Molekulární podstataMolekulární podstata MEN syndromu MEN syndromu

Mnohočetná endokrinní neoplazieMnohočetná endokrinní neoplazie

Onemocnění s familiárním výskytem Maligní Hyperfunkční Kombinace obou

Onemocnění vzácná 1:25 000-1:50 000 Geneticky zakódovaná, AD, vysoký

stupeň penetrace genetické vlohy s variabilní expresivitou

Sporadicky- somatická mutace, ojedinělá

MEN syndromy dělíme na: MEN 1 – Wermerův syndrom MEN 2 – MEN 2A – Sippleův syndrom

MEN 2B – někdy nazývaný MEN 3

APUD systém ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation)

Syndromy MEN mají významnou eutopickou i ektopickou produkci hormonů, což dává podklad pro vznik pestrých hyperfunkčních a paraneoplastických klinických projevů

MEN 1 – Wermerův syndromMEN 1 – Wermerův syndromHistorie:

1954 – Wermer zdůraznil familiární výskyt eozinofilního adenomu hypofýzy u pacientů s

difusní hyperplazií příštitných tělísek 1963 – Wermer postuloval, že jde o AD dědičné onemocnění

Syndromy hyperfunkční, anatomickým podkladem je hyperplazie dané endokrinní tkáně s tvorbou drobných uzlíčků až nádorových uzlů, někdy maligní povahy, nejčastěji v oblasti gastroenterálníRozvoj syndromu MEN 1 je vždy procesem multifaktoriálním s asynchronním průběhem

MEN 1 – Wermerův syndrom

Onemocnění Charakteristika

Primární hyperparatyreóza Téměř vždy a nejčastěji jako první onemocnění (90-95%)

Nádory endokrinního pankreatu

Gastrinom, inzulinom, glukagonom, vipom (50-65%)

Nádory hypofýzy Prolaktinom, somatotrofinom (40-50%)

Další přidružené endokrinopatie

Časté: tumory kůry nadledvin, karcinoid, atd.

Primární hyperparatyreóza: Patognomická pro MEN 1 Porucha zpětnovazebné regulace ionizovaného

kalcia V příštitných tělískách 2 receptory: CaR, CaS Při recidivě onemocnění po předchozím

„úspěšném“ odstranění paratyroidálního adenomu

U 60% nemocných se klinicky manifestuje mezi pubertou a 30. rokem věku

Postižení multiglandulární Zvýšená sekrece PTH zvýšená hl. Ca2+ v krvi

ledvinové kameny, oslabení kostí, poruchy nervového systému

Nádory endokrinního pankreatu: Gastrinomy: příčinou Zollingerova - Ellisonova

syndromu

nejčastěji v pankreatu

v 60% tumory maligní

nadměrná sekrece gastrinu vředy

GIT

Nádory hypofýzy: Často klinicky bezpříznakové Mohou se uplatnit lokálním tlakem na okolní

struktury Mohou způsobovat hypopituitarismus různého

rozsahu Nejčastější je chromofobní adenom

Syndrom maligního karcinoidu: V celém úseku střeva, žaludku (plíce, thymus) Metastáze do jater Klinické projevy mohou připomínat

paraneoplastický syndrom u MTC nebo hypersekreci VIP

Genetika MEN 1Genetika MEN 1

Genetický defekt MEN 1 syndromu identifikován r. 1988 Larssonem a spol. na 11. chromosomuMEN 1 syndom je podmíněn inaktivační mutací tumor supresorového genu MEN 1, který kóduje syntézu jaderného proteinu meninu (vždy exprimován a lokalizován v jádře buněk)Nová forma tumor supresorového genu v centromerické oblasti dlouhého raménka 11q13V blízkosti tohoto lokusu i geny uplatňující se v tumorigenezi (BCL-1, INT-2) a onkogen SEAPřevládá představa, že se u syndromu MEN 1 nejedná o 1 mutaci, ale o kritickou oblast, v níž jsou potřebné mutace disperzně roztroušeny

Lokus pro MEN 1 je v blízkosti u markeru PYGM (muscle- type glycogen phosphorylase)

PYGM geny: skupina tumorsupresorových genů

Pacient, který zdědil defektní kopii tohoto genu od jednoho z rodičů má silnou predispozici k nemoci, existence vyšší možnosti vzniku druhé mutace v jedné z dělících se buněk a vznik tumoru

Studie LOH pro MEN 1 a pro sporadické tumory napomohly najít lokusy na genu mezi PYGM a D11S449Pomocí PCR připraveny markery pro region MEN 1

Postižená místa při MEN 1 syndromu:

Hypofýza Příštitná tělíska Pankreas

MEN 2 syndromMEN 2 syndrom

Nádorový karcinomový syndrom s AD dědičností, frekvence 1:40 000Patognomický předpoklad: medulární ca štítné žlázy – MTCExprese feochromocytomu a hyperparatyreózy – variabilní2 základní formy:

