Komplexní léčba artrózy

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Revmatologický ústav Praha

Revmatologická klinika 1. LF UK

Subkatedra revmatologie IPVZ

IPVZ 2016

Prevalence kyčel 11 %(1)

koleno 24 %

Bolestivá gonartróza 5 % TEP do 6 let

Bolestivá koxartróza 22 % Tep do 6 let(2)

Osteoartróza – epidemiologie

1) Perreira, et al. 2011

2) Kastelain et al. 2011

Pokročilá gonartróza

Individuální rizikové faktory pro OA

Vnímavost

Mechanické faktory

Obezita

Dědičnost

Reprodukční faktory

Osteoporóza

Hypermobilita

Kouření

Jiné choroby

Trauma

Tvar kloubu

Opakované přetížení

(pracovní a sportovní vlivy)

Patogeneze OA Chrupavka a chondrocyty

- Selhání chondrocytů dodržet dobrou kvalitu ECM – buněčné faktory, rozpustné mediátory - chondrocyty hypertrofie - de-diferenciace, apoptóza - degradace a ztráta chrupavky

Synoviální zánět - depozita mikrokrystalů - fragmenty matrix (neoantigens)

Subchondrální kost - remodelace subchondrální kosti - sklerotické osteoblasty IL-6 - hyperkoagulace - hypertenze - tvorba osteofytů - subchondrální skleróza - kostní cysty - otok kostní dřeně BML

Změny v artrotické chrupavce

Proliferace

chondrocytů

(„hnízda“)

Fibrilace povrchu

Fisury, ragády

Mikroskopické artrotické změny

Zobrazovací metody u časné OA

Konvenční rtg

MRI-T2 relaxation mapping

d GEMRIC

diffusion weighted imaging of cartilage

ultrazvuk

SPECT/CT

PET/MRI

The Lyon schuss view – pozice pacienta při snímkování

Pacient je v pozici, kdy je v kontaktu patelami, palci na nohou a stehny se stolem.

Má flexi 20–30° v koleni.

Flexe kolena je definována pro každého pacienta podle délky tibie a nohy a proto je reprodukovatelná.

Pately jsou v kontaktu se stolem, tak že není možný žádný rozdíl ve velikosti zobrazení.

Koeficient variace (CV) měření 1,2 %.

Kahan A.: STOPP study. www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdf; 18 September 2006

http://www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdfhttp://www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdfhttp://www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdfhttp://www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdfhttp://www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pdf

Má pacient skutečně osteoartrózu?

Jaký je stupeň bolesti u nemocného?

Jaká je příčina bolesti u osteoartrózy?

Intenzita a frekvence bolesti?

Jaký je funkční pokles u jedince?

Jaké je strukturální poškození kloubu?

Jak rychle OA progreduje?

Jde o primární či sekundární OA?

Má pacient další onemocnění?

Jaké pacient užívá léky?

Jaká jsou očekávání pacienta?

Před zahájením léčby OA

Pavelka K. Doporučení ČRS pro léčbu osteoartrózy. Česká revmatologie 2012; v tisku

Základní cíle při léčbě osteoartrózy

Základními cíli při léčbě osteoartrózy jsou:

zmenšit kloubní bolest a ztuhlost

zlepšit nebo alespoň zachovat kloubní mobilitu

zmenšit fyzickou disabilitu a hendikep

zlepšit na zdraví závislou kvalitu života

zmenšit progresi kloubní destrukce

vzdělat pacienta o povaze jeho nemoci a její léčbě.

Každý pacient by měl léčen komplexní léčbou, která

se sestává z léčby nefarmakologické, farmakologické

a eventuálně chirurgické

10

OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a kolenních

kloubů

Nefarmakologická léčba (12 způsobů)

Edukace a samoléčba

Regulérní kontakt telefonem

Odeslání k fyzioterapeutovi

Aerobní cvičení, posilování a cvičení ve vodě

Redukce váhy

Opěrné pomůcky

Kolenní ortézy

Vhodná obuv a podpatky

Termální léčba

TENS

akupunktura

Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008

11

OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a

kolenních kloubů

Farmakologická léčba (8 způsobů)

acetaminophen

COX-2 selektivní a neselektivní NSA

lokální NSA a kapsaicin

Intraartikulární léčba glukokortikoidy a kys. hyaluronovou

glukosamin a/ nebo chondroitin sulfát (symptomatická léčba)

chondroitin sulfát, glukosamin sulfát, diacerein (strukturální zlepšení)

