OPIOIDNÍ ANALGETIKA(ANALGETIKA – ANODYNA)

MUDr. Jana Nováková, Ph.D.doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

PharmDr. Jana Rudá, Ph.D.MUDr. Alena Máchalová, Ph.D.

Poznámky ke cvičením z Farmakologie II

Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkouškyz daného předmětu.

Bolest - definice

Bolest- rozděleníA) dle délky trvání

B) dle patofyziologie

Proces vnímání bolesti

složka algognostická

složka algothymická

Bolest - mechanismus vzniku

Mediátory bolesti (ovlivňují nociceptory=receptory bolesti)

„algogenní substance“

Endogenní bolest tlumící látky

poškození tkáně →→→→ produkce prostaglandinů a dalších látek →→→→ působení na nervová zakončení→→→→vedení vzruchu až do mozkových buněk ⇒⇒⇒⇒ BOLEST

Vedení bolesti

tractus spinothalamicus vs. tractus spinoreticulothalamicus

HLAVNÍ DRÁHY BOLESTI

Farmakologické ovlivnění bolesti

Analgetika – anodyna (opioidy)

Neopioidní analgetika (analgetika – antipyretika→NSPZL)

Lokální anestetika

Celková anestetika

Adjuvantní léčba (antidepresiva, neuroleptika -antipsychotika, antiepileptika - antikonvulziva, antimigrenika, kortikoidy, bisfosfonáty, kofein…)

Farmakologické ovlivnění bolesti

Analgetika – anodyna (opioidy)

Analgetika – ll. snižující vnímaní bolesti (zvyšující práh provnímání bolesti) selektivně bez ovl. percepce jiných podnětů

Neopioidní analgetikaNSPZL

Analgetika - anodyna

Opiátylátky s analget. účinky podobnými strukturálně morfinu(přír. původu, dnes vyráběné synteticky)Opioidy+ syntetické, polosyntetické a endogenní opioidnípeptidy a + exogenní opioidní analgetika

Blokují přenos signálů bolesti mezi buňkami CNS (v míše, v mozku),stejně jako endogenní opioidy:

endorfiny, enkefaliny, dynorfinyvazbou na opioidní receptory (agonisti).

Opioidní receptory - µ κ δ (σ)spojené s G-proteiny, i. adenylylcyklázy, facilitují otevírání K+ kanálů postsynapticky, inhibují otevírání Ca2+ kanálů presynapticky

� µ� κ� δ� (σ)

Opioidní receptory - µ δ κ (σ)

� µ - supraspinální analgesie, euforie, sedace, mióza, deprese dech. c., závislost, účinky na GIT

� κ – spinální + periferní analgezie, sedace, dysforie, mióza, ovl. GIT, (fyz. závislost)

� δ – spinální analg., dech. deprese, sníž. motility GIT

� [σ – dysforický efekt, psychotomimetický efekt(halucinace, poruchy vnímání), anxieta]

Opioidní receptory - µ δ κ (σ)

µ - supraspinální analgesie

PRO ANALGÉZII JE DŮLEŽITÁ PŘEDEVŠÍM AKTIVACE RECEPTORŮ:

κ – spinální + periferní analgezie

Ovlivnění opioidních receptorů

Atypické opioidy

agonisté(silně úč., středněsilně/slabě úč.)

parciální agonisté – dualistésmíšení agonisté - antagonisté

antagonisté

Farmakologické účinky analgetik - anodyn

CENTRÁLNÍ: analgetickýútlum dech. centrasedacetlumení úzkostieuforie/dysforieantitusický účinek

nauzea a zvracení

pohotovost ke křečímmióza

↑sekrece ADH, (↓ GnRH↓kortikotropinu, FSH, LH, ACTH, kortizol, testosteron)

TOLERANCE !!!

ZÁVISLOST !!!

Farmakologické účinky analgetik - anodyn

PERIFERNÍ • snížení motility střev, zpomalení propulzeobsahu GIT

• zvýšení tonu svalstva GIT a močovéhoměchýře

• zvýšení tonu sfinkterů žlučníku a močovéhoměchýře

• konstrikce pyloru, zpomalené vyprazdňovánížaludku

• vazodilatace, ortostat. hypotenze

• histaminoliberace

• inhibice řasinkového epitelu

Farmakologické účinky analgetik - anodyn

PERIFERNÍ • děloha ↓ tonu, motility

• ledviny - zvýšený tonus pánviček, ureteru, detruzoru i sfinkteru měchýře.... …retence moči, zvl. u pooperačníchstavů

Farmakologické účinky analgetik - anodyn

Analgetika – anodynaFARMAKOKINETIKA

ABSORPCE

DISTRIBUCE

parent.p. o. („first pass“ efekt !!!)perrektálnětransdermálně…parenchymatózní orgánysvalytuková tkáň (lipofilní ll.)

mozek

přestup přes placentární bariéru !!!

Analgetika – anodynaFARMAKOKINETIKA

BIOTRANSFORMACE

EXKRECE

játra

polární metabolity

• inaktivní metabolity• aktivní metabolity

• močí• žlučí

Opioidní agonisté

selektivní µ agonismus

morfin10 % obsahu opia

izolován 1803

silná afinita k µ receptorům

Opioidní agonistémorfin

� viz výše uvedené účinky

� p.o.

� parent.

� p.rect. podání

� TTS

indikace: chronické bolesti při nádor.onemocnění, bolesti po operač.výkonech, po úrazech, (při AIM)…

Ostatní silná opioidní analgetika

pethidin↓ útlum d.c. než u morfinu, nižší analget. účinnost

p.o. i parenterálně

bolesti při nádor.onemocněních, po úrazech, AIM,

premedikace před CA,…

metadonodvykání závislosti

??? - diacetylmorphine

nepoužívá se v klinické medicíně

!

