Matem aticas y Medicina - UNAMlya.fciencias.unam.mx/gfgf/cubamex2012/chucho.pdf · Matem aticas y...

I Encuentro de Metodos Numericos y OptimizacionICIMAF, La Habana, CUBA

Abril 2-4 de 2012

Matematicas y Medicina

Jesus Lopez Estradaa

[email protected],

cc: [email protected] [email protected]

Miembros del Grupo de Medicina Teorica, FC-UNAM (Rogelio Avendanob,

Lourdes Estevaa, Jose A. Floresa, Jose L. Fuentesc, Guillermo Gomeza,Ursula Iturraran a y colegas del IMate-Cuernavaca, UNAM).

aDepartamento de Matematicas, FCiencias, UNAM.bEducacion Medica, Centro Medico Nacional Siglo XXI, IMSS.cHospital de Infectologıa, Centro Medico Nacional La Raza, IMSS.

Resumen: En esta platica se bosquejaran ciertas lıneas de investigacion (desarrollo

de modelos y metodos matematicos como computacionales) en Medicina, algunas por

desarrollar y otras en proceso: Dinamica de enfermedades (SIDA, hepatitis C, influenzas,

cargas, paludismo, etc.), de enfermedades cronico degenerativas (diabetes), Epidinamica

(propagacion de epidemias en espacio-tiempo), y pronostico de riesgo a infarto al mio-

cardio, donde tienen lugar -en particular- algunos problemas inversos mal-planteados de

gran relevancia e interes.

PLAN

PLAN

1 Dinamica de enfermedades virales

(Basicos del sistema inmunologico, Hepatitis C y SIDA/VIH)

PLAN



2 Dinamica de enfermedades cronico degenerativas

(Diabetes)

PLAN




(Diabetes)

3 Un estudio sobre la Influenza A/H1N1 de primavera 2009, en Mexico

(Basicos de Epidemiologıa e Influenzas)

PLAN




(Diabetes)



4 Epidinamica

PLAN




(Diabetes)



4 Epidinamica

5 Pronostico de riesgo a infarto al miocadio

PLAN




(Diabetes)



4 Epidinamica


6 Comentarios generales

PLAN




(Diabetes)



4 Epidinamica


6 Comentarios generales

Bibliografıa

1. Dinamica de enfermedades virales

1.1. Un problema para matematicos

La Historia: En una sesion del seminario de Medicina Teorica, el Dr. Jose L. Fuentes Allen

(medico internista) jefe de piso del Hospital de Infectologıa del Centro Medico Nacional

“La Raza”del IMSS, nos dijo:

“Les traigo un problema para matematicos”







Problema. Con solo datos clınicos y de laboratorio (carga viral, niveles de transaminasas

e inmunoglobulinas, entre otros) dar una evaluacion del dano hepatico de un enfermo de

hepatitis C sin aplicar biopsias percutaneas.







Problema. Con solo datos clınicos y de laboratorio (carga viral, niveles de transaminasas

e inmunoglobulinas, entre otros) dar una evaluacion del dano hepatico de un enfermo de

hepatitis C sin aplicar biopsias percutaneas.

Importancia. La biopsia percutanea, en ese entonces, era el mejor medio para la evalu-

acion del dano hepatico. Pero su aplicacion presenta diversos inconvenientes: es cara, no

es fiable, es dolorosa, y no esta excenta de riesgo a enfermedades oportunistas.

1.2. Importancia de la Medmatematica

Las aportaciones de la Matematica a la Medicina han recibido un merecido reconocimien-

to en la comunidad cientıfica internacional, gracias a los servicios prestados durante los

ultimos veinte anos, en la investigacion de la dinamica de enfermedades infecciosas (tu-

berculosis, hepatitis B y C, SIDA, entre otras),

1.2. Importancia de la Medmatematica

Las aportaciones de la Matematica a la Medicina han recibido un merecido reconocimien-

to en la comunidad cientıfica internacional, gracias a los servicios prestados durante los

ultimos veinte anos, en la investigacion de la dinamica de enfermedades infecciosas (tu-

berculosis, hepatitis B y C, SIDA, entre otras),

Con un modelo matematico se midio la tasa de replicacion del VIH y VHC; como inves-

tigar la efectividad (accion) de los medicamentos en la eliminacion de virus libres y/o la

inhibicion de la infeccion y/o la replicacion viral (Neumann A.U. et al. (1998), Perelson

A.S. (2002) y Yasui K. et al., (1998)). Y tambien para monitorear el dano hepatico cau-

sado por VHC sin uso biopsias percutaneas de hıgado (Alavez J., Lopez Je. y Reyes Teran

G., (2006) y Alavez R., J., Lopez Je. y Fuentes J.L. (2011)).

• Tan pronto OMS (WHO) declaro la emergencia de la nueva influenza A/H1N1, durante la

primavera de 2009, formo una red de expertos en modelacion matematica para el analisis de

la informacion epidemiologica y para el estudio del impacto de las posibles medidas a tomar

para su control (Weekly epidemiological record, WHO, August 21, 2009).

1.3. Sistema inmune y dinamica viral

El objetivo central del sistema inmune es detectar y limpiar el organismo de elementos

extranos (Ag) como bacterias, virus, envenamiento, etc., pero a la de YA




Hay dos tipos de respuesta inmunologica: Inespecıfica (secreciones como saliva, orina,

laganas, etc.) y Especıfica.






La respuesta especıfica es a su vez de dos tipos:







i) Humoral: Respuesta mediante Anticuerpos (Ac), generados por una previa infeccion.

Por ello, nunca nos enfermamos de la misma gripe.







i) Humoral: Respuesta mediante Anticuerpos (Ac), generados por una previa infeccion.

Por ello, nunca nos enfermamos de la misma gripe.

ii) Celular: Esta respuesta es un proceso muy complejo, aun no muy bien entendido. Se

inicia con el reconocimiento del Ag mediante las celulas Th (T de Timos y h de helper),

de sus indagaciones (tipo CIA) se puede desprender una inmediata fuerte respuesta

inmune mediante celulas B, macrofago y otras para erradicar cuanto antes al Ag. O

bien, a conformar un comando de ataque (Pentagono) para definir las acciones de la

respuesta.

En el caso de la Hepatitis C, como con el SIDA, la respuesta humoral es toalmente

ineficiente debido a la gran capacidad de replicacion viral, y con ello de su gran tasa

de mutacion. Por esto, en nuestras investigaciones, no se toma en cuenta a la respuesta

humoral.




humoral.

Hay dos tipos de virus RNA y DNA. el VHC y VIH son RNA.




humoral.


Los virus ¿Son seres vivos? Estrictamente NO. Pues requieren infectar a una celula huesped

para poder reproducirse.




humoral.


Los virus ¿Son seres vivos? Estrictamente NO. Pues requieren infectar a una celula huesped

para poder reproducirse.

Los virus RNA una vez dentro de la celula huesped, con a la ayuda de la transcriptasa,

covierten su codigo genetico a DNA. Luego se reproduce usando la energıa de la celula.

Por ultimo, con la ayuda de la transcriptasa reversa regresa a su tipo RNA original, los

nuevos viriones.

1.4. Modelos basico para la dinamica viral

Por la ineficacia del Sistema Inmune y abstrayendo la complejidad de su operacion, el

modelo basico de una enfermedad viral (Novak M.A., May R.M. [15], 2000) considera

solo a tres poblaciones: celulas sanas (Cs), celulas infectadas (Ce) y carga viral (V ).

