181
Organokovové sloučeniny ř hdýhk ů j ji h ži í přechodných kovů a jejich využití v organické syntéze. v organické syntéze. Pd www.chemicalelements.com Filip Bureš
Organokovové sloučeniny ř h d ý h k ů j ji h ži ípřechodných kovů a jejich využití
v organické syntéze.v organické syntéze.
Pd
www.chemicalelements.com
Filip Bureš
Úvod do chemie organokovových sloučenin
® Filip Bureš
Úvod do chemie organokovových sloučenin přechodných kovů- chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán na atom uhlíku a/nebo jiné prvkyhl í k ihlavní skupiny
- kov M je ze skupiny přechodných kovů („d-blok“ periodické soustavy 3-12 sk.)
nízká ionizační energie široká paleta oxidačních stavů (díky d orbitalům) a z- nízká ionizační energie, široká paleta oxidačních stavů (díky d-orbitalům) a ztoho vyplývající množství vazebných možností
- v org. syntéze nejčastěji kovy Pd, Pt, Cu, Co, Zn, Ni, Ru, Rh, Fe, Zr, Ir, Ti…
transition metals
Základní popis koordinačních sloučenin
® Filip Bureš
Základní popis koordinačních sloučenin
- struktura koordinačních sloučenin je značně složitá
- formální zjednodušený“ popis organokovových sloučenin (nemusí plněformální „zjednodušený popis organokovových sloučenin (nemusí plněodpovídat skutečnosti) – analogie koordinační chemii
Elektronová konfigurace kovu – dle periodické tabulky doporučené IUPAC 1988
Oxidační stav (oxidation state) – náboj, který zůstane na centrálním atomu poté,kdy je každý elektronový pár sdílený kovem a příslušným ligandem přiřazenelektronegativnějšímu atomug j
Počet elektronů (electron count) – součet elektronů dodaných ligandy a počtud-elektronů.
Počet d-elektronů (d-electron count) – počet d-elektronů daného kovu v danémoxidačním stavu (dn).
18-Elektronové pravidlo (the 18-electron rule) - celkový počet elektronů18 Elektronové pravidlo (the 18 electron rule) celkový počet elektronůkomplexů přechodných kovů nepřesahuje 18 (rozšířené oktetové pravidlo).
Koordinační číslo (coordination number) – počet ligandů a jejich
koordinačních míst vázaných na daný kov
Elektronová konfigurace přechodných kovů
® Filip Bureš
Elektronová konfigurace přechodných kovů
Základní zjednodušení - všechny valenční elektrony daného kovu jsoulokalizovány v d-orbitalech (za předpokladu kladného náboje na atomu).y ( p p j )
- (n-1)d AO se obsazují dříve než ns AO, což je v rozporu s běžně uváděnouelektronovou konfigurací volných atomů kovu (viz. příklad)
Anorganické pojetí - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 5s2 4d8
Pd: [Kr] 5s2 4d8
Zjednodušení - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 4d10
Pd: [Kr] 4d10
Elektronové příspěvky kovů k celkovému počtu
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky kovů k celkovému počtu elektronů
IA
IIA IVB VBIIIB VIBVIIB
VIIIB IUPAC 1970IUPAC 1988
IIA
IIIA IVA VA VIA VIIA VIIIA IB IIB
IVB VBIIIB VIBVIIB
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
S Ti V C M F C Ni C ZSc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn
Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd
La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au HgLa Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronůKovalentně vázané ligandy – vázány σ- nebo π-vazbou. Každá z vazeb ligandug y y gdodává na kov jeden elektron (alkyly, vodík, halogeny, alkoxidy nebo amidy).
1 e-
Alkylidenové a alkylidynové ligandy (karbeny/karbyny) – vázány dvojnounebo trojnou vazbou, dodávají na kov dva resp. tři elektrony.
2/3 e-
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu
® Filip Bureš
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronůLigandy vázané dativní vazbou – tvořeny donací elektronového páru z liganduna kov a přispívají tudíž dvěma elektrony. Ligand pak vystupuje jako Lewisovabáze a kov jako Lewisova kyselina. Po koordinaci mohou být formální nábojetakových ligandů kladné a kovu záporné, nicméně se takovýto formální nábojnezapisuje (elektronový pár je stále přisuzován ligandu).
2 e-
Alkeny/Alkyny – přispívají dvěma elektrony koordinací π-vazby k atomu kovu. S
2 e
rostoucí velikostí π-systému roste i počet dodaných elektronů.
2/3/4/5/6
Naboj komplexu – kladný/záporný náboj komplexu odebírá/přidáváů
2/3/4/5/6 e-
příslušný počet elektronů na atom kovu.
Nomenklatura
® Filip Bureš
Nomenklatura
ηn „hapto“ – vyjadřuje konektivitu daného ligandu k atomu kovu (n = početspojení => mono, di, tri…), někdy též označováno jako „eta“
Ligandy podle dodaných elektronů - tabulka
® Filip Bureš
Ligandy podle dodaných elektronů tabulka
Počet e- Typické ligandy (formální náboj)
0 Lewisovy kyseliny AlX3, BX3
1 -X (-1), -H (-1), η1-alkyl (-1), η1-aryl (-1), σ-allyl (-1)
2 Lewisovy báze PR3, NR3, CO, RCN, RNC, H2O, ROH…η2-alkeny, η2-alkyny, alkylideny/karbeny (-2), η1-Acyl (-1)
3 23 η3-allyl (-1), NO (+1, nitrosyl), alkylidyny/karbyny (-3), η2-Acyl (-1)
4 η4-konjugované dieny
5 η5-dienyly (-1), η5-cyklopentadienyly (-1)
6 η6-trieny, η6-areny
7 η7-trienyly (-1), cykloheptatrienyly (-1)
8 η8-cyklooktatetraen
Příklady
® Filip Bureš
PříkladyFormální ox. stav?
