Odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení ... · Str. 1 z 14 Ruprich,J.-...

Str. 1 z 14

Ruprich,J.- Řehůřková,I. – Ostrý,V. – Dofková,M. – Bischofová,S. – Vysloužil,J.

Odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení zdravotního rizika obsahu alkaloidu morfin v potravině mák (Papaver somniferum L.)“

Pokračující diskuse o výjimečné kvalitě domácího potravinářského máku opakovaně vyvolává otázku, kolik alkaloidu

"morfinu" by měl obsahovat, aby vyhovoval náročným požadavkům na ochranu zdraví spotřebitele. Není to lehká

otázka, protože mák obvykle obsahuje směs různých alkaloidů, jejichž společný efekt zatím neumíme odhadnout. Umíme

ale odhadnout efekt přítomného morfinu, který působí jako psychoaktivní látka. Na trhu se objevily šarže máku s

vysokým obsahem alkaloidů, včetně morfinu. Jedná se často o využití "odpadu" z produkce pro výrobu farmak. Jenomže

mák si kupujeme jako potravinu a u té se farmakologický efekt logicky primárně neočekává. Jaký pohled na tuto

problematiku, z hlediska ochrany veřejného zdraví, zaujal SZÚ, si můžete přečíst v odborném stanovisku zpracovaném

pro organizace odpovědné za řízení zdravotních rizik. Stanovisko bere v úvahu pouze zdravotní hlediska. To může

přinášet problémy pro potravinářský mák produkovaný v ČR, protože ani ten není v řadě případů schopen dostát

navrženému zdravotnímu doporučení. Jediné řešení vidíme ve zvážení zdravotních a ekonomických rizik. A to je součást

politiky, nikoli hodnocení zdravotního rizika.

Obsah A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně morfinu a kodeinu ......................................... 2

Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) .......................... 2

Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) ........................... 2

Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011) ................................................................................... 3

Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011) ........................................................................................ 4

Tolerance a závislost ................................................................................................................................................... 5

Škodlivý („adverse“) efekt .......................................................................................................................................... 5

Efekt na citlivé populační skupiny .............................................................................................................................. 5

Intoxikace ................................................................................................................................................................... 6

Mák v potravinách jako zdroj opiátů .......................................................................................................................... 6

Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV) .................................. 6

Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku ........................................................................................................ 7

Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu ............................................................................................................. 7

B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku ....................................................................................................... 7

Akutní versus chronická expoziční dávka .................................................................................................................. 7

Výše individuální konzumace máku ........................................................................................................................... 8

Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR ............................................................................................... 9

Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR .................................................................................... 10

Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR ........................................................................................ 10

C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu v máku, při které nebude překročena hodnota

toxikologického referenčního standardu (ARfD) ............................................................................................................. 12

Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku ................................................................................................ 12

Zvážení nejistot a předběžná opatrnost ..................................................................................................................... 12

D. Závěry .......................................................................................................................................................................... 13

E. Literatura a seznam použitých zkratek ......................................................................................................................... 13

Literatura .................................................................................................................................................................. 13

Seznam použitých zkratek ........................................................................................................................................ 13

© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016

________________________________________________________________________________________________________________________

2

A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně

morfinu a kodeinu

Pokud je potřeba úplný obecný popis nebezpečnosti opiových alkaloidů v rámci správních řízení, doporučujeme použít

detailní odborné stanovisko EFSA1 s názvem „Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence

of opium alkaloids in poppy seeds“. Z uvedeného stanoviska EFSA zdůrazňujeme zejména následující fakta hodna

zřetele při charakterizaci zdravotního rizika:

Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME)

Absorpce po podání p.o. probíhá extenzivně v gastrointestinálním traktu (GI), hlavně v horní části tenkého

střeva, méně v žaludku.

Absolutní biologická dostupnost 20-40% je redukována pre-systemickým metabolismem v GI a játrech.

Distribuce probíhá do celého těla. Jen asi 20% je přítomno v mozku a ve svalech. Mozek je považován za

hlavní místo účinku morfinu, ale do mozku morfin snadno neproniká přes hematoencefalickou bariéru.

Difunduje přes placentu a stopy se objevují i v mateřském mléce a potu. V mateřském mléce se ve srovnání

s koncentrací v plazmě (mléko/plazma) se objevují koncentrace v 0,1-4 násobku.

Morfin je metabolizován N-demetylací a hlavně O-glukuronidizací ve střevě a játrech. 60% se mění na

morfin-3 glukuronid (M3G).

Byla popsána metabolické konverze thebainu na morfin a kodein, ačkoli pouze v malém množství u potkanů.

90% morfinu je vyloučeno močí do 24 hodin, hlavně ve formě M3G (až 60%), pouze 2-12% ve formě

nezměněné. 7 - 10% je vyloučeno stolicí.