1.4. Modelos basico para la dinamica viral

Por la ineficacia del Sistema Inmune y abstrayendo la complejidad de su operacion, el

modelo basico de una enfermedad viral (Novak M.A., May R.M. [15], 2000) considera

solo a tres poblaciones: celulas sanas (Cs), celulas infectadas (Ce) y carga viral (V ).

Cualitativamente, si Ce y V tienden a desvanecerse con el tiempo, el paciente tendera a

sanar. Mientras que si Ci → C∗e (>)0 y V → V ∗ (> 0) entonces el paciente tendera a la

enfermedad cronica.

Modelo basico de la dinamica viral:

1

Cs

Cs =

βsCs− µs − kV

1

Ce

Ce = k

CsCe

V − µe1

V

V = p

CeV− µV

(1)

donde es natural suponer que µe ≥ µs > 0

Modelo basico de la dinamica viral:

1

Cs

Cs =

βsCs− µs − kV

1

Ce

Ce = k

CsCe

V − µe1

V

V = p

CeV− µV

(1)

donde es natural suponer que µe ≥ µs > 0

Modelo que se suele escribir como

Cs = βs − µsCs − k CsVCe = k CsV − µeCeV = pCe − µV V

(2)

Ω =

(Cs, Ce, V )T ∈ R3+ : 0 ≤ Cs, Ce ≤ CM , Cs + Ce ≤ CM y 0 ≤ V ≤ VM

),0,0( MV

V

sH

eH

TMHI )0,0,(0 =

W

)0,,0( MH

Figura 1: Region Ω invariante positivo. CM = βs/µs y VM = (p/µV )CM .

Lema 2. Si µe ≥ µs, entonces Ω es un conjunto invariante positivo del sistema (2).

1.5. Analisis de Estabilidad


Teorema. Bajo el supuesto de que µe ≥ µs :



A). Si R0 ≤ 1 entonces el sistema (2) tiene un solo estado de equilibrio admisible en Ω,

el trivial I0 = (βs/µs, 0, 0)T , el cual es globalmente asintoticamente estable. Lo que

confirma lo dicho anteriormente que sin importar la intensidad de la infeccion (es

decir, salvo que el valor de V0 ≤ VM), el individuo infectado, eventualmente,

se cura.







se cura.

• Para su demostracion considerese a la funcion de Lyapunov:

U(Cs, Ce, V ) = µeV + pCe







se cura.



• Se tiene:U ≤ −µeµV (1−R0)V ≤ 0 si R0 ≤ 1







se cura.



• Se tiene:U ≤ −µeµV (1−R0)V ≤ 0 si R0 ≤ 1

• De la Teorıa de La Salle-Lyapunov, se sigue que el conjunto ω-lımite, si existe, de toda

trayectoria solucion del sistema (2) que nace en Ω esta contenido en:

U0 =

(Cs, Ce, V )T ∈ Ω :

U= 0



U0 =

(Cs, Ce, V )T ∈ Ω :

U= 0

• Pero:U≡ 0 sı y solo si V ≡ 0 o R0 = 1



U0 =

(Cs, Ce, V )T ∈ Ω :

U= 0


• Si V ≡ 0 and R0 < 1 entonces el sistema (2) se reduce a:

Cs= βs − µsCs

Ce= −µeCe

V= pCe (3)



U0 =

(Cs, Ce, V )T ∈ Ω :

U= 0



Cs= βs − µsCs

Ce= −µeCe

V= pCe (3)

• cuyas soluciones claramente convergen a I0. En ambos casos, V = 0 y R0 = 1 se

tiene que las soluciones de los sistemas restringuidos convergen asintoticamente a la

solucion de equilibrio trivial I0 = (βs/µs, 0, 0)T .



U0 =

(Cs, Ce, V )T ∈ Ω :

U= 0



Cs= βs − µsCs

Ce= −µeCe

V= pCe (3)

• cuyas soluciones claramente convergen a I0. En ambos casos, V = 0 y R0 = 1 se

tiene que las soluciones de los sistemas restringuidos convergen asintoticamente a la

solucion de equilibrio trivial I0 = (βs/µs, 0, 0)T .

B). Si R0 > 1 entonces el sistema (2) tiene dos estados de equilibrio admisibles en Ω:


• i). El trivial I0 = (βs/µs, 0, 0)T , que es ahora inestable (hiperbolico), y



• ii). El no trivial

Ie = (C∗s , C∗e , V

∗)T =

(βsµsR0

,βsµeR0

(R0 − 1) ,µsk

(R0 − 1)

)T∈ int(Ω)

es globalmente asintoticamente estable y que corresponde al estado del enfermo endemi-

co.




Ie = (C∗s , C∗e , V

∗)T =

(βsµsR0

,βsµeR0

(R0 − 1) ,µsk

(R0 − 1)

)T∈ int(Ω)


co.

• Para su demostracion considerese a la funcion de Lyapunov U : Ω→ R+:

U(Cs, Ce, V ) = (Cs − C∗s lnCsC∗s

) + (Ce − C∗e lnCeC∗e

) +µep

(V − V ∗ lnV

V ∗)




Ie = (C∗s , C∗e , V

∗)T =

(βsµsR0

,βsµeR0

(R0 − 1) ,µsk

(R0 − 1)

)T∈ int(Ω)


co.

• Para su demostracion considerese a la funcion de Lyapunov U : Ω→ R+:

U(Cs, Ce, V ) = (Cs − C∗s lnCsC∗s

) + (Ce − C∗e lnCeC∗e

) +µep

(V − V ∗ lnV

V ∗)

• Claramente, U ∈ C1(Ω) y U(Cs, Ce, V ) < 0 para todo (Cs, Ce, V ) 6= (C∗s , C∗e , V

∗).

Ademas, si R0 > 1, se puede verificar queU es negativa en int(Ω). Luego, la prueba

se concluye de aplicar la teorıa clasica de Lyapunov.

1.6. Implicacion importante

Estrategia para la cura por infeccion viral

Observe que en: R0 = CMkp

µeµV

solo se disponen de los puntos de control: k, p, µe y µV .

Esto sugiere, para la cura de la infeccion viral, el uso de al menos cuatro drogas:

k c p pc me mec mVmVm ck

Figura 2: Estrategia para la cura de infeccion viral.

Dada 0 < ε < 1 de tolerancia, si: Rc0 ≡ CMkcpc

µceµcV

≤ 1− ε, entoces el enfermo se cura.

2. Modelo basico para la Hepatitis C


El modelo basico para el estudio de la dinamica de la Hepatitis C considera a los hepa-

tocitos sanos (Hs), los hepatocitos infectados (He) y a la carga viral (V ):

Hs = βs − µsHs − kHsVHe = kHsV − µeHeV = pHe − µV V

(4)


El modelo basico para el estudio de la dinamica de la Hepatitis C considera a los hepa-

tocitos sanos (Hs), los hepatocitos infectados (He) y a la carga viral (V ):

Hs = βs − µsHs − kHsVHe = kHsV − µeHeV = pHe − µV V

(4)

Parametro umbral:

R0 =kpβsµeµsµV

El valor de R0 juega un papel central en el analisis cualitativo del comportamiento global

de las evoluciones de la hepatitis C.

Unidades:

Hs(t)→ celulas/mm3 βs → celulas/mm3 × dıa µs → dıa−1

He(t)→ celulas/mm3 k → µL/UI× dıa µe → dıa−1

V (t)→ UI/µL p→ UI/celulas× dıa µV → dıa−1

2.1. Analisis estabilidad





confirma lo dicho anterioemente que sin importar la intensidad de la infeccion (es


siempre se cura.







siempre se cura.








siempre se cura.









siempre se cura.