( 5 C ) TiClCH Al(CH )Tebbe’s reagent
(η5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2
Ti 42 x η5-Cp 10 (-2)
(η5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2
2 5 Cη p ( )
η1-Alkyl 1 (-1)Cl 1 (-1)
P č t l kt ů 16
2 x η5-Cp-
+Ti ???
+Ti4+
Počet elektronů 16(4+10+1+1)Ox. stav IV(2+1+1)
+Cl-+
η1 Alkyl-(2+1+1)d0
(4-2-1-1)Koord číslo 8
η1-Alkyl
Dodržovat nábojovou homogenitu!!!
Koord. číslo 8(3+3+1+1)
Příklady
® Filip Bureš
Příklady
PdCl2(PPh3)2 CH3Mn(CO)5
M 7η2-CH2CH2Fe(CO)4
F 8Pd 102 x PPh3 42 x Cl 2 (-2)
Mn 7η1-Alkyl 1 (-1)5 x CO 10
Fe 8η2-Alken 24 x CO 8
Počet elektronů 16(10+4+2)Ox. stav II
( )Počet elektronů 18(7+1+10)Ox. stav I
Počet elektronů 18(8+2+8)Ox. stav 0 Ox. stav II
(-2)d8
(10-2)
(-1)d6
(7-1)
(0)d8
(0)( )Koord. číslo 4(2+2)
( )Koord. číslo 6(1+5)
Koord. číslo 5(1+4)
Příklady
® Filip Bureš
Příklady
Ru(NO)(PPh3)2Cl3Ru 8
(η4-cyklooktatetraen)Co(η5-Cp)Co 9
η5-Cp2FeRu 8NO 3 (+1)2 x PPh3 4
Co 9
5 Cp 5 ( 1)
Fe 8
2 5 C 10 ( 2)
η4-alken 4
Počet elektronů 18(8+3+4+3)
3 x Cl 3 (-3) η5-Cp 5 (-1)
Počet elektronů 18(9+4+5)
2 x η5-Cp 10 (-2)
Počet elektronů 18(8+10)( )
Ox. stav II(-1+3)d6
( )Ox. stav I(1)d8
( )Ox. stav II(2)d6
(8+1-3)Koord. číslo 6(1+2+3)
(9-1)Koord. číslo 5(2+3)
(8-2)Koord. číslo 6(2x3)
Příklady
® Filip Bureš
Příklady
(t-BuCH2)3Ta=CHt-BuTa 5
(CO)5Cr=C(NMe2)CH3
Cr 6[(η5-Cp)Fe(CO)2(η2-propen)]+
Fe 8Ta 53 x η1-Alkyl 3 (-3)C= 2 (-2)
Cr 65 x CO 10C= 2 (-2)
Fe 8η5-Cp 5 (-1)2 x CO 4η2 propen 2
Počet elektronů 10(5+3+2)Ox. stav V
Počet elektronů 18(6+10+2)Ox. stav II Počet elektronů 18
η2-propen 2+ -1
(3+2)d0
(5-5)
(2)d4
(6-2)
očet e e t o ů 8(8+5+4+2-1)Ox. stav II(1+1)
Koord. číslo 5(3+2)
Koord. číslo 7(5+2)
( )d6
(6)Koord. číslo 6(3+2+1)
Příklady
® Filip Bureš
Příklady
Pd(CH3CN)2Cl2Pd 10
[(η6-p-Cymene)RuCl2]2
Ru 8RuCl2(DMSO)4
Ru 8Pd 102 x CH3CN 42 x Cl 2 (-2)
Ru 8η6-p-Cymene 62 x Cl 2 (-2)
Ru 8DMSO 82 x Cl 2 (-2)
Počet elektronů 16(10+4+2)Ox. stav II
Počet elektronů 16(8+6+2)Ox. stav II
Počet elektronů 18(8+8+2)Ox. stav II
(2)d8
(10-2)
(2)d6
(8-2)
(2)d6
(8-2)Koord. číslo 4(2+2)
Koord. číslo 6(3+3)
Koord. číslo 6(2+4)
Příklady
® Filip Bureš
Příklady
[(η4-Butadien)(η3-Allyl)(η6-PhH)Mo]+
Mo 6Co4(CO)12
Co 9Mo 6η4-Butadien 4η3-Allyl 3 (-1)
Co 93 x CO 63 x Co-Co 3
P č t l kt ů 18
η6-PhH 6+ -1
Počet elektronů 18(9+6+3)Ox stav 0Počet elektronů 18
(6+4+3+6-1)Ox. stav II(1+1)
Ox. stav 0(0)d9
(9)(1+1)d4
(6-2)Koord číslo 7
(9)Koord. číslo 6(3+1+1+1)
Koord. číslo 7(2+2+3)
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
® Filip Bureš
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
Alkeny/alkyny – dva formální způsoby kreslení vazeb kov-ligand (rezonančnístruktury), což má za následek rozdílný ox. stav centrálního atomu kovu. Celkovýpočet elektronů zůstává ale stejný.
Lewisovy báze Metalacyklopropa(e)ny(donace el.) (vazba σ-vazbou)
Early transition metals – v tabulce vlevo, preferují spíše metalacyklopropa(e)nový charakter vazby (σ-vazba ligand zvýší ox stav o 2)metalacyklopropa(e)nový charakter vazby (σ-vazba, ligand zvýší ox. stav o 2)Late transition metals – v tabulce vpravo, preferují spíše donaci el. páruz ligandu (nemění oxidační stav centrálního kovu)Potvrzeno pomocí X-ray analýzy – pyramidální vs. planární uspořádáníPotvrzeno pomocí X ray analýzy pyramidální vs. planární uspořádáníalke(y)nů v komplexech.
