Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Klinické a molekulární aspektyporuch metabolismu

železa

seminářMartin Vokurka

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Železo je 4. nejhojnější prvek kůry zemské

Využívají ho všechny živé organismy

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Co od něho chtějí ?

Jaké má tedy železo funkce ?

Co tyto funkce umožňuje ?

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Člověk má cca 4 gramy železa na 70 000 g tělesné hmotnosti

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Železo

Jako součást hemových i nehemovýchproteinů plní důležité funkce:

Proces tvorby energie* transport kyslíku (hemoglobin)* transport elektronů (cytochromy)Transformace a detoxikace látek (cyt. P450)Množení buněk, proliferace tkáníImunitní děje, likvidace patogenů

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Schopnost železa existovat ve 2 redoxních stavech(Fe2+, Fe3+)

umožňuje jeho využití v katalytických centrechzákladních biochemických reakcí.

I během transportních dějů prodělává železo přechodmezi oběma stavy:

ferrireduktáza (Fe3+ ⇒Fe2+)

ferroxidáza (Fe2+ ⇒Fe3+)

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Stejné vlastnosti, pro které je železo užitečné

v každé z těchto reakcí, z něj dělají i potenciálně

toxický prvek.

Fentonova reakce: Fe2+ + H2O2 ⇒ Fe3+ + OH* + OH-

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Musí disponovat mechanismy, jak železo získat* anorganicky* „organické“ – jeden z druhého

Mohou o železo kompetovatprůběh infekce je trochu i „bojem o železo“

Musí se před železem chránit* regulovat jeho příjem a distribuci* neponechávat jej ve „volné“ formě

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

1-2 mg/den

1-2 mg/den

20-25 mg/den

Celkové množství železav organismu je 3000-4000 mg

vstřebávání

distribuce

- utilizacerecyklace

- zásoby

Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

ztráty

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

REGULACE

vstřebávání

distribuce

- utilizacerecyklace

- zásoby

Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

ztráty

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Železo - hlavní orgány

Kostní dřeň – erytropoeza

Játra – zásobárna + regulace

Makrofágy (RES) – zpracování hemu a zásoby

Duodenum – resorpce

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

- KO- S-Fe- saturace Tf- TIBC (celková vazebná kapacita)- sérový feritin- solubilní sérový transferinový receptor (sTfR)- protoporfyrin v erytrocytech- vyšetření kostní dřeně

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Množství železa v organismu i buňkách a jeho distribuce jsou

regulovány.

Poruchy těchto regulací jsou spojenys některými chorobnými stavy.

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Hlavní poruchy- snížené množství železa v organismu – sideropenie* ztráty (krvácení)* špatná výživa a resorpce (GIT onemocnění)* zvýšená potřeba (těhotenství…)

- zvýšené množství1) primárně – hereditární hemochromatóza (HH)2) sekundárně – hemosideróza(např. opakované transfuze u útlumu kostní dřeně)

- porušená distribuce a kinetikaanémie chronických chorob

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Sideropenie

sideropenie a sideropenická anemie:mikrocytární, hypochromnídalší projevy - únava, změny na sliznicích, kůži, nehtech atd.

Resorpce Fese zvyšuje

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

anémieManifestní

Latentníiron deficiencyerythropoiesis

Prelatentnívyčerpání zásob

sérové železosaturace Tfprotoporf. v ery

sérový feritinTIBCželezo v kost. dřeni

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Těhotenstvípotřeba cca 1000 mg železa

-300 mg plod-50-75 mg placenta-450 mg zvýšená erytropoeza-200 mg porod

Ženy mají nižší zásoby železa než muži

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

1)resorpce železa

2)recyklace železa

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Železo - vstřebávání

3 “typy” železa + 3 cesty resorpce

- dvojmocné železo nehemové* DMT1* ferrireduktáza (Dcytb)

- hemové železo(transportér HCP1 aj.?)

- trojmocné železoβ3 integrin-mobilferrin

- 1/3 ž. v potravě, ale2/3 ž. vstřebaného- v buňce uvolněno hemoxygenázou

- značnou část v potravě (až 2/3), nevstřebatelné při pH>3- vliv ostat. složek potravy nasolubilitu- následná redukce v cytosolu komplexem tzv.paraferritinu

enterocyty v duodenu

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

RESORPCE RECYKLACE

transferin

transferinový receptor

enterocyt makrofág, fagocytóza erytrocytu

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

The Transferrin Cycletransferinovýreceptor (TfR1)

transferin

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Možnosti regulace zúčastněných proteinů:

- transkripčně (např. hypoxie)- posttranskripčně (IRE/IRP)- posttranslačně a na proteinové

úrovni

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Málo Fe Hodně FeIRP1IRP2 degradován

c-akonitáza

vazba na IRE

IRP – iron responsive proteinsIRE – iron responsive elements:

vlásenkové struktury na UTR regionechmRNA

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Málo Fe

3’ stabilizace (TfR1)

5’ blokování translace (feritin)

IRP1IRP2

vazba na IRE

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

syntéza TfR1

Málo Fe

3’ stabilizace (TfR1)

5’ není translace (feritin)

IRP1IRP2

vazba na IRE

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

3’ degradace (TfR1)

5’ stabilizace – translace

není vazba na IRE

Hodně FeIRP1IRP2

Málo Fe

degradovánc-akonitáza

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

3’ degradace (TfR1)

5’ stabilizace – translace

není vazba na IRE

Hodně FeIRP1IRP2

Málo Fe

degradovánc-akonitáza

syntéza feritinu

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Regulační molekuly v kinetice železa

•hepcidin•HFE•transferinový receptor 2 (TfR2)•hemojuvelin

Hlavní orgány*játra*střevo

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Hepcidin(HAMP = hepatic antimicrobial peptide)

* peptid 20, 22, 25 aminokyselin se 4 cystinovými můstky

* produkovaný v játrech (hepatocytech)

* antimikrobiální účinky

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Ovlivnění kinetiky železa:

- snižuje resorpci železa enterocyty- působí sekvestraci železa v

makrofázích

Působí na exportérželeza ferroportin (?)