I1 = (H∗s , H∗e , V

∗)T =

(βsµsR0

,βsµeR0

(R0 − 1) ,µsk

(R0 − 1)

)T∈ int(Ω)

y que es globalmente asintoticamente estable y que corresponde al enfermo endemico

de hepatitis C.

3. Dinamica del VIH/SIDA


El modelo ”basico“, para el estudio de la dinamica del SIDA/VIH-1 (Perelson et al., 1999),

considera a las celulas T -helper CD4+ sanas (Ts), T -helper CD4+ infectadas (Te) y a

la carga viral (V ):





T s = qs + βsTs

(1− Ts

Tmax

)− µsTs − kTsV

T e = kTsV − µeTeV = pTe − µV V

(5)





T s = qs + βsTs

(1− Ts

Tmax

)− µsTs − kTsV

T e = kTsV − µeTeV = pTe − µV V

(5)

Es directo verificar que las trayectorias solucion de este sistema con C.I. en R3+, viven

para siempre en R3+.

3.1. Estados de equilibrio


El modelo tiene dos posibles estados de equilibrio, el trivial:

I0 = (T ∗s1, 0, 0)T



I0 = (T ∗s1, 0, 0)T

que corresponde al del individuo sano, donde:

T ∗s1 =Tmax

2βs

[(βs − µs) +

√(βs − µs)2 +

4βsqsTmax

]> 0



I0 = (T ∗s1, 0, 0)T


T ∗s1 =Tmax

2βs

[(βs − µs) +

√(βs − µs)2 +

4βsqsTmax

]> 0

Y el no trivial:

I1 = (T ∗s2, T∗e , V

∗)T

que corresponde al individuo infectado endemico.



I0 = (T ∗s1, 0, 0)T


T ∗s1 =Tmax

2βs

[(βs − µs) +

√(βs − µs)2 +

4βsqsTmax

]> 0

Y el no trivial:

I1 = (T ∗s2, T∗e , V

∗)T

que corresponde al individuo infectado endemico.

Donde se tiene que:

V ∗ > 0 ⇐⇒ qsT ∗s2

+ (βs − µs)−βsT

∗s2

Tmax> 0

3.2. Estabilidad global del estado de equilibrio trivial

Sea

Ω0 =

(Ts, Te, V )T ∈ R3+

∣∣∣∣∣∣0 ≤ Ts ≤ T ∗s1, 0 ≤ Te ≤ Tmax,

0 ≤ Ts + Te ≤ Tmax y 0 ≤ V ≤ VM ≡p

µVTmax

0W

TsTI )0,0,( *10 =

sT

eT

)0,,0( maxT

V),0,0( MV

)0,0,( maxT

W

Figura 3: Region Ω0 ⊆ Ω invariante positivo.

Lema. Si T ∗s1 ≤Tmax

2o si T ∗s1 >

Tmax

2y

βsTmax ≤ −4 (qs − µsTmax) a (6)

entonces el conjunto Ω0 es invariante positivo del sistema (5).

aEn particular, se debe verificar que qs < µsTmax.

Lema. Si T ∗s1 ≤Tmax

2o si T ∗s1 >

Tmax

2y

βsTmax ≤ −4 (qs − µsTmax) a (6)

entonces el conjunto Ω0 es invariante positivo del sistema (5).

Teorema. Bajo las condiciones: R0 ≤ 1 y qs − µsTmax < 0. Si T ∗s1 ≤Tmax

2o si

T ∗s1 >Tmax

2y la condicion (6) tiene lugar, entonces I0 = (T ∗s1, 0, 0)T es globalmente

asintoticamente estable en un conjunto Ω ⊂ R3+ que contiene a Ω0.

aEn particular, se debe verificar que qs < µsTmax.

qs = 10, βs = 3× 10−2, µs = 2,25× 10−2, k = 6,75× 10−5, µe = 0,3,

p = 2,65, µV = 0,53, Tmax = 1 200, T ∗s1 = 800, T ∗s2 = 888,89, R0 = 0,9.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Células sanas Células enfermasCarga viral

días

qs = 10, βs = 0,12, µs = 7,6667× 10−2, k = 2,5× 10−4, µe = 0,5, p = 2,12,

µV = 0,53, Tmax = 1 200, T ∗s1 = 600, T ∗s2 = 500, T ∗e = 13,33, V ∗ = 53,33, R0 = 1,2.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

0

100

200

300

400

500

600

700 Células sanas Células enfermasCarga viral

días

3.3. Dinamica del SIDA con inhibidores de la proteasa


Modelo estandar del SIDA con inhibidores de la proteasa (Perelson et al., 1999) dado por:

Ts = βs + qsTs

(1− Ts

Tmax

)− µsTs − kTsVI

Te = kTsVI − µeTeV I = (1− η)pTe − µV VIV NI = ηpTe − µV VNI

(7)

donde:



Ts = βs + qsTs

(1− Ts

Tmax



(7)

donde:

VI : poblacion de partıculas de virus infecciosos (no influenciados por un inhibidor de la

proteasa).



Ts = βs + qsTs

(1− Ts

Tmax



(7)

donde:


proteasa).

VNI : poblacion de partıculas de virus no infecciosos (influenciados por un inhibidor de la

proteasa), y



Ts = βs + qsTs

(1− Ts

Tmax



(7)

donde:


proteasa).

VNI : poblacion de partıculas de virus no infecciosos (influenciados por un inhibidor de la

proteasa), y

V = VI + VNI : concentracion total del virus.

η : parametro de efectividad de la droga (inhibidor de la proteasa).

Se verifica que el modelo tiene dos estados de equilibrio:

I0 = (T ∗ss1, 0, 0, 0)

que corresponde al del individuo sano, donde

T ∗ss1 =Tmax

2qs

[(qs − µs) +

√(qs − µs)2 +

4qsβsTmax

]> 0

e

Se verifica que el modelo tiene dos estados de equilibrio:

I0 = (T ∗ss1, 0, 0, 0)

que corresponde al del individuo sano, donde

T ∗ss1 =Tmax

2qs

[(qs − µs) +

√(qs − µs)2 +

4qsβsTmax

]> 0

e

Ie = (T ∗ss2, T∗e , V

∗I , V

∗NI)

donde

T ∗ss2 =µeµV

(1− η)kp, V ∗I =

βskTss2

+qs

(1− Tss2

Tmax

)− µs

k

T ∗e =µV

(1− η)pV ∗I y V ∗NI =

η

1− ηV ∗I .

El estado de equilibrio Ie cuando esta en Ω corresponde al individuo infectado endemico.


Se demuestra que si

Rη0 ≡ (1− η)R0 < 1, donde R0 ≡kp

µeµVT ∗ss1

entonces, I0 es el unico estado de equilibrio en Ω, y es local (globalmente?) asintotica-

mente estable.


Se demuestra que si

Rη0 ≡ (1− η)R0 < 1, donde R0 ≡kp

µeµVT ∗ss1


mente estable.

Conjetura. El paciente infectado por el VIH/SIDA se cura si el valor de su parametro

umbral Rη0 ≤ 1.


Se demuestra que si

Rη0 ≡ (1− η)R0 < 1, donde R0 ≡kp

µeµVT ∗ss1


mente estable.


umbral Rη0 ≤ 1.