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
® Filip Bureš
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
Zpětná donace (back-bonding) – jakákoliv donace elektronů z kovu na ligand[CO, ethen, NO+, R-NC (isokyanid)] je označována jako zpětná donace. Vznikformální dvojné vazby pak zvyšuje ox. stav centrálního atomu, nicméně ligandyjsou stále vyhodnocovány jak uvedeno dříve (vázány pouze dativní vazbou). Opětse jedná v podstatě o rezonanční struktury.
Back-bonding
Prostorové uspořádání komplexů
® Filip Bureš
Prostorové uspořádání komplexů
Geometrie komplexů – ox. stav a počet d-elektronů nám pomáhá odhadnoutreaktivitu daného komplexu a jeho prostorové uspořádání.Organokové komplexy zaujímají jedno z pěti základních prostorových uspořádání,tzv. koordinační polyedr. Stérické vlivy ligandů více/méně deformují uspořádáníligandů v okolí kovu.
koordinační číslo2 – lineární uspořádání3 t i ál ě l á í řádá í3 – trigonálně planární uspořádání4 – tetraedr (čtverec)5 – trigonální bipyramida (tetragonální pyramida)6 oktaedr6 - oktaedr
Prostorové uspořádání komplexů - příklady
® Filip Bureš
Prostorové uspořádání komplexů příklady
Vlastnosti/reaktivita komplexů
® Filip Bureš
Vlastnosti/reaktivita komplexů
Organokovy, které mají 18 valenčních e- (konf. vzácného plynu, splněno18-elektronové pravidlo) jsou chemicky stabilní. Opět ale existují vyjímky, kdy ikomplexy s nižším počtem elektronů (např. 16) jsou stabilní. Kovy s 18tivalenčními elektrony jsou nazývány koordinačně nasycené a kovy s nižšímčt k k di č ě é K di č ě é k hpočtem pak koordinačně nenasycené. Koordinačně nenasycené kovy mohou
adovat další ligandy, mají tzv. otevřené koordinační místo (open coordinationsite).
Diamagnetické komplexy – všechny elektrony v komplexu jsou spárovány (dlepočtu d-elektronů), NMR spektrum lze měřit běžnými způsoby.
Paramagnetické komplexy – jeden nebo více nespárovaných elektronů, NMRnelze měřit běžnými způsoby (široká rezonance, široké signály).
Typy ligandů
® Filip Bureš
Typy ligandů
Ligandy lze dělit dle prvku hlavní skupiny, kterým je ligand vázán/koordinován na atom kovu nebo dle způsobu vazby (σ- nebo π-vazba, donace elektronového páru apod.).
C li dC-ligandy
P-ligandy
N-ligandy
O ligandyO-ligandy
Ostatní (hydridy, halogeny)
Alkyly
® Filip Bureš
Alkyly
C-ligandy vázáné σ-vazbou, synteticky významné (cross-coupling reakce).
Transmetalace – reakce halogenidů přechodných kovů s organolithnými nebo Grignardovými činidly
Alk l k k l lk l č í i či idl ( id ti í di )Alkylace – reakce komplexu s alkylačními činidly (oxidativní adice)
Inzerce – inzerce alkenu do vazby M-H
Alkyly
® Filip Bureš
Alkyly
Redukce/adice nukleofilů – reakce koordinovaných alkenů nebo karbenů snukleofily
Alkyly - vlastnosti
® Filip Bureš
Alkyly vlastnosti
β-eliminace – problémová reakce u alkanů nesoucích vodíky na β-uhlíku(formálně opak inzerce alkenů). Alkyly jako benzyl, neopentyl, TMSCH2-,adamantyl či norbornyl nepodléhají β-eliminaci.
α-eliminace – u kovů, které mají nízký počet d-elektronů, vznikajílk lid /k balkylideny/karbeny.
Aryly/Alkenyly
® Filip Bureš
C-ligandy, kdy je ke kovu aryl či alkenyl vázán σ(π)-vazbou, rovněž syntetickyvelice významné.
Aryly/Alkenyly
Transmetalace – obdobně jako u alkylů, kdy se často využívá organortuťnatýchsloučenin.Acylace/dekarbonylace – vzhledem k nízké elektrofilitě arylhalogenidů nelze
l t ří j k lk lů V ží á t l č í h k í á l d éarylovat přímo jako u alkylů. Využívá se proto acylačních reakcí a následnédekarbonylace (viz přípravu fluorovaných alkyl derivátů).Oxidativní adice – významný reakční stupeň cross-coupling reakcí, obecně běží
h á í t i i d j é běse zachováním stereoisomerie na dvojné vazbě
Adice hydridových komplexů na alkyny – cis adice.
Acyly
® Filip Bureš
C-ligandy, nejčastěji jako meziprodukty katalytických reakcí.Inzerce CO – intramolekulární reakce komplexu nesoucí alkyly s oxidem
Acyly
uhelnatým.
O id ti í di k k l h l id k li l žít ěžOxidativní adice – reakce komplexu s halogenidy kyselin, lze využít rovněžsměsných anhydridů (zavádění formyl skupiny) – viz. příprava perfluorovanýchalkyl derivátů
O-Alkylace – reakce acylového kyslíku se silnými alkylačními činidly za vznikukarbenových komplexůkarbenových komplexů.