Eliminační poločas je u člověka cca 2 hodiny, u starších osob je eliminace pomalejší vzhledem k renální

insuficienci (nedostatečná funkce ledvin).

Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME)

Absorpce po podání p.o. zjištěná u potkanů probíhá v GI rychle. Maximální koncentrace v plazmě je dosažena

za 1 hodinu.

Biologicky dostupné je množství 40-70%.

Kodein prochází přes placentární barieru a dostává se do krevního oběhu fetu.

Biotransformace probíhá přes O- a N-demetylaci v játrech, za vzniku morfinu, norkodeinu a nor-morfinu, aj.

metabolitů.

Pre-systemová metabolizace v GIT a játrech je nižší než u morfinu.

Metabolizace závisí na aktivitě enzymu CYP2D6, která je nízká u některých lidských ras (Běloši 6-10%, Asiaté

2%, Arabové 1%).

1 EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM), Scientific Opinion on the risks for public health related

to the presence of opium alkaloids in poppy seeds, EFSA Journal 2011;9(11):2405


________________________________________________________________________________________________________________________

3

Zdvojení genu pro CYPD6 u některých ras vede k ultrarychlé metabolizaci – běloši v severní Evropě 3%, běloši

v jižní Evropě 5-10%, Arabové a Severoafričané 10-30%. Existují tedy značné rozdíly metabolizmu mezi

individui.

86% kodeinu se vyloučí do 24 hodin, převážně močí, z čehož je 40-70% volného nebo konjugovaného kodeinu

a 5-15% volného nebo konjugovaného morfinu.

Kodein se vylučuje i mateřským mlékem, kde dosahuje asi 2,5x vyšší koncentrace než v plazmě. Poločas

eliminace je 3 hodiny. Po dávce 60 mg kodeinu u kojících matek byl kodein a morfin detekován v plazmě dětí

v pravděpodobně sub-farmakologických koncentracích.

Eliminační poločas u člověka je 3-5 hodin (dospělé osoby). Poločas je delší u starších osob a osob s renální

insuficiencí (9-18 hodin).

Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011)

Morfin působí přes opiátový receptor (μ-receptor), který je přítomný v celém těle, proto vyvolává řadu

efektů v centrálním a periferním nervovém systému.

Vztah mezi dávkou morfinu a farmakologickým efektem je poměrně dobře znám, včetně vývoje tolerance po

opakovaných dávkách.

Kodein vykazuje agonistickou aktivitu na stejný receptor (působí jako prekursor morfinu).

Akutní toxicita (po jednorázové dávce) morfinu vede k sedativnímu efektu a respirační depresi, ačkoli při

vyšších dávkách byl pozorován excitační efekt, který se nepřisuzuje kodeinu.

Opakovaná (chronická) expozice morfinu vykazuje imunosupresivní efekt, který není přičítán kodeinu.

Morfin a kodein nejsou genotoxické ani karcinogenní, nejsou ani teratogenní, i když vysoké dávky mohou být

embryo/feto toxické.

Nejviditelnějším efektem morfinu a kodeinu v máku je sedativní efekt a respiratorní deprese.

Osoby, kterým byl podán morfin kvůli bolesti, uvádějí lehké bolesti hlavy, narušení vědomí a výkyvy nálady.

Mióza (zúžení zornic) je běžný příznak vlivu opioidů na opiátový receptor (μ-receptor).

Respiratorní deprese je pozorována i u terapeutických dávek morfinu.

Morfin často vyvolává nevolnost a zvracení v důsledku působení na medula oblongata. Příznaky ale vymizí po

opakovaném podání.

Působení na hormonální systém může vést k snížení tělesné teploty a hybnosti svalstva.

Morfin snižuje tonus GI, redukuje motilitu střeva, což může vést ke spastické obstipaci, defekační efekt je

snížen.

Terapeutické dávky morfinu vedou ke kontrakcím svaloviny žlučníku a svěrače, vedoucí k městnání žluči a

spazmům močové trubice.

Terapeutické dávky vedou k rozšíření cév v kůži, což vede k překrvení ve tváři a na hrudníku, které může být

doprovázeno uvolněním histaminu a svěděním.

Terapeutické dávky mohou vyvolat astmatické broncho-konstrikce, jako důsledek uvolnění histaminu.

Pacienti s bolestí tolerují vyšší dávky morfinu než pacienti bez bolestí a mají také méně vedlejších efektů. U

zdravých osob se tak po terapeutických dávkách morfinu častěji vyskytuje nevolnost, zvracení, netečnost,

těžkosti s duševními pochody, apatie, snížení tělesné aktivity.


________________________________________________________________________________________________________________________

4

Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011)

Nejčastěji je aplikován orálně nebo parenterálně k léčbě bolestí. Dávky jsou relativně malé, aby se zabránilo

dyspnoickým příznakům. Vyšší dávky se používají pro anestetický efekt.