Se demuestra que si Rη0 > 1


Se demuestra que si

Rη0 ≡ (1− η)R0 < 1, donde R0 ≡kp

µeµVT ∗ss1


mente estable.


umbral Rη0 ≤ 1.


a) El estado de equilibrio Ie existe, pertence a Ω, y es globalmente asintoticamente

estable. (Caso del infectado por VIH/SIDA que bajo condiciones del tratamiento, es

un paciente endemico). Y,


Se demuestra que si

Rη0 ≡ (1− η)R0 < 1, donde R0 ≡kp

µeµVT ∗ss1


mente estable.


umbral Rη0 ≤ 1.


a) El estado de equilibrio Ie existe, pertence a Ω, y es globalmente asintoticamente

estable. (Caso del infectado por VIH/SIDA que bajo condiciones del tratamiento, es

un paciente endemico). Y,

b) el estado de equilibrio I0 es inestable.

3.4. Estimacion de parametros en EDO’s


Dada una tabla:

T =

(ti, y˜i) ∈ [t0, T ]× Rn

∣∣∣∣ y˜i = ϕ(ti; t0, η˜, β˜) + ε˜i, i = 0 : m

donde ε˜i ∈ Rn son vectores aleatorios i.i.d. con media cero y varianza σ2 (errores no

observables), en los valores observados de la solucion:

y˜(t) = ϕ(t; t0, η˜, β˜), t ∈ [t0, T ]

del problema de V.I. o de Cauchy:

y˜= f˜(t, y˜, β˜), y˜(t0) = η˜ (8)

donde f˜ : D×πΘ1 (Θ)→ Rn continua, θ ≡ (β˜ , η˜)

πΘ17−→ β˜ , D ⊆ R×Rn y θ ∈ Θ ⊆ Rp×Rn

tiene un valor teorico θ˜∗ desconocido,


Dada una tabla:

T =

(ti, y˜i) ∈ [t0, T ]× Rn

∣∣∣∣ y˜i = ϕ(ti; t0, η˜, β˜) + ε˜i, i = 0 : m

donde ε˜i ∈ Rn son vectores aleatorios i.i.d. con media cero y varianza σ2 (errores no

observables), en los valores observados de la solucion:

y˜(t) = ϕ(t; t0, η˜, β˜), t ∈ [t0, T ]

del problema de V.I. o de Cauchy:

y˜= f˜(t, y˜, β˜), y˜(t0) = η˜ (8)

donde f˜ : D×πΘ1 (Θ)→ Rn continua, θ ≡ (β˜ , η˜)

πΘ17−→ β˜ , D ⊆ R×Rn y θ ∈ Θ ⊆ Rp×Rn

tiene un valor teorico θ˜∗ desconocido,

Problema. Hallar una “buena” estimacion θ˜ para θ˜∗.

3.5. La estimacion vıa mınimo de cuadrados


El problema presenta fuertes retos tanto del punto de vista teorico como practico, Lo

canonico es la identificacion de los parametros mediante el Criterio de Mınimo de Cuadra-

dos:

Hallar θ˜ tal que g(θ˜) ≤ g(θ˜), p.t. θ˜ ∈ Θ ⊂ Rp+n (9)

donde:


El problema presenta fuertes retos tanto del punto de vista teorico como practico, Lo

canonico es la identificacion de los parametros mediante el Criterio de Mınimo de Cuadra-

dos:

Hallar θ˜ tal que g(θ˜) ≤ g(θ˜), p.t. θ˜ ∈ Θ ⊂ Rp+n (9)

donde:

g(θ˜) =:1

2‖Y − F (θ˜)‖2W ≡

m∑i=0

‖y˜i − ϕ(ti; t0, η˜, β˜)‖2Wi, θ˜T =

(β˜T , η˜T

)∈ Θ

F : Θ→ R(m+1)n; F (θ˜) =

ϕ(t0; t0, η˜, β˜)

ϕ(t1; t0, η˜, β˜)

...

ϕ(tm; t0, η˜, β˜)

; Y =

y˜0

y˜1...

y˜m

Y es el vector de observaciones dadas en la tabla T.

Importancia en la Ciencia y la Tecnologıa


El problema tiene su origen desde los anos 1960’s:



1) Cinetica Quımica (Rosenbrock and Storey, 1962; Ralston, et al., 1979)




2) Dinamica de Poblaciones (Swartz and Bremermann, 1975)





3) Farmacologıa (Ralston, et al., 1979)






4) Dinamica de Enfermedades Virales:







4.1) SIDA (Perelson, 2002; Perelson, et al., (1998, 1999))







4.1) SIDA (Perelson, 2002; Perelson, et al., (1998, 1999))

4.2) Hepatitis B y C (Perelson, et al., 1998; Yasui, et al., 1998; Esteva, et al., (2001, 2002);

Alavez (2007, 2011)).

Casos de estimacion de parametros en EDO’s


Varios casos.


Varios casos.

Uno de especial interes e importancia, es el llamado de datos parciales (como los de

medicion indirecta).


Varios casos.



De frecuente ocurrencia en Medicina e Ing. Quımica (cinetica quımica), entre otros.


Varios casos.




Es el caso cuando se dispone de una tabla parcial T; i.e., de observaciones de solo algunas

de las componentes de la solucion y˜(t) = ϕ(t; t0, η˜, β˜) del problema de Cauchy (8).


Varios casos.




Es el caso cuando se dispone de una tabla parcial T; i.e., de observaciones de solo algunas

de las componentes de la solucion y˜(t) = ϕ(t; t0, η˜, β˜) del problema de Cauchy (8).

Ilustracion: Un problema para matematicos.

Metodo de Gauss-Newton.


Gauss parte de la observacion que los calculos en el metodo de Newton se simplifican

si los residuales rj =: yj − f(tj ; θ), j = 1 : m, son pequenos. Con respecto a nuestro

problema

f(tj ; θ) ≡ ϕ(tj ; t0, θ˜)




problema

f(tj ; θ) ≡ ϕ(tj ; t0, θ˜)

Tomando el desarrollo de Taylor de primer orden para F (θ˜) en θk:

F (θ) = F (θk) + JF (θk)(θ − θk) +O(‖θ − θk‖22

)(10)




problema

f(tj ; θ) ≡ ϕ(tj ; t0, θ˜)

Tomando el desarrollo de Taylor de primer orden para F (θ˜) en θk:

F (θ) = F (θk) + JF (θk)(θ − θk) +O(‖θ − θk‖22

)(10)

El problema de minimizar la funcion objetivo

g(θ˜) =:1

2‖Y − F (θ˜)‖2W

es sustituido por el problema lineal de Min Q’s:

g(θ) ∼=1

2‖Y − F (θk)− JF (θk)d˜GN‖22

Metodo de Gauss-Newton ...c


De donde, dada una aproximacion inicial θ0 se obtiene el metodo de Gauss-Newton:

JTF (θk)JF (θk)d˜GN = JTF (θk) (Y − F (θk)) ,

θk+1 = θk + d˜GN , k = 0, 1, 2, . . .(11)




θk+1 = θk + d˜GN , k = 0, 1, 2, . . .(11)

bajo el supuesto que JTF (θk)JF (θk) es positiva definida.




θk+1 = θk + d˜GN , k = 0, 1, 2, . . .(11)

bajo el supuesto que JTF (θk)JF (θk) es positiva definida.

Si ‖r‖ = 0, la velocidad de convergencia es superlineal.

Metodo de Levenberg-Marquardt


Levenberg (1944) y Marquardt (1963) propusieron un algoritmo elegante para atenuar las

dificultades de descenso de Gauss-Newton.