Alkylideny/karbeny
® Filip Bureš
C-ligandy vázané k atomu kovu formálně dvojnou vazbouFisherovy karbeny – „elektrofilní“ ligandy, kdy karbenový uhlík nese
Alkylideny/karbeny
elektronegativní substituent(y) – možnost zpětné donace (ve volném stavu jakosingletový karbén, nevaz. el. páry spárovány v jednom p orbitalu)Shrockovy karbeny – „nukleofilní“ ligandy, kdy je karbenový uhlík substituován
lk l ( l é t j k t i l t ý k b )pouze alkyly (ve volném stavu jako tripletový karben)
O-Alkylace – reakce acylového kyslíku se silnými alkylačními činidly za vznikuFisherových karbenových komplexů (viz acylové ligandy).α-Eliminace – reakce alkylových komplexů za odštěpení vodíku (viz alkylovéα-Eliminace – reakce alkylových komplexů za odštěpení vodíku (viz alkylovékomplexy)
Alkylideny/karbeny - reaktivita
® Filip Bureš
Fisherovy karbeny – možnost transesterifikace či aminolýzy; kyselost vodíků vα-poloze umožňuje i alkylaci.
Alkylideny/karbeny reaktivita
Shrockovy karbeny – reagují s elektrofily typu aldehyd, keton, ester, amid či oxiduhličitý jako Wittigovo činidlouhličitý jako Wittigovo činidlo.
Alkeny
® Filip Bureš
C-ligandy, kdy se alken koordinuje k atomu kovu π-vazbou, důležité pro celouřadu katalytických procesů (např. Wacker proces), velice často stabilizované
Alkeny
zpětnou donací (=> částečný sp3 charakter atomů uhlíku vazby C=C).
Inertnost – vůči katalytické hydrogenaci či cykloadici, např.( 4 b t di )F (CO) j l i h d id i dík řit ti Pt(η4-butadien)Fe(CO)3 nereaguje s maleinanhydridem ani vodíkem v přitomnosti Ptkatalyzátorů (“ochrana funkční skupiny”).
Reakce s nukleofily – reakce alkenových komplexů s nukleofily za vznikualkylových komplexů - trans adice (viz rovněž alkylové komplexy železa).
Areny
® Filip Bureš
C-ligandy, kdy se aromát koordinuje k atomu kovu π-vazbou, prakticky každýpřechodný kov vytváří tento typ π-komplexu.
Areny
Využití – jemné ovlivňování acidobazických vlastností subst. aromátů odčerpánímelektronové hustoty z aromatického jádra na kov – chromtrikarbonylové komplexy.
Cyklopentadienyl (Cp)
® Filip Bureš
C-ligand, typově π-komplex, prakticky každý přechodný kov vytváří komplexy sCp, příprava většinou reakcí halogenidu přechodného kovu s
Cyklopentadienyl (Cp)
cyklopentadienylovým ligandem (Na+, Li+)
Metaloceny – (η5-Cp)2M, lineární uspořádání (ferrocen)
Bent metaloceny - (η5-Cp)2MLx (x = 1-3), ohnuté metaloceny (titanocendichlorid)
H lf d i h k l ( 5 C )ML ( 1 4)Half sandwich komplexy – (η5-Cp)MLx (x = 1-4)
π-Allyl
® Filip Bureš
C-ligand, π-allylové komplexy palladia našly uplatnění při dimerizacích,nukleofilních reakcích či allylových substitucích (X = OAc, OCOOR, OPh, OH,
π Allyl
NR2, NO2 atd.)Oxidativní adice a migrace
Transmetalace
Oxid uhelnatý (CO)
® Filip Bureš
C-ligand, relativně snadno dostupné komplexy, ligandy se zpětnou donací, vytvářívětšinou 18-ti elektronové komplexy.
Oxid uhelnatý (CO)
Reakce kovu s CO – za vyšších teplot a tlaků, ale např. Ni(CO)4 vzniká již zalabor. teploty a atm. tlaku.
Reduktivní karbonylace – reakce halogenidů nebo oxidů přechodných kovů sCO v přítomnosti reduktivních činidel (může sloužit i CO).
P-ligandy
® Filip Bureš
Vázány dativní vazbou, nejčastěji sloučeniny trojmocného fosforu(arzenu), mnohotvarů.
P ligandy
Aplikace dle požadované stérické náročnosti (objemnosti) a elektronových vlivů.Objemné P-ligandy disociují z komplexu přechodného kovu lépe (větší kónickýúhel) => klíčové pro mnoho cross-coupling reakcí.
Některé multidentátní P-ligandy
N-ligandy
® Filip Bureš
Vázány dativní vazbou, možné oxidaci na iminy je zabráněno výhradním použitímN-ligandů, které nemají na dusíku přítomny atomy vodíku. Opět velice pestré tvary
N ligandy
ligandů.
Makrocykly
O-ligandy
® Filip Bureš
Nejběžněji monodentátní ligandy jako jsou rozpouštědla (H2O, ROH, THF, ether,DMSO, aceton…). K atomu kovu jsou slabě koordinovány (tvrdé donory) a tudíž
O ligandy
jsou zdrojem volného koordinačního místa.Alkoxidové anionty R-O- se využívají zřídka (nebezpečí β-eliminace a vznikualdehydu/ketonu).
Halogenidy
® Filip Bureš
Ochotně tvoří vazbu můstkem (µ-ligand). Tyto polymerní struktury mohou býtštěpeny jinými ligandy – častá příprava komplexů
Halogenidy
Hydridy
® Filip Bureš
Vodíkové ligandy svými vazebnými možnostmi (koncový η1, můstkový µ,η2- nebointersticiální η6) tvoří celou škálu koordinačních sloučenin se širokým využitím v
Hydridy
chemii komplexů. Formálně mluvíme o „hydridu“, ale vodíky mohou být i kyselé(např. HCo(CO)4 se svou kyselostí blíží H2SO4).