Dávky p.o. ve výši 2,5 – 2500 mg morfin sulfátu (pentahydrátu) (= 1,9 – 1900 mg morfinu) na osobu, každé 4

hodiny, se aplikují k léčbě bolestí. Efekt nastupuje do 30 minut a přetrvává 4-6 hodin.

EFSA (2011) publikovala souhrn terapeutických dávek morfinu k léčbě bolesti u dětí a dospělých (viz tabulka

č. 22 z dokumentu EFSA, str. 71), kterou uvádíme v překladu:

Věková skupina (tělesná hmotnost v

kg)

Jednotlivá dávka Morfin hydrochlorid trihydrát

Dávka (ekvivalent dávky morfinu)

Celková denní dávka Morfin hydrochlorid trihydrát

Dávka (ekvivalent dávky morfinu)

Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)

Dávka (mg/kg t.hm.)

a

Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)

Dávka (mg/kg t.hm.)

a

Děti do 2 let (do 12,5 kg)

Do 2,5 (do 1,9)

0,20 (0,15)

Do 22,5 (do 17,1)

1,80 (1,37)

Děti 2 – 6 let (12,5 - 20 kg)

2,5 – 5 (1,9 – 3,8)

0,20 – 0,40 (0,15 – 0,30)

15 – 30 (11,4 – 22,8)

1,20 – 2,40 (0,91 – 1,82)

Děti 6 – 12 let (20-40 kg)

5 – 10 (3,8 – 7,6)

0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)

30 -60 (22,8 – 45,6)

1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)

Dospívající 12 -16 let (40 -50 kg)

10 -20 (7,6 – 15,2)

0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)

60 – 120 (45,6 – 91,1)

1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)

Dospívající > 16 let a dospělí (60 kg)

10 – 60 (7,6 – 45,6)

0,17 – 1,0 (0,13 – 0,76)

360 (273,3)

6 (4,56)

(a) kde je uvedeno rozmezí dávky, tak dávka v mg/kg t.hm. nebo mg/kg t.hm./den byla vypočtena s použitím nižší

tělesné hmotností, která je uvedena v prvním sloupci

V tabulce se jednorázová přepočtená dávka morfinu pro děti - dospělé osoby pohybuje v rozsahu 0,13 – 0,76

mg / kg t.hm.; celková denní dávka pak v rozsahu 0,91 – 4,56 mg / kg t.hm. / den.

Český lékopis 2009 (str. 3584) uvádí denní dávku p.o. pro děti pro Morphini hydrochloridum trihydricum a

Morphini sulfas pentahydricus v rozsahu 0,6 – 1,6 mg / kg (cca 0,5 – 1,2 mg morfinu / kg). Pro dospělé

osoby2 uvádí maximální jednotlivou dávku (Lékopis, str.3539) ve výši 100 mg / osobu (cca 75 mg morfinu) a

celkovou denní dávku až ve výši 400 mg / osobu (cca 300 mg morfinu). Tato dávka je stanovena podle

klinických zkušeností a má za účel zabránit otravám, ke kterým by mohlo dojít přepsáním nebo jiným

2 Průměrnou tělesnou hmotnost dospělé osoby v ČR pro přepočty lze, na základě údajů studie SISP04 (SZÚ, 2004),

uvažovat cca 68 kg. To reprezentuje jednotlivou dávku asi 1,1 mg morfinu / kg t.hm. a celkovou denní dávku 4,4 mg

morfinu / kg t.hm. / den. Tyto hodnoty z Lékopisu odpovídají hodnotám z dokumentu EFSA (2011).


________________________________________________________________________________________________________________________

5

omylem. Nejsou to hraniční hodnoty, po jejichž překročení by nutně musela nastat otrava a nemají tedy

omezovat lékaře v jeho uváženém dávkování (viz Lékopis, str. 3487).

Tolerance a závislost

Toleranci lze chápat jako snížení efektu po opakovaných dávkách. U morfinu jde o 10-20 násobek původní

dávky. Krátkodobá expozice nevede k riziku závislosti.

Škodlivý („adverse“) efekt

Efekt morfinu se může lišit u osob zdravých a trpících bolestmi, které tolerují vyšší dávky morfinu bez

vážnějších vedlejších účinků. Je to asi v souvislosti s faktem známým z chirurgie, že přítomnost bolesti

ovlivnitelné morfinem působí proti sedaci a depresi respirace. Tento protikladný jev pomine, pokud je

odstraněna příčina bolesti ovlivnitelná morfinem.

Zdravé osoby, které dostaly terapeutickou dávku morfinu, popisovaly příznaky nevolnosti, zvracení, lehké

bolesti hlavy, závratě, sníženou intelektuální výkonnost, apatii, sníženou fyzickou aktivitu a zácpu.

