicky potvrzený m itelný MGC

18–75 let

Karnofsky PS 70%

Žádná p edcházejícíchemoterapie nebo radioterapie MGC

Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

RANDOMIZACE

Toxicita srovnatelnáToxicita srovnatelná::XP versus FP XP versus FP v l.linii v l.linii MGCMGC

pacienti(%)XP (n=108)FP (n=102)

NauseaVomitus

Stomatida

Anorexia

Neutropenia

80

60

40

20

0

Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

HFS

GraGrade 3/4 de 3/4 toxicitatoxicita: XP versus FP: XP versus FP

Pacienti (%)

Vomitus Stomatitida Thrombo-cytopenia

NeutropeniaDiarrhea

Grade 3/4 u 3% pacient

0 grade 3/4 HFS

50

40

30

20

10

0

Kang YK et al. ASCO GI 2006 (Abst 77)

XP (n=108)FP (n=102)

XelodaXeloda//docetaxeldocetaxel//cisplatincisplatin(DXP):(DXP): efektivniefektivni v terapiiv terapii MGC (n=40)MGC (n=40)

4 z 10 pacient po resekci- minimal residual disease po DXP

Median PFS: 7.8 months

Median OS: 16.9 months

Patients (%)

Response rate 95% CI

6852–83

CR 10

PR 58

SD 20

Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update

PPlánovanýlánovaný dizajn globálního dizajn globálního trialutrialu::XelodaXeloda//platinplatinaa ±± AvastinAvastin v 1.liniiv 1.linii MGCMGC

Xeloda or 5-FU+ cisplatina nebo

oxaliplatina

Avastin

Metastatickýkarcinom žaludku

Xeloda or 5-FU+ cisplatina nebo

oxaliplatina+1º endpoint: OS

XelodaXeloda je efektivní a dob eje efektivní a dob etolerovanátolerovaná

v lé b pacient s v lé b pacient s MGCMGC

Aktivní a dob e tolerován v monoterapii

Efektivní jako doublet/triplet

– Bezpe nost srovnatelná s 5-FU- CHT

– Xeloda- náhrada 5-FU v sou asných režimech MGC

XelodaXeloda nahrazujenahrazuje 55--FUFUv terapii nádor žaludkuv terapii nádor žaludku

5-FUXeloda

Docetaxel

Epirubicin Cisplatin

Oxaliplatin

OxaliplatinaOxaliplatina a perorální a perorální fluoropyrimidinyfluoropyrimidiny vvterapii nádor horní ásti GITterapii nádor horní ásti GIT

DocetaxelDocetaxel––oxaliplatinoxaliplatinaa: pl: plánovanáánovaná fázefáze IIII„„GATE studyGATE study““

Pokro ilýadenokarcinomžaludku a GEJ(n=270)

TEDocetaxel plus oxaliplatina

TEFDocetaxel plusoxaliplatina plus 5-FU/LV

TEXDocetaxel plusoxaliplatina plusXeloda

RANDOMIZACE

2.linie chemoterapie MGC2.linie chemoterapie MGC

Neexistuje standard

Irinotecan/ 5-FU RR 29% v druhé linii u pacient refrakterních na cDDP/FU

Nové molekulyNové molekulyExperimentální rameno vs aktivní adjuvantní/ neoadjuvantní CHT režim v kombinaci s optimalizovanou radioterapií a cílenou lé bou…Nové molekuly:

- Matrix metaloproteinázové inhibitory:Marimastat- Inhibitory EGFR:matuzumab, gefitinib, erlotinib- Inhibitory angiogenezy: bevacizumab, malé

molekuly- PTK/ZK, SU5416…- Inhibitory bun ného cyklu ,inhibitory CDK:

flavopiridol- Promotory apoptozy: bortezomid (proteazomový

inhibitor)

Záv rZáv rChirurgie- centralizace, rozsah lymfadenektomie D+,D1+

… D2…, +/- splenektomie, pankreatektomie….??

Adjuvance-chemoterapie-meta-analýzy:hrani nsignifikantní- efektivn jší režimy??

- Benefit OS - chemo-radioterapie !!

Lokoregionáln pokro ilé onemocn ní- multimodálnílé ba- prodloužení OS: chirurgická technika, adjuvantní/neoadjuvantní radioterapie a chemoterapie (nové režimy…??)