Opioidní analgetika

Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008

12

OARSI Doporučení pro léčbu artrózy kyčlí a

kolenních kloubů

Chirurgické metody (5 způsobů):

Totální náhrada kloubu

Unikompartmentální náhrada kolena

Osteotomie

Kloubní laváž

Artroskopické debridement u OA kolenních kloubů

Zhang et al. Osteoarthritis Cart 2008

Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro

klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO

Bruyére O, et al. Arthritis Rheum 2014;44:253-263

ZÁKLADNÍ PRINCIP A ZÁKLADNÍ SOUBOR

Je doporučena kombinace léčebných modalit, včetně non-farmakologické a farmakologické léčby

Základní soubor:

- Informace / vzdělávání

- Úbytek hmotnosti, pokud má pacient nadváhu

- Cvičební program (aerobic, posilování)

KROK 1: ZÁKLADNÍ LÉČBA

Pacient má příznaky Odeslání k fyzioterapeutovi pro

event. korekci postavení

(paracetamol pravidelně)

nebo

chronická SYSADOA: předpisový

glukosamin sulfát a/nebo chondroitin

sulfát + dle potřeby paracetamol

• Chrániče kolen

• vložky

Pokud ještě symptomatické přidejte Pokud ještě symptomatické ADD kdykoliv

• lokální NSA

nebo

• lokální capsaicin

• pomůcky pro chůzi

• Termo pomůcky

• manuální terapie

• patelární tejpování

• čínská akupunktura

• TENS

KROK 2: POKROČILÁ FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA POKUD PŘETRVÁVAJÍ U PACIENTA BOLESTI

Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro

klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO

Bruyére O, et al. Arthritis Rheum 2014;44:253-263

KROK 3: POSLEDNÍ FARMAKOLOGICKÉ POSTUPY

• krátkodobě slabé opioidy

• duloxetin

KROK 4: ONEMOCNĚNÍ V KONEČNÉM STÁDIU A CHIRURGIE

Závažné příznaky a špatná kvalita života

• totální endoprotéza

• (unikompartmentní náhrada kolenního kloubu)

Pokud kontraindikováno

• opioidní analgetika

Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro

klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy ESCEO

Bruyére O, et al. Arthritis Rheum

2014;44:253-263

KROK 2: POKROČILÁ FARMAKOLOGICKÁ LÉČBAPOKUD PŘETRVÁVAJÍ BOLESTI U PACIENTA

Pokud stále nebo silně symptomatické

Přerušované nebo kontinuální (delší cykly) orální NSA

Normální GIT riziko

• Neselektivní NSA s

PPI

• COX-2 selektivní

NSA (zvážit PPI)

Zvýšené GIT riziko*

• COX-2 selektivní

NSA s PPI

• Vyhnout se

neselektivním NSA

Zvýšené CV riziko

• přednostně Naproxen

• Vyhnout se vysokým

dávkám diclofenaku a

ibuprofenu (pokud je

s nízkou dávkou

aspirinu)

• Opatrnost s ostatními

neselektivními NSA

• Vyhnout se COX-2

selektivním NSA

Zvýšené renální riziko

• Vyhnout se NSA**

*včetně jejich využití nízké dávky kyseliny acetylsalicylové

**s glomerulární filtrací

SYSADOA (Symptomatic Slow acting drugs in osteoarthritis)

Profil účinnosti

- opožděný nástup (2-4 týdny)

- carry over x až do 6 měsíců

Mechanizmus účinku

- non-prostaglandin dependentní

- ovlivnění metabolizmu chrupavky

- protizánětlivý (?)

Modifikace struktury

- evidence, klinická relevance (?)