La idea consiste en incluir una componente de maximo descenso γiB en la direccion de

descenso de Gauss-Newton, desde θk, es decir:

(JTF (θk)JF (θk) + γkB)d˜LMk = JTF (θk) (Y − F (θk)) ,

θk+1 = θk + d˜LMk , k = 0, 1, 2, . . .(12)







θk+1 = θk + d˜LMk , k = 0, 1, 2, . . .(12)

Que son las ecuaciones normales del problema de Min Q’s:

1

2

∥∥∥∥∥∥ Y − F (θk)

0˜

− JF (θk)

γ1/2 L

d˜LMk∥∥∥∥∥∥

2

donde B = LTL (descomposicion de Cholesky de B).







θk+1 = θk + d˜LMk , k = 0, 1, 2, . . .(12)

Que son las ecuaciones normales del problema de Min Q’s:

1

2

∥∥∥∥∥∥ Y − F (θk)

0˜

− JF (θk)

γ1/2 L

d˜LMk∥∥∥∥∥∥

2

donde B = LTL (descomposicion de Cholesky de B).

donde γk ≥ 0 y B ∈ Rq×q es una matriz simetrica y definida positiva. Este es tambien

llamado metodo de Gauss-Newton regularizado local. Originalmente, B = I.

Metodo de Levenberg-Marquardt ...c


Si γk = 0 entonces d˜LMk = d˜GNk .



Si B = I y γk →∞ entonces dLMk → JTF (θk)(Y − F (θk))

la direccion del maximo descenso.





Dificultad central: como elegir el parametro γk.






Levenberg (1944) y Marquardt (1963) propusieron el algoritmo con ciertas estrategias

para la seleccion de γk (basadas en monitoreo del descenso del residual).






Levenberg (1944) y Marquardt (1963) propusieron el algoritmo con ciertas estrategias

para la seleccion de γk (basadas en monitoreo del descenso del residual).

Pero la versiones mas robustas del metodo de L-M se deben a Powell y More, donde el

parametro γk se determina por el criterio de “region de confianza” de Powell.

Dificultades numericas


Nuestro problema de estimacion de parametros Min Q’s no-lineales, presenta varias difi-

cultades desde el punto de vista numerico:




Requiere de integradores rapidos y eficaces

A) Evaluar la funcion objetivo g(θ), involucra a ϕ(ti; t0, η, β), i = 0 : m, que se obtiene

mediante la resolucion numerica del problema de V.I. (8) desde t0 hasta tm = T ,

pasando por t1, t2, . . . , tm−1 para cada θ = (β, η) dada.




Requiere de integradores rapidos y eficaces

A) Evaluar la funcion objetivo g(θ), involucra a ϕ(ti; t0, η, β), i = 0 : m, que se obtiene

mediante la resolucion numerica del problema de V.I. (8) desde t0 hasta tm = T ,

pasando por t1, t2, . . . , tm−1 para cada θ = (β, η) dada.

B) Con frecuencia el problema de Cauchy a resolver es “stiff” (tıpico en dinamicas de la

Hepatitis C y del SIDA, y en Cinetica Quımica).

Dificultades numericas ...c


C) Los metodos de Levenberg-Marquardt involucran el calculo del Jacobiano JF (θ) de F en

cada paso, es decir, de los Jacobianos:

∂ηϕ(ti; t0, η, β) y ∂βϕ(ti; t0, η, β)





lo que significa resolver el sistema matricial de EDOs de primeras variaciones:

S = ∂yf(t, y, β) S + [∂βf(t, y, β) | 0n×n] , S(t0) = [S0 |In×n ]







con S = [∂βϕ | ∂ηϕ ]

Esto significa resolver p + n sistemas de n EDOs a lo largo de la solucion del problema

de valor inicial.







con S = [∂βϕ | ∂ηϕ ]

Esto significa resolver p + n sistemas de n EDOs a lo largo de la solucion del problema

de valor inicial.

DIFFPAR/MATLAB de Edsberg y Wedin (1995) es un software libre, muy completo,

amigable y muy util para la estimacion de parametros en EDO’s.

3.6. Monitoreo del dano hepatico sin biopsias

3.6. Monitoreo del dano hepatico sin biopsias

A continuacion se ilustra el monitoreo del dano hepatico a partir de mediciones de la carga

viral y resolviendo un problema de estimacion numerica de parametros en EDO’s (caso de


3.7. Generacion de datos parciales

Se generaron 17 datos con un ruido del 10 % en los valores numericos para la carga viral V

en un lapso de 0 a 30 dıas, usando los valores de los parametros siguientes:

βs = 100 celulas/mm3 × dıa µs = 2,0× 10−2 dıa−1

k = 3,0× 10−5 µL/UI× dıa µe = 5 dıa−1

p = 100 y 200 UI/celulas× dıa µV = 5 dıa−1

V.I. : y0 = (4 500, 500, 400)

R0 = 0,6 si p = 100 (Caso en que hay cura)

R0 = 1,2 si p = 200 (Caso endemico)

Caso de Cura: hepatocitos enfermos (dano hepatico) (celulas/mm3)

Hs

días

0 10 20 30 40 50 60

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500Población inicial conocidaPoblación exacta Población estimada

He

días

Evolucion de las cargas virales del VHC (UI/µL)

He

días

0 10 20 30 40 50 60

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500 Carga inicial exacta Carga inicial estimadaCarga viral exacta Carga viral estimada

V

días

Enfermo cronico: los hepatocitos enfermos (dano hepatico) (celulas/mm3)

0 100 200 300 400 500 600 700 800

0

5

10

15

20

25

30 Población inicial conocidaPoblación exacta Población estimada

He

días

Evolucion de las cargas virales del VHC (UI/µL)

0 100 200 300 400 500 600 700 800

0

200

400

600

800

1000

1200Carga inicial exacta Carga inicial estimadaCarga viral exacta Carga viral estimada

V

días

3.8. Comentarios

3.8. Comentarios

El modelo inicialmente desarrollado considera 4 poblaciones: hepatocitos sanos e infecta-

dos, VHC y linfositos T-killer. Dando lugar a un sistema de EDO’s de 4 ecuaciones, cuya

dinamica y R0 son identicos al modelo basico de 3 poblaciones aquı presentado.

3.8. Comentarios




Avendano R., Esteva L., Flores J.A., Fuentes Allen J.L., Gomez G., Je. Lopez-Estrada,

(2002), A Mathematical Model for the Dynamics of Hepatitis C, J. of Theoretical Medicine

4, iss. 2, 109-118.

3.8. Comentarios






4, iss. 2, 109-118.

Ante la replica del Dr. Gustavo Reyes Teran (INER), se realizo el estudio cualitativo de un

modelo de 4 poblaciones (hepatocitos sanos, hepatocitos infectados, VHC y ALT [16]). La

dinamica y R0 resultaron ser identicos a los exhibos por modelo basico de 3 poblaciones.

3.8. Comentarios






4, iss. 2, 109-118.




Alavez Ramırez, J., Lopez Estrada, Je. y Reyes Teran G., (2006), Dinamica del virus de

la hepatitis C con carga viral y ALT y monitoreo del da no hepatico libre de biopsias,

Ingenierıa y Ciencia 2, No. 4, 125-144.

3.8. Comentarios






4, iss. 2, 109-118.




Alavez Ramırez, J., Lopez Estrada, Je. y Reyes Teran G., (2006), Dinamica del virus de

la hepatitis C con carga viral y ALT y monitoreo del da no hepatico libre de biopsias,

Ingenierıa y Ciencia 2, No. 4, 125-144.