Pří id ti í di l k l H b čá ti t HX (HCN HSiClPříprava – oxidativní adice molekul H2 nebo částic typu HX (HCN, HSiCl3,LiAlH2R2)
Základní typy reakcí organokovových sloučenin
® Filip Bureš
Základní typy reakcí organokovových sloučenin přechodných kovů
Substituce ligandu – základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jedenligand vyměňován za jiný.
Oxidativní adice – klíčová reakce v chemii cross-couplingů, zavádění novýchligandů na kov za současného zvýšení ox. stavu kovu.
Reduktivní eliminace – formálně opak oxidativní adice (např. uvolnění produktucross-coupling reakce z kovu)
Inzerce – intra- nebo intermolekulární vmezeření nenasyceného ligandu do vazbykov-ligand.
Substituce ligandu
® Filip Bureš
Základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován zajiný, čímž může dojít ke zvýšení, či snížení reaktivity celého komplexu. Probíháětši h i t S či S d l ě é dikál é ž ti b tit
Substituce ligandu
většinou mechanismy typu SN1 či SN2 doplněné o radikálové možnosti substituce(SR). Koordinačně nenasycené komplexy (d16 nebo d14) substituují ligandy mech.SN2, koordinačně nasycené komplexy (d18) spíše disociativním mechanismem SN1.Stéricky objemné ligandy disociaci ligandu usnadňují Substituční reakce mohouStéricky objemné ligandy disociaci ligandu usnadňují. Substituční reakce mohoubýt rovněž katalyzovány jednoelektronovou redukcí/oxidací (elektrochemicky,ketylový radikál – zejména pro méně reaktivní d18 komplexy).
Substituce ligandu - transmetalace
® Filip Bureš
Další z mechanismů výměny ligandu, kdy jeden organokov vyměňuje ligand sdruhým organokovem.
Substituce ligandu transmetalace
Mechanismy SE1 a SE2 – elektrofilní alifatická substituce. Ligand R je vázán nakovy jako jsou Mg, Hg, Zn, Sn, B, Al, Li.
R-E1
SE2
E1+
SE2
E2+ R-E2
Oxidativní adice
® Filip Bureš
Zavedení nových ligandů na kov za zvýšení formálního oxidačního čísla kovu,opět několik možných mechanismů
Oxidativní adice
opět několik možných mechanismů.
Stereochemie komplexu – dle charakteru adovaného činidla.X-Y = nepolární sloučenina nepodléhající nukleofilnímu ataku (H2, fluorovanéhalogenalkany apod.) => CIS adiceg y p )X-Y = polarizovaná vazba podléhající nukleofilnímu ataku (halogenalkany,acylhalogenidy apod.) => TRANS adice
X-Y = Nepolární: H2, HSiR3, RH,p 2 3ArH, R3SnH,RSH, R2BH…Elektrofilní: HX, X2, RCOOH, RX,ArX, ArCN, ROTf, RCHO, RCOX,H2O…O2, S2
Oxidativní adice
® Filip Bureš
Stereochemie ligandu – oxidativní adice na asymetrickém uhlíku poskytuje dalšíužitečné informace o možných mechanismech.Ř
Oxidativní adice
PŘ: Vyvoďte možné mechanismy ox. adice C(sp3)-X z následujícíh pozorování.
SN2N2
SR
SSN2SR
Oxidativní adice
® Filip Bureš
SN2 – běží na substrátech, které preferují nukleofilní atak (atak virtuálním volnýmelektronovým párem v d orbitalech kovu).
Oxidativní adice
SR – dominuje tam, kde je substrát deaktivován pro nukleofilní atak
Oxidativní adice
® Filip Bureš
Adice C(sp2)-X – zdaleka nejběžnější typ oxidativní adice využívané v cross-li k í h ( id ti í di i lů ů) S kl fil í t k C( 2)
Oxidativní adice
coupling reakcích (oxidativní adice vinylů, arenů). SN2 nukleofilní atak na C(sp2)nenastává, oxidativní adice na alkenyl derivátech probíhá se zachovánímstereochemie (tudíž ani SR se neuplatňuje). To znamená nejspíše „spřažený“
h i ( t d“) kd iká k l fi k lmechanismus („concerted“), kdy vzniká kov-olefin π-komplex(metalocyklopropan).
Oxidativní adice - shrnutí
® Filip Bureš
V současnosti přijímány tři nejběžnější mechanismy – SN2, SR a spřaženýmechanismus
Oxidativní adice shrnutí
mechanismus.
Oxidativní adice nepolárních vazeb (H2, vinylové a arylové vazby C-X) probíháspřaženým mechanismem (retence konfigurace)spřaženým mechanismem (retence konfigurace).
SN2 oxidativní adici podléhají polarizované C-X vazby aktivované pro nukleofilníatak (inverze konfigurace). SN2 byla doložena kineticky (kinetika druhého řádu),( g ) N2 y y ( ),kdy se při oxidativní adici uplatňuje stejné pořadí reaktivit substrátů RX:Me>prim>sek>terc. resp. I>Br>Cl)
Polarizované vazby C-X, které nejsou přístupné nukleofilnímu ataku, oxidativněadují radikálovým mechanismem SR (racemizace).
Reduktivní eliminace
® Filip Bureš
Formálně se jedná o opak oxidativní adice. Při této reakci dochází ke sníženíformálního oxidačního stavu
Reduktivní eliminace
formálního oxidačního stavu.
Nejčastěji běží spřaženým mechanismem, nicméně radikálový průběh nenívyloučen. Reduktivní eliminace je urychlována stericky náročnými P-ligandy(ligandy s vyšším kónickým úhlem) – PPh3 > Ph2MeP >> Ph2PCH2CH2PPh2.( g y y ý ) 3 2 2 2 2 2Eliminující ligandy musí být v uspořádání cis. Ligandy v uspořádání transprakticky neeliminují. Reakce probíha většinou s retencí konfigurace ligandu.