Bezpečnost – obecně velmi dobrá

Problémy

- design studií, velikost účinku

- farmakokinetika, optimální dávkování, intermitentní nebo

kontinuální podávání, indikovaní pacienti, různé lokalizace OA

Hyaluronan

Normální kloub – vel. HK 6500-10900 kDA

Osteartrotický kloub – vel. HK 2700-4500 kDA

U OA HK depolymerizována („řídký“ výpotek)

Zhoršení rheologických vlastností

Zhoršení lubrikační funkce a šok absorbujících

vlastností

Mechanismus účinku kyseliny hyaluronové –

systematický přehled (104 publikací) Chondroprotektivní

snížení apoptózy a zvýšení proliferace chondrocytů

vazba na CD44 – inhibice IL1β snížení sekrece MMP (1, 2, 3, 9, 13)

snížení sekrece ADAMTS

redukce PGE2 a Hsp70

Zvýšení syntézy proteoglykanů a glykosamino-glykanů

Protizánětlivý

suprese IL-1β

redukce IL-8, IL-6, TNFβ, TNR (2, 4)

Mechanický

obnova rheologických vlastností

zlepšení absorpce šoku

Analgetický

interakce s volnými zakončeními nervovými

Vliv na subchondrální kost

redukce ADAMTS – 4/5, MMP1-13

blokování ERK ½ signální transdukce

Altman et al. BMC Musculoskeletal Dis 2015;16:321

Evidence o účinnosti kyseliny hyaluronové

15 metaanalýz a přehledných prací

6 jasná evidence, 4 marginální efekt,

2 negativní

Velikost účinku (ES) 0,20 – 0,46

Heterogenita mezi studiemi

Maximální efekt za 8 týdnů

(ES = 0,46 95% CI 0,28-0,65)

Stále prokazatelný efekt v týdnu 24

(ES = 0,21 95% CI 0,10 – 0,31)

Cooper C, et al. Arthritis Care Res, přijato k publikaci

Intent To Treat Analysis

Velikost účinku (Effect size) v 6 měsících = 0.66

(95%CI : 0.37-0.95)

Název studie Statistika pro každou studii Std diff v průměrech a 95% CI

Std diff Horní Dolní v průměru limit limit Z-Value p-Value

Bucsi (1998) 1,04 0,59 1,50 4,5 0,00

L’Hirondel (1992) 0,60 0,24 0,95 3,3 0,00

Morreale (1996) 1,50 1,12 1,89 7,6 0,00

Bourgeois (1998) 0,95 0,56 1,33 4,8 0,00

Uebelhart (1998) 0,68 0,06 1,30 2,1 0,03

Uebelhart (2004) 0,18 -0,19 0,56 1,0 0,34

Pavelka (1999) 0,80 0,40 1,19 4,0 0,00

Kahan (2008) 0,22 0,07 0,38 2,8 0,01

Conrozier (1992) 0,76 0,21 1,30 2,7 0,01

Michel (2005) 0,09 -0,13 0,32 0,8 0,42

0,66 0,37 0,95 4,5 0,00

-2,00 -1,00 0,00 1,00 2,00

Horší Lepší

Chondroitin sulfate / Placebo : VAS bolest v 6 měsících

Vathaire F. et al. předloženo k publikaci

Metaanalýza účinnosti diacereinu

Pavelka K, et al. Drugs Aging DOI 10.1007/s40266-016-0347-4

Metaanalýza účinku ASU

Christensen R, Osteoarthritis Cart 2007;doi:10.1016/j.joca.2007.10.003

Potencionální, strukturu modifikující léky u OA

• Tetracykliny

• Glukosamin

• Chondroitin

• Diacerein

• Růstový faktor a ovlivnění cytokinů (IL-Ra, TGF-ß)

• Genová terapie (IL-Ra, IL-RII)

• Transplantace chondrocytů a krevních buněk

Lozada et al. Treatment of OA in Kelly et al. 2013

–0.08

–0.10 –0.10

Joint space narrowing v čase (ITT analýza, LOCT)

–0.13

–0.17

–0.24

CS

PBO

p = 0.06 p < 0.01 p = n.s.

Efekt léčby se

signifikantně

zvyšuje s časem.

