Farmakokinetika - Jan Strojiljan.strojil.cz/prednasky/farmakokinetika.pdf · 3 •Parametry...

1

Ústav farmakologie LF UP v Olomouc

Farmakokinetika

Jan Strojil

26. února 2009

Jan Strojil Farmakokinetika

• Farmakokinetika (pharmacon + kinetikos)

– Popisuje osud léčiva v těle

– „Co dělá tělo s lékem“

Základní pojmy

Farmakokinetika Jan Strojil

• Farmakodynamika

– Popisuje účinek léku na organismus

– „Co dělá lék s tělem“

Základní pojmy


2

Farmakokinetika


• Liberace • Absorpce • Distribuce • Metabolismus • Exkrece

• Uvolnění látky z lékové formy

⁻ umožňuje vstřebávání

⁻ možnost upravovat časový průběh

⁻ potahování a řízené uvolňování

⁻ nástup účinku

⁻ depotní injekce

Liberace


L

CCDA

dt

dW s )(

• Přechod látky z místa podání do systémového

oběhu nebo biofáze

⁻ I. prostá difúze – gradient, liposolubilita, velikost, náboj

⁻ II. facilitovaná difúze – pasivní, nosič, saturabilita

⁻ III. aktivní transport – proti gradientu

⁻ IV. pinocytóza – omezený význam

Absorpce


3

• Parametry absorpce ⁻ cmax, Tmax, čas do účinku, AUC, F

Absorpce


Tmax

cmax

c

t

trvání účinku čas do účinku

• Plocha pod křivkou (AUC)

Absorpce


c

t

časobjem

hmotnost

čas

objem

hmotnost

CL

FDAUC

dtcčasekoncentracAUC

t

t

.0

perorální podání

intravenózní podání

• Biologická dostupnost (F) ⁻ poměr podané dávky, který se dostane do systémového

oběhu

⁻ first pass effect v játrech, střevě

Absorpce


c

t

..

..

vi

op

AUC

AUCF

perorální podání

intravenózní podání

4

• „Efekt prvního průchodu“, presystémová

eliminace

First pass effect


• Faktory ovlivňující absorpci

⁻ cesta podání – i.v., i.a., i.m., s.c., i.d., i.t., p.o., i.o.,

transdermální, rektální, bukální, linguální, inhalační,

intraartikulární, intraokulární, intrakardiální

⁻ koncentrace

⁻ přítomnost jiných látek – jídlo zpomaluje nástup, někdy

zvyšuje, někdy snižuje

Absorpce


• Faktory ovlivňující absorpci

⁻ plocha absorpce – střevo, žaludek, sliznice

⁻ čas kontaktu – projímadla, prokinetika

⁻ prokrvení místa – CAVE s.c. a i.m. u šoku

⁻ pKa a pH – určují, zda bude molekula ionizovaná

kyseliny se lépe vstřebávají v kyselém prostředí, zásady

v zásaditém

Absorpce


5

Absorpce

Rang & Dale‘s Pharmacology, © Elsevier Jan Strojil

• Praktické dopady

⁻ nástup účinku – nejrychleji přímo do oběhu, rychle

lingválně, rektálně, roztok rychlejší než tableta (není

disintegrace)

⁻ lékové interakce – některé léky si navzájem

ovlivňují vstřebávání (také jídlo, CAVE vápník)

⁻ vysoký first pass effect – volíme formy a cesty podání

obcházející játra (bukálně, rektálně, parenterálně)

Absorpce


plazma 5%

lymfa 1%

transcelulární 3%

sušina 40%

intesticium 16%

intracelulární 35%

Farmakokinetika


6

• Distribuce látky v těle

⁻ dynamický děj závisející na řadě faktorů

⁻ prostupnost membrán

⁻ velikost a náboj molekuly, lipofilita

⁻ vazba na bílkoviny

⁻ prokrvení

⁻ chorobné stavy

Distribuce


• Parametry distribuce

⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela

být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi

Distribuce


krev

dc

DFV

• 5 litrů

• 20 litrů

• 50 litrů

• 150 litrů

• 1000 litrů




Distribuce


absorpce

eliminace (clearance)

Vd = 5 litrů

Při CL=1 l/h bude poločas 3,5 hodiny

7




Distribuce


absorpce distribuce


Vd = 25 litrů

Při CL=1 l/h bude poločas 17 hodin




Distribuce


absorpce distribuce


Vd = 125 litrů

Při CL=1 l/h bude poločas 86,5 hodin




Distribuce


krev

dc

FDV

mglmglcVD krevDload 330/1228

8

• Vazba na bílkoviny

⁻ jen volná frakce je účinná – vázaná frakce tvoří

rezervoár, není účinná, nevylučuje se*, nepřechází přes

membrány

⁻ saturabilita vazby je prostor pro interakce

Příklad: Lék A má vazbu z 98 %. Lék B jej 1 % z vazby

vytlačí. Jak se změní účinek léku A?