Záv r 2Záv r 2Metastatické onemocn ní - otázka standardu CHT

FUP (USA), ECF (Evropa) DCF …..

Lokáln pokro . a metastat. onem.- paliat. CHT zlepšuje OS a QoL , u pac s adekvátním

PS

Nové léky: irinotecan, taxány- vyšší RR 40-50%, median survival 10mes.- rychlý nástup farmakologické rezistence cestou signálních kaskád..???

Nové strategie lé by: inkorporace biologické terapie…!!!

M.D.AndersonM.D.Anderson cancercancer center p ístup:center p ístup:neoadjuvantníneoadjuvantní aa adjuvantníadjuvantní

chemoradioterapiechemoradioterapie+ resekce žaludku+ resekce žaludkuInduk ní CHT ( 5-FU,LV,cDDP á 4tý)

Chemoradioterapie5-FU 300mg/m2/d d1-2+ RAT 45 Gy/ 25dní

D2 lymfadenektomie- 5-6 tý po CHT/RAT

-p edb žné výsledky slibné, hl. prognost. faktor: pCR po p edop. ter.

Ajani, JCO 22:2774-2780,2004

Fáze II: Fáze II: neoadjuvantníneoadjuvantní CHT+operace+CHT+operace+adjuvantníadjuvantníintraperitoneálníintraperitoneální CHT u pacient s lokáln pokro ilýmCHT u pacient s lokáln pokro ilým

karcinomem žaludku a GEJkarcinomem žaludku a GEJ

Kumulativní celkové p ežíváníKumulativní celkové p ežívání

SupraSupra--additive activity of XELOX in human additive activity of XELOX in human gastric cancer GXF97 gastric cancer GXF97 xenograftsxenografts

Control

Xeloda

Oxaliplatin

Combination

p<0.05 vs both single agents

Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)

Tumor volume (cm3)

1 11 21 31 41 51Days after drug treatment

1.0

0.1

0.001

1.linie1.linie HER2HER2--pozitivpozitivní karcinom ní karcinom žaludku:žaludku: TOGATOGA fázefáze IIIIII studstudieie

Recruitment 374 pacient 07/ 2007 >100 centerPrimární endpoint: overall survival

Risio M et al. Int J Oncol 2003;23:1381–7.

HER2-pozit.adenocarcinomžaludkust. IIIb–IV

XP nebo FP+ Herceptin

XP or FP

RANDOMIZACE

Manageable grade 3/4 Manageable grade 3/4 adverseadverse

events with DXP (n=40)events with DXP (n=40)Patients (%)

Neutropenic fever: 10%

Leuco

penia

Neutro

penia

Asthen

ia

Vomiting

Constipati

on

Abdominalpain

Anemia

Neuro

pathy

Thrombocy

topenia

HFS

80

60

40

20

0

Kang YK et al. J Clin Oncol 2004;22:329s (Abst 4066) poster update

MAGICMAGIC TrialTrial

Paliativní CHT Paliativní CHT vsvs BSC, fáze BSC, fáze III.studieIII.studie

Sou asné studie fáze III.Sou asné studie fáze III.

Klinické studie fáze IIKlinické studie fáze II-- nové lékynové léky

AdjuvantníAdjuvantní CHTCHT vsvs ChirurgieChirurgie –– metameta--analýzaanalýzarandomizovanýchrandomizovaných klinickýchklinických trialtrial

ChemoterapieChemoterapie-- perspektivyperspektivyV 306 fáze II/III dizajnV 306 fáze II/III dizajn--metastatickémetastatické

stadiumstadium

CPT-11+ 5-FU/LV CPT+5FU/LV80mg/m 2+weekly 5-FU/LVAIO

CPT-11+cDDP 5FU+cDDP1000mg/m2 d1-5+100mg/m2q28d

fáze II cíl: RR fáze III cíl: TTPn=148 n=337

RANDOMIZACE

RANDOMIZACE

ChemoterapieChemoterapie--perspektivyperspektivyV 306 fáze IIV 306 fáze II--efektivitaefektivita

45%25%1year survival

P=0,000110,7m6,9mOS (median)

P=0,00016,5m4,2mTTP(median)

15%23%PD

42%45%SD

42%(5%)32%(2%)RR(CR)

CPT11+5FU/LVN=59

CPT-11 +cDDPN=56