La siguiente variante del modelo basico de 3 poblaciones

Hs = βs − µsHs − (1− η)kHsVHe = (1− η)kHsV − µeHeV = (1− ε)pHe − µV V



ha sido utilizada tambien para medir la eficacia del tratamiento con interferon-α, ası como

para averiguar su funcion entre bloquear la infeccion o inhibir la replicacion viral.





Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H., Gretch D.R., Wiley Th.E., Layden Th.J., Perelson

A.S., (1998), Hepatitis C Viral Dynamics in Vivo and the Antiviral Efficacy of Interferon-α

Therapy, Science 282, 103-107.





Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H., Gretch D.R., Wiley Th.E., Layden Th.J., Perelson



Para el caso η = 0, si se supone Hs = Hcs constante, de la 2a y 3a ecuacion de este

sistema se obtiene una ecuacion lineal de 2do. orden, cuya solucion con las C.I. V (t0) = V0

y V ′(t0) = 0 es

V (t) = V0

[Ae−λ1(t−t0) + (1−A)e−λ2(t−t0)

], t > t0



y V ′(t0) = 0 es

V (t) = V0

[Ae−λ1(t−t0) + (1−A)e−λ2(t−t0)

], t > t0

donde

A =εµV − λ2

λ1 − λ2

y

λ1,2 =1

2

[(µe + µV )±

√(µe − µV )2 + 4(1− ε)µeµV

]Usando esta expresion efectuan un ajuste mımimo de cuadrados para la estimacion de los

parametros V0, t0, µe, µV y ε. Notese que con este procedimiento, no es posible estimar

R0.



y V ′(t0) = 0 es

V (t) = V0

[Ae−λ1(t−t0) + (1−A)e−λ2(t−t0)

], t > t0

donde

A =εµV − λ2

λ1 − λ2

y

λ1,2 =1

2

[(µe + µV )±

√(µe − µV )2 + 4(1− ε)µeµV

]Usando esta expresion efectuan un ajuste mımimo de cuadrados para la estimacion de los

parametros V0, t0, µe, µV y ε. Notese que con este procedimiento, no es posible estimar

R0.

Alrededor de 2006 el Dr. Fuentes Allen (medico internista en el Centro Medico “La Raza”,

IMSS), nos informo que las estrategıas del tratamiento de la hepatitis C eran ya disenadas

con el solo monitoreo de la carga viral. La discusion presentada aquı, constituye precisa-

mente un fundamento matematico de esto. Pues, se ha visto, basta con el monitoreo de

la carga viral para la describir la dinamica de la enfermedad, incluyendo el dano hepatico.

4. Dano hepatico

4. Dano hepatico

Un hıgado normal puede desarrollar una ligera fibrosis (cicatrizacion) y esteatosis (hıgado

graso). Un hıgado con un dano mayor puede desarrollar una pesada cicatrizacion (cirrosis).

En esta etapa los hepatocitos se mueren por falta de irrigacion sanguınea, dando lugar a

la disfuncion hepatica.

4. Dano hepatico





La disfuncion hepatica conduce a la hipertension, el debilitamiento de los vasos sanguineos

producendo varices en la garganta y estomago. Un hıgado muy danado puede tambien

producir:

4. Dano hepatico







producir:

• ascitosis (crecimiento de fluidos en el vientre).

4. Dano hepatico







producir:


• inchason en piernas y tobillos.

4. Dano hepatico







producir:



• disfuncion renal.

4. Dano hepatico







producir:



• disfuncion renal.

• problemas de disfuncion cerebral (cambios en la personalidad, confusion e incluso

encefalopatia).

Dano hepatico: fibrosis

La acumulacion de tejido fibroso duro por cicatrizacion se llama fibrosis, y es consecuencia

del dano hepatico (¿Que es dano hepatico?).




Agrecion y/o muerte de hepatocitos (celulas funcionales) estimula a las celulas inflama-

torias del sistema inmune, liberando sustancias bio-quımicas (citocinas, factores de crec-

imiento y otras).






imiento y otras).

Los mensajeros bio-quımicos apoyan directamente la activacion de las celulas estelares

para la produccion de colageno, glicoproteinas (fibrosina entre ellas) y otros. Causando el

crecimiento de la matriz extracelular (tejido conectivo no funcional).






imiento y otras).

Los mensajeros bio-quımicos apoyan directamente la activacion de las celulas estelares

para la produccion de colageno, glicoproteinas (fibrosina entre ellas) y otros. Causando el

crecimiento de la matriz extracelular (tejido conectivo no funcional).

La fibrogenesis (formacion de tejido matricial) y la fibrolisis (degradacion de tejido matri-

cial) se hallan normalmente en balance. La fibrosis ocurre cuando se rompe este balance

a favor de la fibrogenesis.

¿Como se desarrollo y distribuye la fibrosis?

Un problema de gran interes e importancia consiste en la modelacion del proceso de

desarrollo y expancion de la fibrosis dentro del hıgado. Su razon: la burda medicion de la

fibrosis vıa la ”ineficaz“ biopsia per cutanea.





Recurriendo a la Mecanica de los medios continuos y aplicando el balance de masas, se

llega al modelo EDP’s siguiente:

∂tHi = ∇x˜ ·(αi∇Hi − χ(H˜ , c˜) · ∇c− aiHi∇ρ

)+ fi (H˜ , c˜)

i = 1, . . . , n

∂tcj = ∇x˜ · (κj∇cj) + gj (H˜ , c˜)j = 1, . . . ,m

∂tρ = h(H˜ , c˜, ρ)





Recurriendo a la Mecanica de los medios continuos y aplicando el balance de masas, se

llega al modelo EDP’s siguiente:

∂tHi = ∇x˜ ·(αi∇Hi − χ(H˜ , c˜) · ∇c− aiHi∇ρ

)+ fi (H˜ , c˜)

i = 1, . . . , n

∂tcj = ∇x˜ · (κj∇cj) + gj (H˜ , c˜)j = 1, . . . ,m

∂tρ = h(H˜ , c˜, ρ)

donde χ(H˜ , c˜) representa a los factores de sensibilidad quimiotactica, ai constantes hap-

totacticas, ...

¿Como se desarrollo y distribuye la fibrosis? ...c

Bajo los supuestos de modelacion siguientes:



i) Para el primer grupo de ecuaciones se esta considerando:




(a) una contribucion de flujo linear Fuckiano para cada especie de celulas consideradas

(hepatocitos sanos, hepatocitos infectados, celulas estelares y celulas de Kupffer);






(b) la quimiotaxis debida y acorde con los mecanismos receptores en la superficie de la

celula;







celula;

(c) una haptotaxis lineal; y,







celula;


(d) un termino cinetico debido a la mitosis, la transformacion fenotıpica intra especies

celulares y a la apoptosis celular.







celula;


(d) un termino cinetico debido a la mitosis, la transformacion fenotıpica intra especies

celulares y a la apoptosis celular.

Obs: En el caso especial de la hepatitis C, habrıa que tomar en cuenta a la CV (i.e., la

dinamica de hepatitis C).


ii) Para el segundo grupo de ecuaciones:



(a) flujo por difucion y conveccion lineal; y,




(b) un termino cinematico debido a la produccion y consumo de sustancias bioquımicas

por las celulas y por decaimiento quımico natural.






iii) Para la ultima ecuacion, debido que la matriz extracelular esta ligada a una estructura

tipo malla, su difusion es ignorada. Aquı, el termino cinematico incluye la sıntesis de

colageno por los hepatocitos y al enaltecimiento y de gradacion de factores quımicos de

crecimiento.






iii) Para la ultima ecuacion, debido que la matriz extracelular esta ligada a una estructura

tipo malla, su difusion es ignorada. Aquı, el termino cinematico incluye la sıntesis de

colageno por los hepatocitos y al enaltecimiento y de gradacion de factores quımicos de

crecimiento.