Distribuce


Distribuce


Distribuce


9

• Renální (močí)

• Jaterní (žlučí)

– dlouho nic –

• plíce, kůže, epitel, slzy, sliny, …

Exkrece z těla


• Metabolity často lépe (od toho jsou)

• Filtrace, sekrece, difúze

⁻ Filtrace – do 20 000 (jen volná frakce)

⁻ Sekrece – nosič kyselých a zásaditých (vše), kompetice

⁻ Difúze – reabsorpce, ionizační past

Renální exkrece


Parametry eliminace


Poločas je nezávislý na koncentraci

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

poločasy

ko

ncen

trace kinetika saturační (0. řádu)

kinetika 1. řádu

10

• Clearance

⁻ rozmezí od <1 – 700 ml/min

⁻ Renální, extrarenální, hepatální, celková

Parametry eliminace


pc

VcCL uu

r

• Poločas

⁻ platí pro kinetiku 1. řádu

⁻ souvislost s dávkovacím intervalem τ ⁻ t½ ~ τ, t½ > τ, t½ < τ,

Parametry eliminace


CL

Vt d

7,0

21

Parametry eliminace


Poločas je nezávislý na koncentraci

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

poločasy

ko

ncen

trace

11

Kinetika prvního a nultého řádu (saturační)


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 5 10 15 20 25 30 35 40

zero4

zero5

zero6

first4

first5

first6

• Enterohepatální oběh

⁻ léky vyloučený v konjugované formě žlučí do střeva

⁻ dekonjugace

⁻ reabsorpce

⁻ výsledkem je udržování hladin a prodloužení účinku

⁻ příklad – etynilestradiol

Eliminace


exkrece žlučí

dekonjugace ve střevě

reabsorpce (v. portae)

Farmakokinetika


12

Infúzní podání


Opakované podávání


0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

rovnovážný stav (steady state) dosažení 95 % css za cca 3-5 t½

t

CL

Dcss

Nasycovací dávka


0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

nasycovací dávka

udržovací dávky

13

Nasycovací dávka


0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

bez nasycovací dávky

předávkovaný

s nasycovací dávkou

Rovnovážný stav


0

5

10

15

20

25

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43

5 mg 2x denně

20 mg jednou za 2 dny

10 mg 2x denně

Vynechání dávky


0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

jedna vynechaná dávka

14

• Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

⁻ Metoda individualizace dávkování

⁻ Základem je měření (plazmatických) hladin léků

⁻ Provádí se tam, kde je vztah hladina-účinek

⁻ aminoglykosidy, vankomycin, cyklosporin, digoxin,

teofylin, MTX, antiepileptika

Terapeutické monitorování


• 1. Změření koncentrace léčiva v plazmě

• 2. Výpočet kinetiky na základě znalosti

- doby podání

- intervalu a délky podávání

- dosavadní dávky a způsobu podání

- parametrů pacienta

věk, hmotnost, výška, pohlaví, clearance Kr

• 3. Doporučení dalšího dávkování





15



• Absorpce – pH, cmax, Tmax, AUC, F

• Distribuce – Vd, kompartmenty, vazba

• Eliminace – typy kinetiky, T½, CL, cesty eliminace

• Dávkovací režimy – opak. podání, nasycovací

dávka, rovnovážný stav, compliance

• TDM – co, kdy, proč

• Rozdíl mezi motivem Supermana a Indiana Jonese

Souhrn



Děkuji za pozornost

Date post:	09-Aug-2019
Category:	Documents
Upload:	vonguyet
View:	220 times
Download:	0 times

Farmakokinetika - Jan Strojiljan.strojil.cz/prednasky/farmakokinetika.pdf · 3 •Parametry...

Documents