(ANOVA)

t [měsíc]

-0,3

-0,25

-0,2

-0,15

-0,1

-0,05

0

0 6 12 18 24

Kahan A.: STOPP study. www.ibsa-ch.com/eular_2006_amsterdam_vignon-2.pgf; 18 September 2006

Zúžení kloubní štěrbiny u pacientů,

kteří dokončili studii

Pavelka K et al, Arch Intern Med. 2002; 162: 2113-23

0 1 2 3 Roky

- 0 . 4

- 0 . 3

- 0 . 2

- 0 . 1

- 0 . 0

0 . 1

0 . 2

0 . 3

0 . 4

# 3 6 0

* *

†

P A V J S N A C . F W P

a c b P l e o

G l u c o s a m i n s u l f át (n=84,68,65)

(n=83,57,55)

*p

Nové terapeutické alternativy u OA

Autologous Conditioned Serum1)

Platelet Rich Plasma (PRP)(2)

Mesenchymal Stem Cells(3)

Fibroblast growth factor 18 (FGF-18)(4)

inhibitors MMP

inhibitors aggrecanase

K-inhibitors cathepsin

inhibitors MAP kinases

inhibitors Nitric Oxide Synthase (i NOS)

1) Baltzer AW. Osteoarthritis Cart 2009;7:152 2) Sanchez et al. Clin Exp Rheum 2008

3) Sagakuchi et al. Arthritis Rheum 2005

4) Krampera et al. Bone 2006

Kmenové buňky

Regenerace kapacita dospělé chrupavky je limitovaná

Cílem je nahradit defekt chrupavky tkání se stejnými

medicínskými a biologickými vlastnostmi

Adekvátní mikrookolí k zachování a stabilizaci

chondrogenního fenotypu

MSC – transplantační techniky (scaffold trans. technics)

MSC – injekční techniky

MSC + nosná média (PRP plasma rich plasma)

Freitag et al. BMC Musculosceletal Dis 2016;17:230

Kmenové buňky – preklinická data

Adipose – MSC buňky derivovaná z tukové tkáně úspěšná v

experimentální kozí OA1

U časné – kolagenázou indukované OA2

V kombinované imunodeficitní SCID myši3

U mono-iodoacetátového modelu myší OA4

1. Murphy J, et al. Arthritis Rheum 2003;48:3469-74

2. Grigolo B, et al. Tissue Eng Part C Method 2009;15:647-58

3. Toupet K, Arthritis Rheum 2013;doi:10.1002/art.37960

4. Van Bunel et al. J Orthopedic Res 2014;32:3464-74

Klinické studie s MSC uOA

Otevřené studie:

- Davatchi – 4 pacienti redukce bolesti1

- Centeno – 339 pacientů (60 % > 50 % redukce bolesti)2

- Emadedin – 6 pacientů – pozit.

RCT:

- Jo Ch – zvýšený objem chrupavky3

- Vega – zlepšení funkce a bolesti, MRI chrupavky4

- ADIPOA report – klinické zlepšení a méně TEP

1. Davatchi F, et al. In J Rheum Dis 2011;14:211-15

2. Centeno, Pain Physic 2008;11:343-53

3. Emadedin, Arch Intern Med 2012;15:422-428

4. Vega A, Transplantation 2015;99:1681-90

5. ADIPOA Report Summing European Commission http://everdis2016

PRP (Platelet Rich Plasma) - účinnost

1. Anekdotické zprávy, série pacientů, malé studie

nebo nekontrolované studie

2. Prospektivní studie u 150 pacientů s artrózou

kolenních kloubů (otevřená, nekontrolovaná)

PRP vs. LWHA vs. HWHA1

po 6 měsících PRP >HWHA a LWHA

3. Studie 120 pacientů PRP vs. viskosuplementace

zlepšení v obou skupinách, PRP >HA2

4. PRP účinnější než acetaminophen (3x 500 mg)3

1. Kon et al. Arthroscopy 2011;27:1490-1501

2. Spakova T, Am Y Phys Med Rehab 2012;91:401-12

3. Simerthal-Mendin M, et al. Arch Orthop Traum Surg Published 9 Aug 2016, doi1007/s00402

Inovativní chirurgické metodiky

Artroskopické zákroky

- debridement, laváž, synovektomie

Osteotomie

Techniky obětující kloub

- alloplastika

- artrodéza

Techniky zachraňující kloub

- transfer osteochondrálního autograftu (mozaik plastika)

- transportace solidního aloštěpu

- implantace autologních chondrocytů a autologních

matrix – indikovaná chondrocytogenóza (AMIC)

Závěr

OA je heterogenní onemocnění, nutnost

individuálního přístupu.

Edukace pacientů je základem léčby.

Komplexní léčba sestávající se z

nefarmakologické, farmakologické a

chirurgické léčby.

Žádný DMOAD nemá jednoznačný průkaz o

strukturálním efektu.

Nové alternativní způsoby léčby ve vývoji.