Tarea: Poner en forma explıcita los terminos cinematicos. Y desarrollar propuestas expe-

rimentales para la estimacion de parametros en el modelos, en una primera aproximacion.

Hepatitis C

Las principales causas de dano hepatico: alcoholismo, hıgado graso e infeccion por el VHC

(VHB).

Hepatitis C


(VHB).

Hepatitis significa inflamacion del hıgado.

Hepatitis C


(VHB).


La hepatitis C es causada por infeccion del virus de la hapatitis C (VHC). Entre 10 y 25 %

de los pacientes con hepatitis C cronica desarrollan cirrosis.

Hepatitis C


(VHB).


La hepatitis C es causada por infeccion del virus de la hapatitis C (VHC). Entre 10 y 25 %

de los pacientes con hepatitis C cronica desarrollan cirrosis.

La hepatitis C se transmite por contagio de sangre a sangre (transfusion sanguinea, uso

de drogas entrevenosas, practicas sexuales de alto riesgo, uso de agujas usadas, etc.)

Hepatitis C: Sintomas

El sıntoma mas comun es sentirse muy cansado.



Algunos pacientes manifiestan sentir dolor estomacal, muscular y en las coyunturas.



Algunos pacientes manifiestan sentir dolor estomacal, muscular y en las coyunturas.

Otros pacientas manifiestan sentirse medianamente agripados.

Hepatitis C: Tratamiento

El tratamiento actual aprobado por la FDA-USA consiste en la administracion de interferon

α− 2b pegilado, con ribavirina y un inhibidor de protasa del VHC.




El interferon y la rivabirina son para ayudar al sistema inmune en la lucha contra VHC

¿Como? Aun no se sabe exatamente. Al parecer inhibiendo la replicacion viral.




El interferon y la rivabirina son para ayudar al sistema inmune en la lucha contra VHC

¿Como? Aun no se sabe exatamente. Al parecer inhibiendo la replicacion viral.

Cabe mencionar que con este tratamiento hasta un 80 % de los infectado logran deshacerse

del VHC.

5. Dinamica de la diabetes


La diabetes: grupo de enfermedades caracterizadas por hiperglucemia (i.e., exceso de

azucar en la sangre).




Esta enfermedad cronico degenetativa (debida a desordenes en la produccion de insulina

y/o accion deficiente de la insulina y/o baja respuesta tisular a la insulina, o todas estas),

mal controlada conduce a severas complicaciones (males cardıacos, disfunciones del hıga-

do, insuficiencia renal, ceguera y amputacion de los miembros inferiores)y aun es causa

de muerte.








de muerte.

La diabetes es una de las causas mas frecuentes de atencion hospitalaria, su duracion

promedio es de las mayores y es tambien una de las causas mas frecuentes de incapacidad

prematura.








de muerte.

La diabetes es una de las causas mas frecuentes de atencion hospitalaria, su duracion

promedio es de las mayores y es tambien una de las causas mas frecuentes de incapacidad

prematura.

La diabetes es un problema de salud publica con un rapidamente creciente impacto

economico y social. La atencion de las complicaciones cronico degenerativas de la di-

abetes ocupa un alto porcentaje del presupuesto de las instituciones de salud. Los costos

de tratamiento medico de esta enfermedad y sus complicaciones son extremadamente

altos.





altos.

Aproximadamente 23.6 millones de estadounidenses (7.8 % de la poblacion) han sido di-

agnosticado con diabetes, se calcularon en aproximadamente $116 billones (americanos)

para 2007. Y sus costos indirectos (incapacidad, desempleo, muerte prematura) se esti-

maron en $58 billones (americanos) (CDC, 2009).





altos.

Aproximadamente 23.6 millones de estadounidenses (7.8 % de la poblacion) han sido di-

agnosticado con diabetes, se calcularon en aproximadamente $116 billones (americanos)

para 2007. Y sus costos indirectos (incapacidad, desempleo, muerte prematura) se esti-

maron en $58 billones (americanos) (CDC, 2009).

El panorama de la diabetes en Mexico, para 2005 fue el siguiente: las causas de muerte

causadas por diabetes alcanzo 37.8 % en mujeres y el 28.7 % en hombres (Aguilar, 2003

y 2009).

5.1. Las tareas:

5.1. Las tareas:

Estudiar la dinamica que regula la homeostasis de la glucosa (i.e., proceso fisiologico

basico y complejo que provee de energıa a todas las celulas del cuerpo).

5.1. Las tareas:



En especial, entender el papel que juegan en este complejo proceso las celulas beta y

otras isletas celulares del pancreas encargadas de la produccion de insulina, incluyendo la

comunicacion y senalamiento entre varios organos (pancreas, hıgado, musculos, cerebro,

etc.), ası como la conducta de la relacion glucosa-insulina en la sangre.

5.1. Las tareas:







El desarrollo de modelos matematicos y simulacion numerica para el estudio de la dinamica

de la relacion glucosa-insulina en la sangre considerando la inter-relacion del pancreas con

el hıgado, cerebro y musculos y sus afecciones en rinones, vista y corazon entre otros.

5.1. Las tareas:







El desarrollo de modelos matematicos y simulacion numerica para el estudio de la dinamica

de la relacion glucosa-insulina en la sangre considerando la inter-relacion del pancreas con

el hıgado, cerebro y musculos y sus afecciones en rinones, vista y corazon entre otros.

El desarrollo de estudios de sensibilidad y calibracion de parametros en los modelos de-

sarrollados con base en datos experimentales.

6. Influenza A/H1N1 de primavera 2009, en

Mexico.


Mexico.

Problema (influenza A/H1N1): Valorar la eficacia de las medidas sanitarias de control

(antivirales e intervenciones no-farmaceuticas) de esta pandemia, lo que involucra: (i) la

propuesta de nuevos modelos que consideren el impacto de las medidas sanitarias; y (ii)

la estimacion de parmetros en EDO’s.


Mexico.





Por ejemplo, para el modelo SIR:

S = −k(1− ε)SII = k(1− ε)SI − µIR = µI

N = S + I +R

(13)


Mexico.





Por ejemplo, para el modelo SIR:

S = −k(1− ε)SII = k(1− ε)SI − µIR = µI

N = S + I +R

(13)

donde ε = 0 antes y despues de la toma medidas de control y tener un valor entre 0 y 1

durante su aplicacion.

Parametro umbral:

R0 =kN

µ

Parametro umbral:

R0 =kN

µ

Es muy importante para el analisis de esta pandemia una estimacion precisa de R0 (Math.

modelling of the pandemic H1N1 2009, WHO Weekly epidemiological Record, Aug. 21,

2009).

Parametro umbral:

R0 =kN

µ



2009).

Otro aspecto relevante es la estimacion de los infectados asintomaticos. Su difıcultad

esta en que no son directamente observables.

Parametro umbral:

R0 =kN

µ



2009).

Otro aspecto relevante es la estimacion de los infectados asintomaticos. Su difıcultad

esta en que no son directamente observables.

Justino Alavez Ramırez, Guillermo Gomez Alcaraz, Jesus Lopez Estrada, et al., Esti-

macion de Parametros de un Modelo Matematico de la Influenza A(H1N1), Memorias del

I Symposium on Inverse Problems and Applications, Ixtapa-Zihuatanejo, Enero de 2010.