MEN 2A MEN 2B (FMTC)

Odlišné geneticky i klinicky

MEN 2A syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných:

MEN 2B syndrom: jednotlivé projevy a jejich přibližná frekvence u nemocných:

projev Frekvence

Medulární karcinom štítné žlázy

97%

hyperparatyreóza 50%

feochromocytom 30%

projev frekvence

Mnohočetné slizniční neurinomy

100%

Medulární ca štítné žlázy 90%

Marfanoidní habitus 65%

feochromocytom 45%

Genetika MEN 2Genetika MEN 2

Dědičná oblast pro MEN 2 – v pericentromerické oblasti 10. chromosomu

Všechny 3 formy (FMTC,MEN 2A, MEN 2B) spojeny se zárodečnými bodovými mutacemi v RET protoonkogenu

U člověka je RET protoonkogen tvořen 21 exony, délka je 55kb

Na chromosomu 10q11,2 kóduje RET protoonkogen membránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou

U nemocných MEN 2A a FMTC je mutace v cysteinových reziduích extracelulární domény RET tyrosinkinázového receptoru

Nejčastější je mutace v kodonu 634 11. exonu

U nemocných MEN 2B je fenotyp vázán na mutaci 918 16. exonu (nejagresivnější)

Etnické rozdílnosti

U FMTC a MEN 2A se při stejné mutaci mohou vyvinout oba fenotypy

Neúplnost exprese genetické vlohy v určité generaci rodokmenu, migrace obyvatel, přínos jiných mutací

Studie: MEN 2A s účastí feochromocytomu je podmíněn

mutací 634 11.exonu Mutace 618 a 620 10. exonu feochromocytom

vylučují U FMTC s mutací 634 na 11. exonu nebyl

feochromocytom Možnost existence dalších genů, modifikace

klinického obrazu Dnes nalezena řada mutací na dalších lokusech

(nad 30 lokusů) Rozdílná fenotypická exprese onemocnění (634 –

Sippleův syndrom, 618 – asociace s Hirschsprungovou chorobou, 918 – MEN 2B)

Somatické stigmatizace u MEN 2BSomatické stigmatizace u MEN 2B

Obličejové abnormality se širokými hrbolatými rty

Neurinomy na bukální sliznici, jazyku, rtech

Ganglioneuromatóza v GIT

V 10% megakolon ( Hirschsprungův syndrom)

Marfanoidní habitus

Screening Techniky molekulární genetiky, DNA technologie FMTC – k dg gen.vyšetření podmínkou MEN 1, MEN 2A – k dg průkaz alespoň 2

endokrinopatií Prospektivní screening- přesun dg u příbuzných

probanda do 2. dekády života Rodinná anamnéza, klinický nález, biochemické testy,

histopatologické vyšetření MEN 2 – dg snazší, vypracován program, identifikace

mutace RET protoonkogenu

Prognóza Prognóza

MEN 1: PHP: incidence a pooperační persistence vysoká, 25 – 60% Endokrinní tu pankreatu: nižší malignita než u

sporadických f., přežití cca 15 let Gastrinom: 60% primárně maligních s vysokým

maligním potenciálem, metastázy do jater, špatná prognóza

Maligní karcinoid: kombinace s PHP a paraneoplastickou produkcí ACTH, agresivní průběhMEN 2 : důležitá je včasná dg

TerapieTerapieMEN 1: PHP: parathyroidektomie, chirurgické, onkologické

metody, radiofarmakaMEN 2: MTC: thyroidektomie, příjem thyroidních hormonů per

os, injekcí, chemoterapie a radioterapie neefektivní – metastázy

Feochromocytom – chirurgické odstranění tumoru, léčit jako první

Nutné je vyšetření členů rodiny, periodické vyšetřování - různé projevy syndromu mají různou penetraci

ZávěrZávěr

Posun v dg MEN syndromu – nové vyšetřovací metody

Největší přínos: výsledky molekulární genetiky, genetický screening v rodinách postižených osob

Identifikace specifických bodových mutací – důležitá pro strategii léčebného postupu, prognostický význam

Respektovat etické principy

Informovanost pacientů a jejich příbuzných, vyšetření provádět s jejich souhlasem

LiteraturaLiteratura

Aktuální endokrinologie: Lubomír Stárka a kolektiv, Maxdorf, Jessenius, 1999, str. 655 - 671

Základní a klinická endokrinologie: Francis S. Greenspan, John D. Baxter, 2003, 783 - 789

Patologická fyziologie: U.R.Folch, Kochsiek, schmidt, 2003, 140,278

Patofyziologia: Hulín, Slovac Academic Press, 1998, 853 - 854

www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/ency/multiple_endocrine-neoplasia

http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/men1/men1.htm

http://eje-online.org/cgi/content/full/153/4/477

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract

http://www.sanquis.cz/clanek.php?id_clanek=616

Děkuji za pozornostDěkuji za pozornost