LIPIDOVÁ LÉČBA AKUTNÍCH INTOXIKACÍ

MUDr. Irena NovotnáIII. interní gerontometabolická klinika FNHK

Lipidová léčba akutních otrav

. The predominant theory for itsmechanism of action is that by creating an expanded, intravascular lipidphase, equilibria are established that drive the offending drug from targettissues into the newly formed 'lipid sink'. Based on this hypothesis, lipidemulsion has been considered a candidate for generic reversal of toxicitycaused by overdose of any lipophilic drug.

Rothschild et al.: Intravenous lipid emulsion in clinical toxicology. Scandinavian Journalof Trauma, Resuscitation adn Emergency Medicine 2010 18:51

Lipidová léčba akutních otrav - historie

1962 průkaz efektu aplikace lipidové infúze nabarbituráty indukované kóma ve studii na zvířatech

Russel R, Westfall B. Alleviation of barbiturate depression by fat emulsion. Anesth.Analg. 1962, 41:582-585

Lipidová léčba akutních otrav - historie

1997 Weinberg et al. popsal případ pacienta s těžkou deficiencíkarnitinu, u kterého došlo k oběhové zástavě po aplikaci minimálnídávky bupivacainu aplikované subkutánně

Weinberg GL, Laurito CE, Geldner P, Pygon BH, Burton BK: Malignant ventriculardysrhytmias in a patient with isovaleric acidemia receiving general and localanesthesia for suction lipectomy. . Clin Anesth 197,9:668-670

předpoklad, že kardiotoxicita bupivacainu spočívá v inhibicikarnitin-acylkarnitin translokázy (enzym nezbytný pro oxidacimastných kyselin v kardiomyocytu) a v důsledku vede ke hromaděnímastných kyselin v buňce a vzniku arytmií

Lipidová léčba akutních otrav - historie

1998 Weinberg et al. -zvířecí model – aplikace většínálože tuku povede kintracelulární akumulaci tukujako při deficitu enzymu akrysy budou citlivější kbupivacainu

...... a bylo to přesně naopak(LD50 stoupla o 48%)

Weinberg et al. :Pretreatment orresuscitation with a lipid infusion shiftsthe dose-response to bupivacain-induced asystole in rats.Anesthesiology 1998, 88:1071-1075

Lipidová léčba akutních otrav - historie

2006 Rosenblatt – aplikace 100 ml 20% tukovéinfúze pacientovi s oběhovou zástavou po aplikacibupivacainu při blokádě brachiálního plexu popředcházejících 20 minutách KPCR během 1 minutyROSC, dimise bez neurologického deficitu

Rosenblatt M. et al.: Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient

after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anaesthesiology 2006,105:217-218

Lipidová léčba akutních otrav - historie

2008 Sirianni – aplikacebolusu 100 ml 20% tukovéemulze pacientce intoxikovanébupropionem a lamotriginempo více než 60 minutáchKPCR, ROSC během 1 minutypo aplikaci, později dimisebez neurologického deficitu

Sirianni at al: Use of ipid emulsion in theresuscitation of a patient with prolognedcardiovascular collapse after overdose ofbupropion and lamotrigine. Ann Emerg Med2008, 51:412-415

Lipidová léčba akutních otrav –mechanismus účinku

intravaskulární efekt - ,,sink phenomenon“

ovlivnění pochodů na buněčné membráně

ovlivnění pochodů uvnitř buňky

Lipidová léčba akutních otrav –intravaskulární efekt

,,lipid sink phenomenon“- tuková emulze vytvoří v krvi lipidovou fázi, která vychytává

lipofilní látky, gradient mezi ,,vodnou“ a ,,lipidovou“ fází plazmy,koncentrační gradient mezi tkáněmi a krví vedoucí k odstraněnítoxinu z tkání a snížení systémové toxicity