Bohužel chybí data vztahu mezi dávkou a efektem. Prahová dávka z dvojitých slepých kontrolovaných studií

není známá.

Souhrnně lze říci, že orální dávka morfinu v rozsahu 7,5 – 15 mg / osobu / den (1,3 – 2,5 mg každé 4 hodiny)

vyvolávala vedlejší efekt jako je sedace (zklidnění, utišení), závratě, lehké bolesti hlavy, nevolnost, zvracení,

zácpa. Zdravé osoby jsou více vnímavé na vedlejší efekty než osoby s bolestmi ovlivnitelnými opiáty.

Existuje také možnost interakcí s etanolem nebo dalšími farmakologicky působícími látkami, které prohlubují

efekt morfinu.

Efekt na citlivé populační skupiny

Těhotné ženy

Morfin prochází placentární bariérou.

Nezpůsobuje ale pravděpodobně vrozené vady.

Může tlumit dechové centrum novorozence, způsobuje placentární vasokonstrikci, může vzniknout až

závislost u plodu, projevující se abstinenčními příznaky (chronické dávky).

Prahová dávka není pro morfin známá.

Děti

Děti do jednoho roku mohou být na morfin citlivější. (Pozor např. při přípravě „mléka z máku“3).

3 Pozor na přípravu „mléka z máku“, jako zdroje vápníku, které by se podávalo malým dětem, nikoli však do tří roků

věku. Na přípravu 600 ml makového mléka se používá 100 g máku. Podle studie SISP04 je 95 percentil jedné porce

mléka pro děti 4-6 roků věku (21,4 kg t.hm.) asi 300 ml, což odpovídá alikvotu asi 2, 3 g máku na 1 kg t.hm. při

jednorázové konzumaci, přičemž toto množství máku by nemělo obsahovat více než 10 µg morfinu (=ARfD). Po


________________________________________________________________________________________________________________________

6

Osoby ve vyšším riziku kvůli zdravotnímu stavu

Morfin je kontraindikován pro osoby s akutní respiratorní depresí a obstrukčním respiračním onemocněním,

s paralytickou neprůchodností střeva, s kolitidou, s astmatem. U osob s obstrukčním nebo zánětlivým

onemocněním střev (kolitidou) může být podáván, ale se zvýšenou opatrností.

Intoxikace

Akutní intoxikace morfinem se projevuje třemi symptomy: zúžením zornic (mióza), respiratorní depresí a

kómatem. Za nejvážnější se považuje respiratorní deprese.

Pro dospělé osoby může být jednorázová dávka 200 mg morfinu smrtelná. Nepředpokládá se, že by

jednorázová orální dávka 120 mg morfinu byla smrtelná pro zdravé osoby. Smrt je obvykle způsobena

respirační nedostatečností nebo komplikacemi, jako je plicní edém.

Mák v potravinách jako zdroj opiátů

Je popisována plejáda příznaků prolínající se s příznaky při terapeutickém použití morfinu a dalších alkaloidů

obsažených v máku, včetně bolestí hlavy, zvracení, zácpy, poruchy koncentrace, ospalosti, atd.

Různé literární zdroje obvykle referují podobné texty k problematice morfinu v máku:

„V terapeutických dávkách způsobuje sedaci. Působí tlumivě i na respirační centrum a centrum pro kašel. V

některých případech vyvolává nauzeu a zvracení. Zvyšuje tonus hladké svaloviny gastrointestinálního traktu, a

to i ve žlučových cestách a zpomaluje peristaltiku. Důsledkem může být zácpa a kolikovité bolesti. Zvýšení tonu

ureterů a sfinkteru močového měchýře může vést k retenci moče. Tonus hladkého svalu děložního může být

naopak snížen, což může vést k prodloužení porodu nejasným mechanismem. Mióza je projevem lehké

intoxikace. Při toxických dávkách jsou vystupňovány nauzea a zvracení, zácpa, útlum respirace, narkotický

účinek. Při opakovaném užívání (zneužívání) se vyvíjí morfinizmus – typický syndrom závislosti, projevující se

mimo jiné rozvinutou tolerancí.“ 4

Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV)

I když byla zjištěna genotoxicita morfinu in vivo, není založena na reakci s DNK a je nepravděpodobné, že se projevuje

na úrovni dávek očekávaných z máku. Působení morfinu má akutní charakter a EFSA se proto rozhodla stanovit pouze

hodnotu ARfD. Dávky pod ARfD budou vyhovovat i z hlediska dlouhodobější expozice, hodnota TDI proto není

přepočtu na kg máku (100% výtěžnost morfinu) by mák neměl obsahovat více než 4,3 mg morfinu /kg. Pro dospělou

osobu by při konzumaci dávky 500 ml makového mléka (95% percentil jedné porce pro muže 18-59 roků věku, 82,5 kg

t.hm.) mohl být obsah morfinu až 10 mg / kg máku, aniž by došlo k překročení ARfD.

