Gynekopatologie I.(vulva, vagína, děloha)

P. Škapa

Multicentric Lower Genital Tract Squamous Neoplasia

Lower Female Genital Tract(vulva, vagína, děložní hrdlo)

dlaždicový epitel

dysplastické (prekancerózní) lézekoncept tzv. „ Intraepiteliální Neoplázie“CIN (cervikální) VIN (vulvární) VaIN (vaginální)

invazivní dlaždicový karcinomSquamous Cell Carcinoma (SCC)

Human Papilloma Virus

(HPV)

vulvavagína

děložní hrdlo

další faktory(mutace p53)

vulva

HPV v patogenezi lidských onemocnění

KLINICKÝ PROJEV HPV typ

verruca vulgaris 2, 4

verruca plantaris et plana 1

epidermodysplasia verruciformis 19-25

anogenitální condyloma acuminatumkondylom d ěložního hrdla

6, 11

prekancerózní léze a karcinomy vulvy, vagíny a děložního hrdla

16, 18

papilomatóza laryngu 6, 11

prekancerózní léze a karcinomy orofaryngeálníoblasti a laryngu

16, 18

low-risk HPV

high-risk HPV

Karcinom děložního hrdla(epidemiologie)

020406080

100120140160180200

0-4

5-9

10-1

4

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85+

1991 1992 1993 1995 1996 1997 1998 19992000 2001 2002

Karcinom děložního hrdla(rizikové faktory)

• HPV infekce• kouření cigaret (imunosupresivní a karcinogenní účinek)

• imunosuprese

• časný věk prvního pohlavního styku• rizikový sexuální partner• množství sexuálních partnerů• individuální vnímavost

Děložní hrdlo(morfologie transformační zóny)

exocervixdlaždicový epitel

endocervixžlázový epitel

transforma ční zónadlaždicová metaplázie

skvamokolumnárníjunkce (SCJ)

ektropium

Karcinom děložního hrdla(model karcinogeneze)

sexuální p řenos HPV infekce(slizni ční mikrotraumata)

exocervix(zralý dlaždicový epitel)

transforma ční zóna(nezralá dlaždicová

metaplázie)

endocervixtransforma ční zóna

(žlázový epitel)

minimální zm ěnydysplastické lézežlázového epitelu

(vzácné)

adenokarcinom(především HPV 18)

dysplastické lézedlaždicového epitelu

(časté)

dlaždicový karcinom(především HPV 16, 18)

Děložní hrdlo(klasifikace dysplastických lézí)

normálnídlaždicový

epitel

dysplázie karcinom

lehká střední těžká in situ

mikroinvazivní invazivní

Cervikální Intraepiteliální Neoplázie

CIN I CIN II CIN III

Skvamózní Intraepiteliální LézeHPV

infekce LG-SIL HG-SIL

x x xx x x x

x x

xx

x xx x

xx

x xx

subepiteliální stroma

bazální membránax

Karcinom děložního hrdla(model karcinogeneze)

přenos HPV infekce

latentní infekceHPV DNA epizomáln ě

(neintegrovaná do genomu)

spontánníclearance viru

LG-SILHPV DNA epizomáln ě

(neintegrovaná do genomu)regrese léze

HG-SILHPV DNA integrovanádo genomu hostitele

invazivnídlaždicový karcinom

měsíce, roky

měsíce, roky

měsíce, roky

často

často

vzácně

70-80%

10-20%

Karcinom děložního hrdla(model karcinogeneze)

HR - HPV

HR-HPV E6 onkoprotein HR-HPV E7onkoprotein

vazba na p53 tumorsupresorový protein

vazba na tumorsupresorové proteiny

pRb rodiny

inhibice funkce a degradacetumor supresorového proteinu

nádorová transformacebuňky

Prekancerózní léze děložního hrdla(diagnostika)

1) morfologické metody• cytologické vyšetření (screening)• bioptické vyšetření (punch biopsie, konizace)• kolposkopie

2) HPV testace (možnost detekce latentní infekce)• hybridizační metody – užívané v praxi• amplifikační metody (PCR) – epidemiologické studie

3) sérologické metody(anamnestické protilátky – epidemiologické studie)

4) imunohistochemické metody – v praxi se neužívají

5) elektronová mikroskopie – v praxi se neužívá

Karcinom děložního hrdla

• růst exofytický, endofytický, povrchová ulcerace

• destrukce děložního čípku, infiltrace parametrií, těla dělohy, fornixů vagíny, stěny rekta a močového měchýře

• nádorová stenóza ureteru – hydronefróza

• nekróza, gangréna – vesikovaginální a rektovaginální píštěl

• metastázy do regionálních lymfatických uzlin (pánevní LU)

• vzdálené metastázy jsou pozdní

• TNM staging

• chirurgická léčba: konzervativní nebo radikální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií a pánevní lymfadenektomií

Nádory vagíny(přehled)

1) dlaždicový karcinom• etiologie a posloupnost dysplastických změn je obdobná jako

v oblasti hrdla děložního:Vaginální Intraepiteliální Neoplázie (VaIN I, II, III)

2) světlobun ěčný adenokarcinom• prekurzorem je vaginální adenóza (ostrůvky žlázového

epitelu v dlaždicovém epitelu vagíny)• vaginální adenóza vzniká jako sporadická vrozená vada nebo

u dcer žen léčených diethylstilbestrolem (DES) – syntetický estrogen dříve používaný k substituci hormonální placentárnídysfunkce (k udržení těhotenství)

3) embryonální rhabdomyosarkom (sarcoma botryoides)• dětský věk (cca do 5 let)

Dlaždicový karcinom vulvy(epidemiologie)