Weinberg et al: Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifs the dose-response tobupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998, 88:1071-1075- bupivacain označený radiofarmakem přidaný in vitro do plasmy krys, kterým byl podán

tuk, se sekvestruje v lipidové fázi

Weinberg et al: Lipid infusion acelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacainetoxicity in the isolated rat heart. Reg Anesth PainMed 2006, 31:296-303- infuze s lipidovou emulzí urychluje odstranění radiofarmakem označené tukové emulze z

myokardu ve srovnání s kontrolou

Lipidová léčba akutních otrav –ovlivnění buněčných membrán

aktivace vápníkového kanálu se zvýšením koncentrace intracelulárního kalcia a zvýšením inotropie

redukce inhibice bupivacainem navozené blokádysodíkových kanálů

Huang et al: long-chain fatty acids activate calcium channels in ventricular myocytes. ProcNatl. Acad Sci USA 1992, 89:6452-6456

Lipidová léčba akutních otrav –ovlivnění metabolismu buňky reverze inhibice utilizace mastných kyselin navozené lokálním anestetikem

Van de Velde et al: Long-chain triglycerides improve recovery from myocardial stunning in

conscious dogs. Cardiovasc Res 1996, 32:1008-1015

Stehr et al.: The effects of lipid infusion on myocardial function and bioenergetics in I-

bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Anesth Anal 2007, 104:186-192

přímé zvýšení inotropie

Stehr et al.: The effects of lipid infusion on myocardial function and bioenergetics in I-bupivacaine

toxicity in the isolated rat heart. Anesth Anal 2007, 104:186-192

cytoprotektivní efekt – snížení reperfúzního poškození (blokáda GSK-3β)Rahman et al:Phosphorylation of GSK-3β mediates Intralipid-induced cardioprotection against

ischemia/reperfusion injury. Anesthesiology 2011, 115:242-253

U kterých otrav lze tuk jako antidotumpoužít?

nejsou k dispozici klinické studie

zdrojem informací studie na zvířatech a kazuistická sdělení

2011 Cave et al.: Review artricle: intravenous lipid emulsion as antidote: A summary of published human experience. Emergency Medicine Australasia 2011, 23:123-141

- 42 případů - 19 LAST- 23 jiné léky než lokální anestetika

2010 Jamaty et al.: Lipid emulsions in the treatment of acute pisoning: a systematic review of human and animal studies. Clinical Toxicology 2010, 48:1-27- 26 studií na zvířatech - 6 s lokálním anestetikem,

- 20 s dalšími lipofilními léky- kazuistická sdělení – 36 případů LAST, 9 otrav jinými preparáty

Group Drug

Anesthetics

BupivacaineRopivacaineMepivacaineLidocaineLupivacainePropofol

Antidepressant

TCAs

AmitriptilineClomipramineImipramineDoxepine

Tetr CasMirtazapineAmoxipine

SSRIsFloxitineSertraline

SNRIs VenlafaxineOthers Bupropion

Ca Chanal Blockers

VerapamileDiltiazemAmlodipinNifedipine

Beta Blockers

Propranolol

Atenolol

Carvedilol

Group Drug

sedative-hypnotic

Non -Benzod ZopiclonBenzodiazep Midazolam

AntipsychoticsQuetiapineHaloperidolChlorpromazine

AnticonvulsantsCarbamazepineLamotrigineThiopental

Organophosphates ParaoxonDiazinon

Others

DigoxinCyclobenzaprine

KeterolacAvermectine

Ethanol

AmphetamineHydroxichloroquneFlecainid

Lithium

Jakou tukovou emulzi zvolit?

LCT nebo směs LCT/MCT

Ruan et al. – LCT/MCT efektivnější v léčbě LAST

Ruan et al.: A mixed (long- and medium-chain) triglyceride lipid emulsion extracts localanestethic from human serum in vitro more effectively than a long-chain emulsion.Anestesiology 2012, 116:334-9

Li et al. LCT i LCT/MCT stejně efektivní na počátku léčbyintoxikace ale ve finále lepší přežití v LCT skupině

Li et al: Lipid resuscitation of bupivacaine toxicity: Long-chain triglyceride emulsion providesbenefits over long- and medium-chain triglyceride emulsion. Anesthesiology 2011: 115:1219-28

Jak tuk použít?

obecně platné principy stran zajištění základníchživotních funkcí eventuelně KPCR s cílem udrženítkáňové perfúze a cirkulace léků použitých přiKPCR včetně event. lipidové emulze

CAVE acidóza!

bolus 20% tukové emulze v dávce1,5ml kg následovaný kontinuální infúzí v dávce 3 ml/kg/hod do celkové dávky 500 ml

Je možné dávku tukové emulze opakovat?