4 CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolitů

Papaver somniferum II., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra

farmaceutické botaniky a ekologie, 2013,

file:///C:/Users/jruprich/Downloads/DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016)


________________________________________________________________________________________________________________________

7

potřebná, říká EFSA. Údaje o vlivu morfinu na CNS nejsou dostačující k popisu vztahu dávka – efekt. EFSA proto

použila ke stanovení ARfD údaje z jednorázové orální terapeutické dávky u člověka.

Byla použita dávka LOEL 30 µg morfinu / kg t.hm. pro léčbu bolesti a dyspnoe jako základ pro „hodnocení

rizika“ z máku. Tato dávka je relevantní pro citlivé osoby a je konzervativní, protože není jasné, zda se efekt

skutečně objeví po jedné dávce nebo až po více dávkách.

EFSA proto použila faktor nejistoty (UF) ve výši pouze 3 pro přepočet z LOEL na NOEL.

ARfD pro morfin pak činí 30/3 = 10 µg morfinu / kg t.hm. Jde o dávku, u které se nepředpokládá

farmakologický efekt po jedné konzumaci nebo opakované konzumaci v průběhu jednoho dne.

Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku

EFSA uvážila i reálnou situaci, a sice že mák obvykle obsahuje směs opiových alkaloidů, nejen morfin, které se řadí do

dvou chemických skupin: fenantrény (morfin, kodein, thebain a oripavin) a benzylizochinoliny (papaverin a noscapin).

Bohužel nelze použít stanovení ekvivalentů efektu morfinu a nelze tedy hodnotit efekt směsi, jejíž složení je značně

proměnné.

Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu

EFSA poznamenává, že až 90% morfinu může být redukováno během zpracování máku/potraviny. Míra redukce je

těžko předvídatelná, pokud není proces zpracování definován.

B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku

Akutní versus chronická expoziční dávka

Při hodnocení zdravotních rizik je potřeba brát v úvahu především akutní expoziční dávku, která je buď jednorázová,

nebo opakovaná v průběhu jednoho dne. Důvodem je poločas exkrece 2-4 hod, takže se tělo prakticky zbaví přijatého

morfinu v průběhu 1 dne (10-20 hodin). V případě morfinu u potravin je méně významná expozice chronická.

Odhad akutní expoziční dávky morfinu pro spotřebitele v ČR by tedy měl vycházet z informací o distribuci

individuálních konzumovaných porcí máku jednotlivými spotřebiteli (případně opakované konzumaci v průběhu 1 dne),

rozdělených podle věku a pohlaví do populačních skupin.


________________________________________________________________________________________________________________________

8

Výše individuální konzumace máku

Srovnání dat o konzumaci máku v zemích EU a ČR

Podle informací dostupných z národních databází spotřeby potravin v EU, pro mák (Papaver somniferum),

shromažďovaných v EFSA5 pro hodnocení zdravotních rizik, je konzumace máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti

následující (FoodEx Level 4):

Jedno-denní (akutní) konzumace máku:

Populační skupina

Země Výzkum N dní

Průměr g/osobu/day

Průměr g/kg

t.hm./den

P95 g/osobu/den

P95 g/kg

t.hm./den

Dospělí Rakousko ASNS 31 13,1 0,2 33,0 0,6

Dospělí Rakousko ASNS_Adults 1 10,0 0,1 10,0 0,1

Další děti Rakousko ASNS_Children 3 38,1 1,2 46,3 1,3

Adolescenti Rakousko ASNS_Children 5 27,3 0,5 37,5 0,7

Další děti ČR SISP04 23 13,1 0,6 30,0 1,2

Adolescenti ČR SISP04 11 22,1 0,5 75,0 1,3

Dospělí ČR SISP04 41 20,6 0,3 60,0 0,8

Dospělí Německo National_Nutrition_Survey_II 3 18,5 0,2 40,5 0,6

Batolata Německo DONALD_2006_2008 2 11,1 1,1 11,1 1,1

Další děti Německo DONALD_2006_2008 2 21,9 1,0 40,0 1,8

Další děti Německo EsKiMo 6 13,4 0,5 23,4 0,9

Další děti Německo VELS 1 15,8 0,9 15,8 0,9

Další děti Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

5 1,0 0,0 2,8 0,1

Dospělí Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

12 4,6 0,1 22,4 0,4

Starší osoby Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

3 4,1 0,1 4,1 0,1

Dospělí Maďarsko National_Repr_Surv 58 25,3 0,4 50,0 0,8

Starší osoby Maďarsko National_Repr_Surv 18 20,6 0,3 36,0 0,5

Senioři Maďarsko National_Repr_Surv 3 22,5 0,3 30,0 0,4

Dospělí Irsko NANS_2012 4 4,3 0,0 5,0 0,1

Starší osoby Irsko NANS_2012 2 1,0 0,0 1,0 0,0

Dospělí Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 46 22,7 0,3 60,0 0,8