Inzerce ligandu
® Filip Bureš
Jedná se o vmezeření ligandu do vazby kov-ligand. Probíhá buď intra- nebointermolekulárně
Inzerce ligandu
intermolekulárně.
Intramolekulární inzerce (migratory insertion) – jedná se o migraci v rámcijednoho kovu, kdy dochází k migraci ligandů v cis uspořádání, uvolněnékoordinační místo je obsazováno dalším ligandem (L). Takto migrují předevšímj g ( ) g j pligandy jako jsou CO, alkeny, alkyny, H, RCN, NO, CO2… Obecně běží s retencíkonfigurace ligandu.
Intermolekulární inzerce – adice elektrofilů/nukleofilů na ligandy vázané na kov.
Intramolekulární inzerce
® Filip Bureš
Collmanovo činidlo – migrace ligandů na CO vázaný v tetrakarbonylferátusodném (komerčně dostupné činidlo) – synteticky využitelný komplex
Intramolekulární inzerce
sodném (komerčně dostupné činidlo) – synteticky využitelný komplex.
Intramolekulární inzerce alke(y)nu/hydridu
® Filip Bureš
Častý krok mnoha katalytických reakcí. Alkeny a alkyny jsou adovány cis adicí,kdy reakce probíhá s retencí konfigurace
Intramolekulární inzerce alke(y)nu/hydridu
kdy reakce probíhá s retencí konfigurace.Migrace hydridu probíhá velice ochotně. Základ všech homogenních katalytickýchhydrogenací alke(y)nů.Opakem intramolekulární inzerce je β-eliminaceOpakem intramolekulární inzerce je β eliminace.
Intramolekulární inzerce hydridu - hydrogenace
® Filip Bureš
Wilkinsonův katalyzátor RhCl(PPh3)3 – nejznámnější katalyzátor homogenněkatalyzovaných hydrogenací alkenů. Účinný, selektivní (toleruje funkční skupiny
Intramolekulární inzerce hydridu hydrogenace
y ý y g ý, ( j p yjako CHO, COOR, CN apod.) a spolehlivý katalyzátor. Hydrogenace (atm. tlak H2,lab. teplota) probíhá tzv. „hydridovou cestou“, kdy se nejprve oxidativně adujevodík a poté koordinuje alken. Reakce se provádí nejčastěji v benzenu/toluenu zapřítomnosti kosolventu (EtOH) urychlující RLS.
Intramolekulární inzerce hydridu
® Filip Bureš
Enantioselektivní (asymetrická) hydrogenace – využívají sloučenin Rh, Ru, Ir.Reakce byla testována na vhodných prochirálních substrátech jako jsou ketony
Intramolekulární inzerce hydridu
y ý p j j y(acetofenon), alkeny (estery k. acetylaminoskořicové nebo itakonové) nebo méněčastěji iminy.Zdrojem hydridu je nejčastěji tlakový vodík (H2) nebo se využívá tzv. hydrogen2transferu (iPrOH/báze nebo azeotropická směs HCOOH/Et3N).Jako prekurzory přechodných kovů bývají nejčastěji aplikovány [(benzen)RuCl2]2,[(p-cymen)RuCl2]2, RhCl3, RuCl2(DMSO)4, nebo IrCl3.Koordinační sloučenina je nejčastěji tvořena in situ koordinací chirálních,objemných P- (BINAP, DIPHOS, CHIRAPHOS) a N-ligandů (BOX, PyBOX).
Intermolekulární inzerce - AE
® Filip Bureš
Elektrofilní adice na ligand – nejběžnější reakce tohoto typu zahrnují adiceprotonu, alkylace, acylace, adice X2 nebo Lewisových kyselin (B, Al, Hg…).
Intermolekulární inzerce AE
p , y , y , 2 ý y ( , , g )Vznikají komplexy s jiným ligandem nebo dochází k uvolnění vzniklé org. strukturyz kovu.
Intermolekulární inzerce - AN
® Filip Bureš
Nukleofilní adice na ligand – synteticky významná reakce, kdy koordinaceligandu na přechodný kov umožňuje nebo významně zjednodušuje adici nukleofilů
Intermolekulární inzerce AN
g p ý j ý j jna ligand. Jako nejběžnější nukleofily jsou využívány organokovy (Grignardova čiorganolithné činidla), alkoxidy, aminy, fosfiny nebo hydridy. Nejběžnější ligandyschopné nukleofilního ataku po koordinaci na přechodný kov jsou CO, alke(y)ny,areny či alkylide(y)ny.
Intermolekulární inzerce - AN
® Filip Bureš
Nukleofilní adice na ligand – obecně je přechodný kov částice se zápornýmmezomerním či induktivním efektem (akceptor elektronů), čímž snižuje
Intermolekulární inzerce AN
( p ), jelektronovu hustotu na ligandech k němu vázaných. Nukleofilní adice jsou poté naligandech usnadněny (viz např. nukleofilní adice na alke(y)ny).