05

101520253035404550

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85+

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Dlaždicový karcinom vulvy(etiopatogeneze)

dlaždicový epitel

infekceHR-HPV

vulvární dermatózy(dystrofie vulvy)

lichen sclerosuslichen simplex chronicus

VIN, diferencovaný typ

VIN, klasický typ(VIN I, II, III)

genové mutace (p53)

imunologické faktorymechanické vlivy

dlaždicový karcinom

HPV pozitivní(30-40%)

HPV negativní(60-70%)

HPV + HPV –

Vulvární intraepiteliální neoplázie(charakteristika)

VIN, klasický typ VIN, diferencovaný typ

četnost >90% <10%

věková predilekce relativn ě mladé ženy(reproduk ční věk)

postmenopauzální ženy

koincidence s CIN a VaIN(multicentric lower genital tract

squamous neoplasia)++ -

koincidence s pohlavn ě

přenosnými chorobamia s condylomata acuminata

++ -

hlavní etiologický faktor HR-HPV genové mutace(p53)

kofaktory kou ření cigaretimunosuprese dermatózy (dystrofie) vulvy

multifokalita lézí +++ +

invazivní potenciál + +++

Nádory vulvy(vzácné jednotky)

• extramammární Pagetova choroba- perimenopauzální a postmenopauzální věk

- ekzematózní a erytematózní ložiska s pruritem

- intraepiteliální šíření adenokarcinomu

1. z apokrinních anogenitálních žlazek

2. z přidruženého karcinomu vnitřních orgánů

(cervix uteri, tlusté střevo, močový měchýř)

3. vznikajícího de novo v epidermis

- nádorové buňky = Pagetovy buňky

• melanom

Profylaktická vakcinace proti HPV

• mechanismus protekce: sérum neutralizující protilátky proti

L1 kapsidovému proteinu

• dosud vyvinuty dvě profylaktické vakcíny proti HPV:- bivalentní HPV-16/18 L1 VLP vakcína

- kvadrivalentní HPV-16/18/6/11 L1 VLP vakcína

• neposkytuje ochranu proti všem HPV typům (zkřížená protekce, geografická variabilita)

• ženy ve věku 9-26 let (ideálně před zahájením sexuálního života –

11. až 13. rok věku, 3 dávky v průběhu 6 měsíců, cca 10 tis. Kč, nenísoučástí vakcinačního programu)

• pro ženy nad 26 let věku nemá vakcína registraci (očkovánípouze na zodpovědnost lékaře)

Karcinom endometria(epidemiologie)

0

50

100

150

200

250

300

350

0-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Karcinom endometria – typ I(model karcinogeneze)

normálníkorporální

endometrium

hyperestrinismus

atypická hyperplázieendometria

adenokarcinomy s relativn ě

dobrou prognózou(typ I) – 85%

dob ře diferencovanémalá invaze

endometroidní karcinom

hyperplastickéendometrium

skryté oblastiPTEN mutantních žlazek

polyklonální monoklonální

Endometriální IntraepiteliálníNeoplázie

(EIN)

latentní fáze(roky)

další genetickédefekty

starší terminologie

• obezita• nulliparita• pozdní menopauza, časné menarché• hormonáln ě aktivní nádory (nádor z bun ěk granulózy)• syndrom polycystických ovárií• anovula ční cykly, sterilita• hormonální terapie (tamoxifen)• hormonální substitu ční terapie (neoponovaný estrogen)

Karcinom endometria – typ II(model karcinogeneze)

endometriálníkarcinom in situ

postmenopauzální ženy,normální nebo snížená

hladina estrogen ů

adenokarcinomys horší prognózou

(typ II) – 15%

hůře diferencovanéhlubší invaze

serózní karcinomsvětlobun ěčný karcinom

atrofickékorporální

endometriummutace p53

Karcinom endometria

• typické klinické syndromy: - postmenopauzální krvácení- nepravidelné krvácení během menstruačního cyklu

• makroskopicky difuzní nebo intraluminální polypózní růst• pozdní hematogenní a lymfogenní metastázování• prognostické faktory:

- hloubka invaze do myometria- grade (1-3) (neužívá se pro serózní a světlobuněčné karcinomy – vždy grade 3)

- ložisková dlaždicová diferenciace neovlivňuje prognózu• protektivní faktory:

- hormonální antikoncepce- kouření

Leiomyom vs. leiomyosarkom

leiomyom leiomyosarkom

biologické chování benigní maligní

mnohotné uzly +++ -

velikost variabilní značná

ohrani čení ložiska zřetelné neostré

regresivní zm ěny(nekróza, hemoragie, edém)

+ +++

regresivní zm ěny(fibróza, hyalinizace, kalcifikace)

+++ -

mitotická aktivita +/- +++

postmenopauzální r ůst + +++

Smooth Muscle Tumour of Uncertain Malignant Potential (STUMP)

Endometriální stromální nádory

• mezenchymální nádory připomínající endometriální stroma

endometriální stromální uzlík• benigní, dobře ohraničený

endometriální stromální sarkom, low grade• neostře ohraničený (infiltrativní růst), angioinvaze, mírné

celulární atypie, mírná mitotická aktivita• dobrá prognóza, především lokální recidivy

nediferencovaný endometriální sarkom(dříve endometriální stromální sarkom, high grade)

• vysoce maligní, špatná prognóza

Karcinosarkom(maligní smíšený Mülleriánský nádor)

• pravděpodobně není pravý smíšený nádor, ale varianta high grade karcinomu

• homologní nádory – mezenchymální komponenta odpovídá primárním sarkomům dělohy(leiomyosarkomu, endometriálnímu stromálnímu sarkomu, nediferencovanému endometriálnímu sarkomu)

heterologní nádory – mezenchymální komponenta připomíná chondrosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom nebo osteosarkom

• postmenopauzální věk - krvácení• špatná prognóza