7. Pronostico de riesgo a infarto al miocadio


La enfermedad de las arterias coronarias es una de las causas principales de muerte en los

paıses desarrollados, y en aumento aun en paıses como Mexico.




En EUA, durante 2004, las enfermedades cardiovasculares (ECV) fueron la causa principal

de mortalidad con un 36,3 % dando lugar a 2 398 000 muertes, constituyendo un 58 %

del total.






del total.

Desde 1900, exceptuando 1918, las ECV contaron con mas muertes que cualquier otra

enfermedad en los EUA. Alrededor de 2400 estaunidenses mueren de ECV al dıa, en

promedio una muerte por cada 36 segundos.






del total.




De hecho, las ECV reclaman mas vidas que el cancer, enfermedades respiratorias cronini-

cas, accidentes y la diabetes melitus.






del total.






Si todas las muertes por ECV fueran eliminadas, la vida media esperada se elvarıa por 7

anos, si las muertes por cancer fueran eliminadas, la vida media esperada se elevarıa por

3 anos Rosamond (2007).






del total.






Si todas las muertes por ECV fueran eliminadas, la vida media esperada se elvarıa por 7

anos, si las muertes por cancer fueran eliminadas, la vida media esperada se elevarıa por

3 anos Rosamond (2007).

Este padecimiento que se debe a la acumulacion gradual de placas (colesterol, trigliseridos,

calcio y tejido conectivo fibroso) a lo largo de las paredes de las arterias coronarias. Mas

especıficamente entre la capa interior (endotelio) y la intermedia o muscular, dando lugar

al estrechamiento del claro de la seccion transversal en las arterias (estenosis).





Como los sıntomas de esta enfermedad se presentan en etapas tardıas del padecimiento,

su diagnostico es muy difıcil antes del surgimiento de los primeros sıntomas, tıpicamente

durante un subito infarto al miocardio, con frecuencia provocando la muerte, evento con

fuerte impacto economico.









Las tecnicas comunes para la deteccion de estenosis comprenden a la angiografıa y la es-

cultacion por Tomografıa Computarizada (TC). Los angiogramas son una tecnica invasiva.

Mientras que la oscultacion por TC, para generar imagenes en 3D, expone al paciente a

niveles altos de radiacion.









Las tecnicas comunes para la deteccion de estenosis comprenden a la angiografıa y la es-

cultacion por Tomografıa Computarizada (TC). Los angiogramas son una tecnica invasiva.

Mientras que la oscultacion por TC, para generar imagenes en 3D, expone al paciente a

niveles altos de radiacion.

Los bloqueos en las arterias dan lugar a turbulencias en el flujo de la sangre, generando

ondas acusticas que se propagan en la cavitad del torax hasta alcanzar las paredes del

pecho.

Ya que se cuenta con sensores piezoelectricos (patentados por MedAcoustics a fines de

los 1990), los cuales que pueden detectar las aceleraciones de esta ondas acusticas, parece

factible la deteccion temprana y de manera expedita de una obstruccion arterial (local-

izacion y tamano). A diferencia de los otros medios de detectecion, este procedimiento es

no-invasivo y economico (Samuels, 2008).






Ahora, para que esta tecnologıa de medios visco-elasticos sea factible, se requiere del

desarrollo de modelos matematicos que describan la propagacion de las ondas acusticas

desde la estenosis hasta la superficie del pecho (Banks, 2009).









Cabe decir que ya se dispone de modelos 1D, 2D y 3D; y que se cuenta con esfuerzos

continuados de investigacion dirigidos a la factibilidad de la decteccion y localizacion de

las estenosis.











las estenosis.

Los modelos visco-elasticos, dan lugar a problemas inversos computacionalmente tratables

aun cuando lo correspondientes problemas directos plantean retos computacionales aun

por vencer.











las estenosis.

Los modelos visco-elasticos, dan lugar a problemas inversos computacionalmente tratables

aun cuando lo correspondientes problemas directos plantean retos computacionales aun

por vencer.

Una situacion frecuente: pacientes que en un momento dado tuvieron elevados sus niveles

de colesterol y trigliceridos en la sangre. Aun cuando estas alteraciones se vean corregi-

das, no se sabe el grado de oclusion en las arterias coronarias ocasionada por dichas

alteraciones. Luego poder dar un diagnostico no invasivo del grado de la oclusion en las

arterias coronarias con fines de prevencion al infarto al meocardio es claramente de vital

importancia.






importancia.

Resumiendo, se quiere desarrollar mediante procedimientos no invasivos, fiables y economi-

cos, la localizacion y valoracion del tamano de la obstruccion en las arterias coronarias

con fines de de prevencion al infarto al meocardio.






importancia.

Resumiendo, se quiere desarrollar mediante procedimientos no invasivos, fiables y economi-

cos, la localizacion y valoracion del tamano de la obstruccion en las arterias coronarias

con fines de de prevencion al infarto al meocardio.

Lo que plantea diversas tareas: el desarrollo de modelos matematicos como el antes men-

cionado (propagacion de ondas en medios visco-elasticos biologicos), la resolucion de pro-

blemas inversos mal-planteados de estimacion de parametros en ecuaciones en derivadas

parciales para tejidos biologicos, que corresponden precisamente a la localizacion y valo-

racion del tamano de la estenosis.

8. Epidinamica

8. Epidinamica

Debido a las condiciones climaticas de la ex-URSS, el pronostico con fines de prevencion

ante brotes epidemicos de influenza constituyo un serio problema de salud publica con

fuertes repercusiones economicas.

8. Epidinamica




A fines de la decada 1960, un equipo interdisciplinario (epidemiologos, medicos y matematicos

aplicados) encabezados por O.B. Baroyan, L.A. Rvachov y Yo.G. Ivanniko (1977) es-

tablecieron los fundamentos de la Epidinamica, hechando mano de la Mecanica de los

Medios Continuos.

8. Epidinamica







Medios Continuos.

Epidinamica: prediccion de la propagacion epidemias sobre un determinado territorio.

8. Epidinamica







Medios Continuos.

Epidinamica: prediccion de la propagacion epidemias sobre un determinado territorio.

Un problema de salud publica de gran espectativa mundial (Alvarado de la Barrera C.,

Reyes Teran G. (2005)) lo constituye el posible brote de una pandemia de fibre aviaria

(Influenza A/H5N1), pues se desconoce la virulencia de una de sus mutaciones capaz de

transmitirse entre humanos.

Contar con un medio para generar mediante simulacion numerica videos de propagacion

de una epidemia sobre mapas a nivel regional, nacional, continental, e incluso mundial,

constituye un invaluable medio en la toma de prevenciones ante brotes epidemicos.




Un aspecto de gran relevancia a considerar en la modelacion de la propagacion de una

enfermedad infecciosa, son los medios modernos de transporte masivo (autobuses, metros,

trenes y aviones).






trenes y aviones).

Hace unos anos, Brockman et al. (2006) pudieron medir el termino de transporte mediante

la circulacion de las monedas y aplicando procesos estocasticos de Levy.






trenes y aviones).

Hace unos anos, Brockman et al. (2006) pudieron medir el termino de transporte mediante

la circulacion de las monedas y aplicando procesos estocasticos de Levy.

Una propuesta novedosa para el desarrollo de modelos matematicos y software numerico

para la elaboracion de videos para la simulacion de la prediccion de propagacion de epi-

demias consiste en mudar de los paradigmas de la Mecanica de lo Medios Continuos a la

Mecanica Estadıstica de muestras ”pequenas”(por desarrollar).

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presentacion, Taller de Vinculacion Cientıfica, UNAM.

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http://diabetes.dom.uab.edu

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