Teorie komplexů přechodných kovů - shrnutí
® Filip Bureš
- formální ox. stav, počet d-elektronů, koordinační číslo
Teorie komplexů přechodných kovů shrnutí
- prostorové uspořádání komplexů
- typy ligandů - jejich vaznost („η“)
- C, P, N, O ligandy
ů- základní reakce – substituce ligandů – SN1, SN2, transmetalace (SE1, SE2)– oxidativní adice – cis/trans, SN2, SR, spřaženýmechanismusd kti í li i k di jč těji– reduktivní eliminace – opak ox. adice, nejčastěji
beží spřaženým mechanismem– inzerce ligandu – intramolekulární (cis),intermolekulární (elektrofilní/nukleofilní)intermolekulární (elektrofilní/nukleofilní)
Vybrané důležité reakce OS přechodných kovů v
® Filip Bureš
Vybrané důležité reakce OS přechodných kovů v organické syntéze
1. CROSS-COUPLING – nejčastěji „Pd“ katalyzovaná tvorba C-C a C-X vazby
2. Cu-OS – příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze
3. Ti-OS – příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze
4 Allylová substituce nukleofilní substituce na allylových substrátech4. Allylová substituce – nukleofilní substituce na allylových substrátech
5. Nukleofilní karbenové komplexy – reakce organokovových ylidů (Schrock)
6. Metatéze alke(y)nů – cykloadiční reakce karbe(y)nových komplexů
7 Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy –7. Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovyWacker proces, Hydroformylace, „Monsanto“ výroba kyseliny octové
CROSS-COUPLING (CC) REAKCE
® Filip Bureš
CROSS COUPLING (CC) REAKCE
Moderní nástroj syntetického chemikaObjev a aplikace cross-coupling (CC) reakcí během posledních 30-ti let, doslovaj p p g ( ) p ,znamenal revoluci v organické syntéze.Tvorba kovalentních vazeb C-C, C-N, C-O nebo C-S, kde uhlík může být vhybridizaci sp, sp2 i sp3, probíhá při CC reakcích za mírných reakčních podmíneks tolerancí mnoha funkčních skupin a s řízenou selektivitou! Koordinace substrátuna přechodný kov znamenala umožnění reakcí, které na samotných ligandechnejsou prakticky myslitelné (nukleofilní adice na alke(y)ny).CC reakce jsou nejčastěji katalyzovány komplexy palladia, niklu, platiny, železa činěkterými dalšími přechodnými kovy. Nicméně Pd zaujímá v CC reakcích„výsostné“ postavení.
CC REAKCE - rozdělení
® Filip Bureš
CC REAKCE rozdělení
Nejčastěji dle organokovu použitého v transmetalačním kroku:
1. Heckova olefinace (Heck-Mizoroki) – reakce bez transmetalačního stupně.
2. Suzuki(-Miyamura) coupling – aplikace sloučenin bóru [R’B(OH)2, R’B(OR)2].2 2
3. (Migita-)Stille coupling – využívá sloučeniny cínu R3SnR’.
4. Negishi coupling – využití organozinečnatých, hlinitých či zirkoničitýchsloučenin.
5 N i hi (K d ) li t t l úč ti G i d ý h či id l5. Negishi (Kumada) coupling – transmetalace za účasti Grignardových činidel
6. Sonogashira coupling – reakce acetylidů měďných s R-X.
7. Hiyama coupling – aplikace organokřemičitých sloučenin
8 Buchwald Hartwig coupling reakce za vzniku C N vazby (aminace)8. Buchwald-Hartwig coupling – reakce za vzniku C-N vazby (aminace)
Heck-Mizoroki reakce
® Filip Bureš
- reakce objevena nezávisle Mizorokim (1971) a Heckem (1972), vůbec nejstaršíCC reakce bez transmetalačního stupně
Heck Mizoroki reakce
p- „Pd“ katalyzovaná příprava substituovaných alkenů, celkově probíhá jako trans
Heck reakce – reakční podmínky
® Filip Bureš
Nejčastěji komerčně dostupné Pd katalyzátory: Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4,PdCl2(PPh3)2, Pd(acac)2, Pd(dba)2. Lze použít i Pd/C, Pd/SiO2 nebo PdCl2!
Heck reakce reakční podmínky
2( 3)2, ( )2, ( )2 p , 2 2Pd(II) katalyzátory jsou redukovány in-situ rozpouštědlem, přidaným ligandem čiaminem (báze) na Pd(0).Jako rozpouštědlo se nejčastěji používá DMF, NMP (N-methylpyrrolidinon),CH3CN, THF, alkoholy.Alkeny se nejčastěji používají mono- nebo 1,1-disubstituované, s rostoucírozvětveností klesá reaktivita alkenu.Odstupující skupiny: I > Br >> Cl >> F (OTs, OTf rovněž vhodné).
Heck reakce - příklady
® Filip Bureš
- klasická Heck olefinace
Heck reakce příklady
- intramolekulární Heck reakce
- intramolekulární enantioselektivní Heck reakce
Heck reakce - příklady
® Filip Bureš
- vícenásobná Heck reakce
Heck reakce příklady
t d á H k k ik i d lR = SO3K (Stilben I)
- tandemová Heck reakce za vzniku indolu
Br
BPd(OAc)2/P(o-tolyl)3/Me4NCl+
NHBnBr CN TEA/K3PO4/toluen/ N
BnCN
70%
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
- kaskádové a vícenásobné Heck cross-couplingy především pro konstrukci 3,4,5a více anelovanými kruhy (inter- i intramolekulrání reakce)
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
ý y ( )- po adici R1PdX na alken lze vznikající intermediát využít na celou řadu reakcí
- dimerizace
Ar Br ArAr
Br
+
Ar
Br
Pd(OAc)2/K2CO3/nBu4NClLiCl/DMF/100 °C/15 h
50-80%
Ar
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
- syntéza calcitriolu s využitím kaskádové Heck reakce
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
- reakční sekvence Suzuki-Heck CC
OCH3OTf
OTf+ NBB-9
Pd(OAc)2/(S)-BINAP/K2CO3/THF60 °C/42 h
20%, 85% ee
OCH3
OTBPS
- reakční sekvence Heck-Stille CC
OCH3
OTfOTBPS
,
OCH3
BrOBn
TDBMSO
+ Bu3SnOTBDMS
Pd(PPh3)4/toluen/70 °C/6 h
75% TDBMSOOBn
OTBDMS
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
- reakce s nukleofily
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
I i H k k í- Isocumariny Heckovou reakcí
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
- široká syntéza kondenzovaných heterocyklických sloučenin z 2-jodsubstituovaných anilinů nebo fenolů
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
ý
- Heck-Aldol kaskáda
Průmyslové aplikace Heck reakce
® Filip Bureš
- Heckova reakce pro svoji jednoduchost našla již uplatnění i v průmyslovémměřítku
Průmyslové aplikace Heck reakce
Prosulfuron – herbicid
Opalovací krém – na bázi esterů kyseliny skořicové
Suzuki-Miyaura coupling
® Filip Bureš
Reakce B-OS s vhodnými elektrofily za vzniku C-C, C-N nebo C-O vazby. Odobjevení v roce 1979 (Suzuki A., Miyaura N.) zaznamenala obrovský rozmach a
Suzuki Miyaura coupling
j ( , y ) ýdnes je naprosto běžným nástrojem syntetického chemika.