Bezpečnost tukové emulze?

jeden klinicky němý případ hyperamylazémieMarwick et al: Recurrence of cardiotoxicity after lipid rescue from bupivacaine-induced cardiacarrest. Anesth. Analg 2009, 108:1344-6

jednou ARDS (multifaktoriální etiologie, mmj. nepochopení protokolu)

West et al. Iatrogenic lipid emulsion overdose in a case of amlodipine poisoning. Clin Toxicol2010, 48:393-6

maximální bezpečná dávka? … 10-12 ml/kg během 30 minut

Hiller et al.: Safety of high volume lipid emulsion infusion: A firts aprproximation of LD50 inrats. Reg Anesth Pain Med 2010, 35:140-4

Kazuistika

M.M., nar. 1946OA: arteriální hypertenze, DM 2. na dietě, astmaFA: losartan, verapamil, furosemid, metyldopa, allopurinol, syntophyllinOstatní neg.

11.9.2013 příjem na JIMP po krátkodobé KPCR v terénu- v anamnéze několik hodin trvající porucha vědomí, dle údajů z OUM možná otrava- při přijetí porucha vědomí, UPV cestou OTIK, podpora oběhu NA, na EKG kompletní infranodální

blokáda, lab. : lekocytóza, vysoký laktát, MAC, hypokalémie, hyperglykémie, elevace transamináz,N- katabolitů negativní CT mozku, RTG plic bez infiltrace

- zajištěna dočasná kardiostimulace, UZ srdce bez poruchy kinetiky pro IM, pro nemožnost vyloučit otravuvýplach žaludku, aplikace aktivního uhlí, snaha o stabilizaci oběhu (NA, tekutiny), zahájena terapeutickáhypotermie

- toxikologie – verapamil 21,6 mg/l (terap. hladina 0,05-0,35, letální 2,5-4), toxické hladiny zolpidemu

a diazepamu

Kazuistika

konzultace TIS: pokračujeme v aplikaci aktivního uhlí, Fortrans infúze kalcia inzulín v dávce 0,5IU/kg/h s glukózou substituce minerálů, korekce acidózy NaHCO3 infúze 20% tukové emulze

- bolus 1,5 ml/kg- poté 3 ml/kg/h do celkové dávky 500 ml

v záloze aplikace glukagonu

Kazuistika

12.9.2013 ukončena terap. hypotermie, stále oběhová nestabilita s nutností aplikace NA, pokračujeme vléčbě Ca gluc. – při kalciu se neuplatňuje KS, 90/min., SR, nadále aplikace vysokých dávek inzulínu

13.9.2013 febrilie- bronchopneumonie, ATB, hladina verapamilu 4 mg/l

14.9.2013 snižující se spotřeba katecholaminů, Ca, inzulínu, zkusmo zastaveno podávání Ca, během 2 hodinhypotenze, prodloužení QTc, Ca zpět

16.9.2013 verapamil 0,4 mg/l, klesá spotřeba Ca, specifická léčba intoxikace ukončena, odstraněnkardiostimulátor, pacientka se probírá k vědomí

20.9.2013 extubace, pasivní, zmatená, stav psychiatrem hodnocen jako delirium

26.9.2013 překlad na Psychiatrickou kliniku FNHK

14.10.2013 dimise proti neg. reverzu, rehabilitace do chůze o FH, středně těžká demence s možnýmpodílem prodělané intoxikace a KPCR

Lipidová emulze ano či ne?

použití tukové emulze může být život zachraňující intervence u závažné toxicity způsobené lokálními anestetikem a dalšími látkami rozpustnými v tucích

přesný mechanismus účinku není zcela jasný

nejsou k dispozici klinické studie, zdrojem informací studie na zvířatech a kazuistická sdělení (selhání léčby?)

Děkuji za pozornost.