Ostatní silná opioidní analgetika

fentanyl, sufentanil, remifentanil,…dobrý průnik do CNS

silná, krátká analgezie

anestezie, neuroleptanalgezie

TTS (T1/2 70h)

Ostatní silná opioidní analgetika

fentanyl, sufentanil, remifentanil,…dobrý průnik do CNS

silná, krátká analgezie

anestezie, neuroleptanalgezie

piritramidmenší dech. deprese než u morfinuparenterální podání

Další: hydromorfon, oxymorfon, oxykodon…

kodein

Opioidní agonisté (středně a slabě úč.)

z 10 % mtb. na morfin antitusikum v subanalg. dávkáchanalg. v kombinacích (paracetamol, ASA)

riziko vzniku závislosti !!!

Středně a slabě účinní opioidní agonisté

kodeinz 10 % mtb. na morfin

antitusikum v subanalg. dávkách

analg. v kombinacích

↓ riziko závislosti

dihydrokodeinret. forma (účinek až 12 hod)

Parciální agonisté + agonisté - antagonisté

nižší afinita k µ receptorům, silná afinita ke κ rcp.,

resp. κ-agonisti - µ-antagonisti

nebo parciální agonisté µ receptorů (buprenorfin)

nižší závislostní potenciál

nižší analgetické účinky, nižší nežádoucí účinky

Př.: buprenorfinjako analgetikum i k odvykací terapii při závisl.na opioidech

Parciální agonisté + agonisté - antagonisté

buprenorfin

parciální agonista µ rcp.

↑ „first pass effect“ ! nepodávat p.o.!!!

TTS !!!

sublingválně

Parciální agonisté + agonisté - antagonisté

Další zástupci (použív. jako analgetika):

smíšení agonisté - antagonisté

nalbufin, pentazocin

Atypické opioidy

tramadol

• nízká afinita k µ receptorům + blokádazpětného příjmu noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení

• asi 1/6 analgezie morfinu

• malé NÚ

• RIZIKO VZNIKU ZÁVISLOSTI !!!

Atypické opioidy

tapentadol• duální mechanismus účinku

- µ agonista + NRI (+ σ agonista)NOVÁ SKUPINA – MOR-NRI (µ receptor

agonism – noradrenaline reuptake inhibitor)

• účinnější než tramadol, analgeziesrovnatelná s oxykodonem, ale méně NÚ

• pro léčbu akutní (i chronické bolesti – např.vertebrogenní; navíc účinný i u diabetickéneuropatie – neuropatická bolest!!!)

• relativně málo NÚ (v porovnání sklasickými silnými opioidy, např. oxykodonem)

• p.o. podání (tbl. s řízeným uvolňováním)

Antagonisté opioidních analgetik

naloxon, naltrexon

Využití: léčba intoxikace opioidy,léčba respirační depresevyvolaná opioidy, diagnostika závislosti (abstinenční příznaky)

TRIÁDA:

Antagonisté opioidních analgetik

nalmefen (antagonista µ + δ rcp., parciální agonista κ rcp.)

Využití: léčba závislosti na alkoholu

Nežádoucí účinky opioidů� dechová deprese (útlum dýchání)

� nauzea a zvracení

� sedace, útlum kognitivních fcí

� zácpa (řešení ➙➙➙➙ oxykodon+naloxon)

� ZÁVISLOST

� pozor u křečových stavů! – např. epilepsie

– zvýšení pohotovosti ke křečím )

� ↑↑↑↑ intrakran. tlaku

Intoxikace opioidními agonisty

nevolnost, zčervenání, „flush“, hučení v uších

apatie, sedace, spánek, mióza

povrchové dýchání

cyanotická, studená kůže, rychlý tep

asfyxie TRIÁDA: kóma, útlum dechu, mióza

Terapie

naloxon i.v.

ventilace, vitální funkce,

v bezvědomí parenterálně tekutiny

Abstinenční příznaky

„dychtění“ („craving“, „drogenhunger“) po dávce

(psychická závislost nejsnadněji vzniká na heroin, u onkol.

pacientů léčených opioidy ➙ < 1% pacientů)

neklid, deprese

úzkost, slabost, nervozita, mydriáza

slzení, sekrece z nosu, husí kůže,

pocení, bolesti, stenokardie

v průměru vznikají po 3 – 4 týdnech podávání opioidů

Obecné zásady farmakoterapie bolesti

� Třístupňový analgetický žebříček WHO� 1. stupeň (VAS 0-4)

� neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba � 2. stupeň (VAS 4-7)

� bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu

� slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba

� 3. stupeň (VAS 7-10) � bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou

léčbu� silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika

± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika

Třístupňový analgetický žebříček WHO

Bolest

přetrvává/stupňuje se

přetrvává/stupňuje se

NSPZL + adjuvantní terapie

slabá opioidní analgetika

+ NSPZL+adjuvantní terapie

silná opioidní analgetika

+ NSPZL

+adjuvantní terapie

Obecné zásady farmakoterapie bolesti

Další indikace opioidů

� a n t i t u s i c k ý účinek� u suchého neproduktivního kašle lze navodit kodeinem a

dextromethorfanem

� o b s t i p a č n í účinek� u funkčních průjmů podáním loperamidu, difenoxylátu

� p r e m e d i k a c e před narkózou a zákroky v CA� vede k uklidnění nemocného a na základě synergismu se snižuje

celková dávka narkotika (čímž se zvyšuje bezpečnost narkózy)� zejména fentanyl a jeho deriváty� kombinace analgetika anodyna s neuroleptikem (fentanyl +

droperidol) v rámci neuroleptanalgezie

� s u b s t i t u č n í terapie závislosti na heroinu nebo jiných opioidech – metadon, buprenorfin