Předpokládá se i účast v regulaci transplacentárníhotransportu

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Exprese hepcidinu je regulována/zvýšena:

- železem- zánětem (LPS, IL-6)

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

HEPCIDINJE PRAVDĚPODOBNĚ HORMONEM

REGULACE ŽELEZAV ORGANISMU

A ZÁROVEŇ JE REAKTANTEM AKUTNÍ FÁZE

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

AR dědičné onemocnění(až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnoupenetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevěhromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze, gonádách a dalšíchorgánech⇒ pestré klinické příznaky

Hereditární (genetická) hemochromatóza (HH)

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Hlavní typy HH a regulační proteinyHFE - 1996Hemojuvelin (HJV) - 2003Hepcidin - 2000, 2001TfR2 - 1999Ferroportin – 1999, 2001

Jejich mutace jsou zodpovědné za jednotlivé typyhereditární hemochromatózy

typ 1juven. HH – typ 2Ajuven. HH – typ 2Btyp 3typ 4

Nepřiměřeně nízká exprese hepcidinu bylaprokázána u typů 1-3 HH

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

HFEmembránový proteinMHC třídy I (dř. HLA-H), 6p21, váže β2-mikroglobulin. Kontaktem s TfR1 ovlivňuje (snižuje) resorpci železa(v jakém bodu?). Ovlivňuje celkovou regulace železa v organismu.Mutace HFE způsobuje většinu případů HH.

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

?

HEPCIDIN

HEPATOCYT

TfR2

hemojuvelinHFE

TfR1 Tf-Fe

HEREDITÁRNÍ HEMOCHROMATÓZA

tlumí resorpci ve střevě

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Hepcidin – předpokládaná regulace

Současné hypotézy předpokládají, že exprese hepcidinu by mohla být regulována přessaturaci transferinu a stabilizaci TfR2 na úrovni proteinu v kooperaci s HFE a modifikována pomocí HJV (zatím zcela neznámým mechanismem).

Tyto regulační závislosti nejsou zřetelné na úrovni změn množství mRNA těchto genů

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Anémie chronických chorob (ACD)

Anémie provázející zánětlivá a nádorová onemocněníDruhá nejčastější anemie

•chronické infekce•chronické neinfekční záněty•autoimunitní choroby•malignity•traumata, pooperační stavy

obv. normocytární, normochromní, později může být hypochromní až mikrocytární

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Anémie chronických chorob* Produkce zánětových cytokinů ovlivňujícícherytropoezu

* Typické změny kinetiky železa:

- snížená sérová koncentrace Fe- nesnížená saturace transferinu- zvýšený obsah železa v Mo-Ma systému- zvýšená sérová koncentrace feritinu

V kostní dřeni úbytek sideroblastů a současněje dost železa v makrofázích

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

IRON DEFICIENCY versus ACD

Serum Iron Transferrin Ferritin

Iron Deficiency

ACD

sTfR hepcidin

??stav tkáňových zásob+

reaktant akutní fáze

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Shrnutí významu hepcidinu v patologiilidských onemocnění

1. fyziologický regulátor metabolismu železa

2. mutace hepcidinujako vzácná příčina juvenilní hemochromatózy

3. dysregulace hepcidinujako patogenetický faktor u ostatních foremhereditární hemochromatózy

4. nadprodukce hepcidinujako patogenetický mechanismus změnykinetiky železa při anémii chronických chorob

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

ŽELEZO A INFEKCE

1. Nezbytné pro bakterie2. Nezbytné pro imunitní děje

* likvidace bakterií (kyslíkové radikály)* stav sliznic apod.* množení imunitních buněk

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Kompetice o železo mezi bakteriemi a organismem

Lidský organismus i bakterie Fe potřebují

Získat Fe je pro organismy relativně složitý proces

Bakterie mají siderofory – sloučeniny s vysokouafinitou k železu

Organismus má mechanismy, jak železo předbakteriemi sekvestrovat

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Železo

Katalyzuje tvorbu kyslíkových radikálů

– poškození orgánů

Nadbytek železa, zejména volného, je pro buňky toxický

+ likvidace patogenů...

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

Fe

siderofory

laktoferin

siderocalin/NGAL

hepcidin – změna distribuce Fe(snížení resorpce, sekvestrace v MΦ)

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

ZÁVĚRY

Železo plní v organismu klíčové role nutné pro metabolismus, buněčnou proliferaci, hojení detoxikaci aj.

Železo je důležité pro správný průběh imunitních dějů a likvidaci patogenů

Nedostatek železa je spojen s poruchami těhotenství a vývoje plodu

Nadbytek železa je pro organismus toxický, zvyšuje riziko některých infekcí

Železo je důležité i pro invadující mikroorganismy

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

ZÁVĚRY

V metabolismus železa se uplatňuje řada novýchproteinů a transportérů

Hlavní regulátorem metabolismu železa v organismu (hormonem) je peptid hepcidin

Organismus disponuje různými mechanismy, jimiž se snaží železo před bakteriemi sekvestrovat

Některé děje v metabolismu železa, jeho regulaci a patogenezi jeho poruch nejsou dosud zcelaobjasněny

Neoficiální výukový materiál. Unofficial study material

KONEC