Starší osoby Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 1 20,0 0,3 20,0 0,3

Dospělí Slovinsko CRP_2008 1 3,0 0,0 3,0 0,0

Dospělí Slovinsko SK_MON_2008 13 33,8 0,5 75,0 1,3

Průměrná denní (chronická) konzumace máku:

Populační skupina

Země

Výzkum

N subjektů

% konzumentů

Průměr g/kg

t.hm./den

P95 g/kg

t.hm./den

Průměr pouze

spotřebitelé g/kg

t.hm./den

P95 pouze

spotřebitelé g/kg t.hm./den

Dospělí Rakousko ASNS_Adults 308 0% 0,00 0,00 0,06 0,06

Další děti Rakousko ASNS_Children 128 2% 0,01 0,00 0,39 0,43

Adolescenti Rakousko ASNS_Children 237 2% 0,00 0,00 0,18 0,23

Další děti ČR SISP04 389 6% 0,02 0,09 0,29 0,61

5 (zdroj: Arcella,D., EFSA, 2016, upraveno pro potřeby dokumentu)


________________________________________________________________________________________________________________________

9

Adolescenti ČR SISP04 298 4% 0,01 0,00 0,24 0,63

Dospělí ČR SISP04 1666 2% 0,00 0,00 0,15 0,54

Dospělí Německo National_Nutrition_Survey_II

10419 0% 0,00 0,00 0,12 0,29

Německo EsKiMo 835 1% 0,00 0,00 0,17 0,32

Německo VELS 293 0% 0,00 0,00 0,14 0,14

Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

651 1% 0,00 0,00 0,01 0,03

Dospělí Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

1266 0% 0,00 0,00 0,04 0,12

Starší osoby Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3

166 1% 0,00 0,00 0,04 0,04

Dospělí Maďarko National_Repr_Surv 1074 5% 0,01 0,03 0,12 0,25

Starší osoby Maďarko National_Repr_Surv 206 9% 0,01 0,07 0,09 0,17

Senioři Maďarko National_Repr_Surv 80 4% 0,00 0,00 0,09 0,13

Dospělí Irsko NANS_2012 1274 0% 0,00 0,00 0,05 0,05

Starší osoby Irsko NANS_2012 149 1% 0,00 0,00 0,01 0,01

Dospělí Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 1254 3% 0,00 0,00 0,06 0,11

Starší osoby Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 83 1% 0,00 0,00 0,05 0,05

Pro hodnocení zdravotního rizika má v případě morfinu význam konzumace u skutečných spotřebitelů většího množství

máku, tedy 95 percentil). Hodnoty jsou přirozeně nižší než u odhadu jednodenní konzumace.

Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR

Pro účely zpracování tohoto stanoviska provedlo CZVP SZÚ opakovanou kontrolu dat o konzumaci máku v ČR

dostupných v národní databázi SISP04 (Ruprich a kol., 2006), i když informace uvádí již výše citovaná data z EFSA.

Vzhledem k tomu, že mák není základní potravinou, je tento typ informací v databázi značně omezený a může být

zatížen vyšší nejistotou, zejména při stanovení vyšších percentilů konzumace. Po kontrole individuálních dat a jejich

korekci na možný „misreporting“ byl proveden nový odhad pro 97,5 percentil a maximální výše konzumace máku.

Souhrnný výsledek uvádí následující tabulka:

Děti 4-6 roků Adolescenti a dospělé osoby 15-90 roků

Potravina N

konzumentů

97,5 percentil

porcí

g/kg t.hm./den

Max. jednotlivá

porce g/kg t.hm.

v průběhu dne

N

konzumentů

97,5 percentil

porcí

g/kg t.hm./den

Max. jednotlivá

porce g/kg t.hm.

v průběhu dne

Mák 7 0,9 0,9 63 *1,1 0,8

* Tato hodnota je vyšší než maximální jednotlivá porce, protože v průběhu dne byl mák konzumován opakovaně.

Zdroj: http://www.szu.cz/tema/bezpecnost-potravin/individualni-spotreba-potravin-v-cr

Údaje jsou mírně odlišné než vidíme z výpočtů provedených v EFSA. Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu

námi vypočtená nejvyšší hodnota porce máku (nižší míra nejistoty než v případě výpočtů EFSA), v přepočtu na kg

tělesné hmotnosti a den, tedy 1,1 g.

http://www.szu.cz/tema/bezpecnost-potravin/individualni-spotreba-potravin-v-cr


________________________________________________________________________________________________________________________

10

Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR

Další, omezené, mezinárodně publikované údaje, jsou dostupné jako expertní odhady v materiálu EFSA (2011).

Vzhledem k nedostatku vstupních dat pro odhad expozičních dávek morfinu/opiových alkaloidů provedl CZVP SZÚ v

roce 2012 interní studii, při které byla modelově určena maximální jednorázová porce máku, kterou by mohl

zkonzumovat spotřebitel v ČR. V této studii byly použity „běžné výrobky“ na trhu, s vysokým obsahem máku. Studie

souvisela s očekávanou diskusí k možnosti stanovit maximální limity pro obsah morfinu/opiových alkaloidů v máku.

Přehled výsledků studie pro dospělého člověka uvádí následující tabulka:

Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu nejvyšší hodnota 100 g denní spotřeby máku pro dospělé osoby (ženy

18-59 roků, 67,7 kg t.hm.) a 50 g denní spotřeby máku pro děti (4-6roků, 21,4 kg t.hm.), která rámcově korespondují s

daty uváděnými ve stanovisku EFSA (2011.) Především ale odpovídá odhadu vysoké denní dávky typické pro ČR,

zjištěné v použitém modelu. Po přepočtu na průměrnou tělesnou hmotnost obou populačních skupin byla vzata v úvahu

nejvyšší hodnota porce máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti a den - 2,3 g pro děti (pro dospělé osoby činí hodnota

1,5 g).

Vzhledem k nejistotě dostupných dat o spotřebě máku lze očekávat „skutečnou“ konzumaci máku, při vysoké

spotřebě (97,5 percentil), v intervalu mezi 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den.

Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR

Pro hodnocení zdravotních rizik byla využita koncentrační data pro morfin v máku shromažďovaná v národní databázi

(DATEX CZ). Tato databáze je sdílený instrument. Obsahuje data vhodná pro hodnocení zdravotních rizik, tedy

výsledky analýz náhodně, nikoli cíleně odebraných vzorků potravin. Data o koncentraci pocházejí z roku 2011 – 2015.

Jejich producentem byla SZPI. Následující graf sumarizuje distribuci všech výsledků bez ohledu na původ vzorku:

Název výrobku Výroba

Deklarovaný

obsah máku

Celková

hmotnost

1 porce

Hmotnost

obsahu

náplně

Hmotnost

obsahu

náplně

Odhad počtu

konzum. Porcí

denně pro dosp.

člověka

Odhad

denního

intake

náplně Poznámka

Odhad

denního

intake

máku

% g g % počet g

maková náplň max

50% ingredience je

mák g

České buchtičky CZ 35 42 12 28,6 6 72 50 36

Koláč makový CZ ? 83 35 42,2 4 140 50 70

Štrůdl makový Rakousko 55 90 50 55,6 4 200 50 100


________________________________________________________________________________________________________________________

11

Poněkud jiný pohled na výsledky dostaneme, pokud hodnotíme pouze výsledky vzorků máku pocházejících z ČR.


________________________________________________________________________________________________________________________

12

Při znalosti množství konzumovaného máku a toxikologického referenčního bodu pro morfin (ARfD) lze vypočítat

koncentraci morfinu v máku, která bude „bezpečná“, ve smyslu platných právních předpisů (nařízení (ES) č. 178/2002).

C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu

v máku, při které nebude překročena hodnota toxikologického

referenčního standardu (ARfD)

Pokud činí hodnota toxikologického referenčního standardu pro akutní efekt (ARfD) morfinu = 10 µg / kg t.hm (na 1

den), nemůže mák, při spotřebě 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den obsahovat více než:

Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku

Výpočet vychází z odhadu množství konzumovaného máku a hodnoty toxikologického referenčního standardu

stanoveného EFSA.

10 / 1,1 = 9,1 µg morfinu / g máku až 10 / 2,3 = 4,3 µg morfinu / g máku („jak jedeno“, bez vlivu kulinárních úprav)

Pro kontrolní praxi je běžné hodnoty zaokrouhlit a uvádět v mg/kg potraviny. V našem případě dostáváme rozmezí

koncentrací 10 až 5 mg morfinu / kg máku, což je hodnota, která nepovede k překročení hodnoty toxikologického

referenčního standardu ARfD = 10 µg morfinu / kg t.hm. /den, ani při vysoké spotřebě máku konzumentem.

Zvážení nejistot a předběžná opatrnost

Rozhodnutí, zda volit hodnotu 10 mg morfinu nebo 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) bylo konzultováno

v panelu odborníků CZVP SZÚ. Obě varianty jsou možné, ale panel se, pokud bere v úvahu výhradně vysoký nárok

na ochranu veřejného zdraví, přiklonil k variantě 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) ze dvou důvodů,

patřících k předběžné opatrnosti:

1. v reálném životě nelze vyloučit spotřebu máku až na úrovni výsledků modelového pokusu

2. při vyšším obsahu morfinu je obvykle zjišťován i vyšší obsah dalších alkaloidů (např. kodeinu), které

spolupůsobí na organizmus, aniž by byla jasná míra farmakologického/toxikologického efektu chemické

mixtury (antagonizmus je na základě hodnocení nebezpečnosti méně pravděpodobný než adice)

Pokud by byla hodnota bezpečné konzumace (5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“) akceptována, je potřeba počítat

s tím, že řada šarží máku uváděná na trh v ČR nevyhoví (zhruba polovina), pokud se budeme orientovat podle

koncentračních dat DATEXu CZ z roku 2011-2015. Pokud by se selektovaly vzorky máku pouze původem z ČR, pak

hodnotě 5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“ vyhoví asi 60% vzorků. Pokud by byla použita hodnota 10 mg morfinu/kg

máku „jak jedeno“, vyhovělo by limitu cca 85% vzorků.


________________________________________________________________________________________________________________________

13

D. Závěry

Mák („jak jedeno“) lze považovat za bezpečnou potravinu podle článku 14 nařízení (ES) č. 178/2002, odst. 2.,

v případě, že obsah morfinu nepřesáhne hodnotu 5 mg na kg máku.

E. Literatura a seznam použitých zkratek

Literatura

1. Arcela,D., EFSA, 2016 – osobní pracovní komunikace expert

2. BfR recommends provisional daily upper intake level and a guidance value for morphine in poppy seeds,

BfR Health Assessment No. 012/2006, 27 December 2005

3. RUPRICH,J., DOFKOVÁ,M., ŘEHŮŘKOVÁ,I., SLAMĚNÍKOVÁ,E., RESOVÁ,D. Individuální spotřeba potravin -

národní studie SISP04. CHPŘ SZÚ v Praze, 2006, dostupné na URL:

http://czvp.szu.cz/spotrebapotravin.htm.

4. CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolite

Papaver somniferum L., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra

farmaceutické botaniky a ekologie, 2013, file:///C:/Users/jruprich/Downloads/

DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016)

5. RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku. CZVP SZÚ v Brně, 18.4.2013. File

T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o zhodnoceni rizika

morfin v maku modrem\zhod.rizika-morfin v máku.PDF

6. RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku – oprava. CZVP SZÚ v Brně,

2.12.2013. File: T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o

zhodnoceni rizika morfin v maku modrem\Opravny dopis na reditelku.pdf

7. RUPRICH,J. Stanovisko k přítomnosti morfinu v potravině mák modrý. CZVP SZÚ v Brně, 21.6.2016

8. File T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2016\Hodnoceni rizika ostatni\04_16.05.16_Morfin a kodein

v maku modrem_Hodnoceni rizika\Stanovisko k nálezu morfinu a kodeinu v maku 2016-v1.pdf

9. Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of opium alkaloids in poppy

seeds1, EFSA Journal 2011;9(11):2405

Seznam použitých zkratek

ARfD Acute Reference Dose (Akutní referenční dávka)

BfR Bundesinstitut für Risikobewertung

bw Body weight (Tělesná hmotnost)

Count počet

CZVP Centrum zdraví výživy a potravin

CNS Centrální nervový systém

DNK (DNA) Deoxyribonukleová kyselina

EFSA Evropská úřad pro potraviny

EPR Evropský Parlament a Rada

ES Evropská společenství

GI Gastrointestinální trakt

HRA Hodnocení zdravotního rizika

In vivo V živém organizmu

KPL VFN Klinika pracovního lékařství Všeobecné fakultní nemocnice


________________________________________________________________________________________________________________________

14

LOEL Lowest Observed Effect Level (Nejnižší úroveň expozice, při které je pozorován účinek)

NOEL No Observed Effect Level (Nejvyšší úroveň expozice, při které není pozorována žádná

odpověď na statisticky významné úrovni ve srovnání s kontrolní skupinou)

P95 95 percentil z distribuce numerických hodnot

p.o. Per os; přívod orální cestou

RRA Rapid risk assessment (Rychlé hodnocení zdravotního rizika)

SISP04 Studie individuální spotřeby potravin 2004

SmOd Směrodatná odchylka průměru

SZPI Státní zemědělská a potravinářská inspekce

SZÚ Státní zdravotní ústav

TDI Tolerable Daily Intake (Tolerovatelný denní přívod)

t.hm. Tělesná hmotnost

UK Univerzita Karlova

µg mikrogram

Date post:	27-Mar-2019
Category:	Documents
Upload:	buitruc
View:	216 times
Download:	0 times

Odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení ... · Str. 1 z 14 Ruprich,J.-...

Documents