Suzuki coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Mezi nejběžnější katalyzátory lze zahrnout Pd(0) sloučeniny: Pd(PPh3)4,Pd(dba)2, Pd2(dba)3 a dále pak Pd(II) sloučeniny, které jsou in-situ redukovány na
Suzuki coupling reakční podmínky
( )2, 2( )3 p ( ) y, j yPd(0) většinou přidaným fosfinem či bází: PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2.Sloučeniny Ni(II) jsou rovněž využívány, jejich redukce na Ni(0) však vyžadujepřítomnost BuLi nebo DIBALu, jelikož vodnými bázemi vzniká katalyticky inaktivníNi(OH)2 nebo NiO. Velice často jsou Pd-katalyzátory ukotveny na polymernímnosiči či pevné fázi.
Suzuki coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Jako nejběžnější rozpouštědla pro Suzikiho CC jsou aplikovány THF, toluen,DMF, voda, dioxan či methanol. Nezbytná přítomnost bází jako jsou Na2CO3,
Suzuki coupling reakční podmínky
, , y p j j 2 3,Cs2CO3, K3PO4, NaOH či Ba(OH)2 vyžaduje téměř vždy alespoň stopy vody.Suzukiho reakce je tedy cross-coupling, který nevyžaduje bezvodé prostředí(např. THF:H2O 4:1).
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
Suzuki coupling příklady
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
Suzuki coupling příklady
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
Suzuki coupling příklady
- Suzuki coupling je dnes hojně využíván pro syntézu přírodních produktů, léčiv amateriálů- syntéza Retinolu
I
+
(HO)2B OH
Pd(PPh3)4/Na2CO3 (aq.)
benzen/
OH
Retinol
- syntéza Bombykolu
- syntéza inhibitoru Cathepsinu K
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
Suzuki coupling příklady
- makrocyklizační reakce využívající Suzuki CC
- intramolekulární Suzuki CC při syntéze Epothilonu 490
- syntéza (+)-Phomactinu A
Suzuki coupling – vedlejší reakce
® Filip Bureš
Suzuki coupling vedlejší reakce
Homocoupling – dimerizace použitého elektrofilu R-X za vzniku produktu R-R,pokud je reakce provedena pod inertní atmosférou je vznik homocoupling produktp j p p j p g pdo značné míry potlačen, ale nikdy ne stoprocentně. V přítomnostivzduchu/kyslíku běží homocoupling velice ochotně. Jako další vedlejší reakcemohou nastat dehalogenace či dehydrogenace.
Migita-Stille coupling
® Filip Bureš
Migita Stille coupling
Společně s Heckovou reakcí jeden z nejdéle známých cross-couplingů (Stille J.K., Migita T. 1977), kdy v transmetalačním stupni jsou využívány Sn-OS. Obecně, g ), y p j y ypřijímány dva mechanismy průběhu transmetalačního stupně.
SE2(cyclic)
X = halogen
Stille coupling
® Filip Bureš
Stille coupling
SE2(open)
X = OTf OTsX = OTf, OTs
Stille coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Stille coupling reakční podmínky
Organocíničité sloučeniny jsou poměrně reaktivní, selektivní a odolné vůčihydrolýze či oxidaci. Na druhou stranu jsou poměrně toxické. Ze čtyř C-ligandůy ý j p y gpřítomných v organocíničité sloučenině RSnR’3 dochází k přenosu pouze jednoho(nebo max. dvou). Alkyly jako Bu/Me/Bn/MEM se označují jako nepřenosné.Jako Pd-katalyzátory jsou aplikovány klasické sloučeniny palladia jako jsouPd(PPh3)4 a PdCl2(PPh3)2 nebo perfluorované katalyzátory typu Pd(OCOCF3)2,Pd(F6-acac)2. Stille coupling může být vyjímečně katalyzován i CuI.Jak cíničitý organokov, tak i Pd-katalyzátory mohou být ukotveny na nosičích(pevná fáze, PEG apod.)Vhodná rozpouštědla jsou toluen, ethery, dioxan či DMF.
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
Stille coupling příklady
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
Stille coupling příklady
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
Stille coupling příklady
Negishi coupling
® Filip Bureš
Negishi coupling
Cross-coupling reakce (Negishi E. I., 1980), kdy je v transmetalačním stupnivyužíváno organokovových sloučenin zinku, hliníku či zirkonu (nejčastěji R’2Zn čiy g ý , ( j j 2RZnX). Aplikace takovýchto organokovových činidel významně zvyšuje toleranci kcelé řadě funkčních skupin. Negishi reakce může být katalyzována komplexy Ni,Pd či Cu.
Zn-OS - příprava
® Filip Bureš
Zn OS příprava
Inzerce zinku do vazby C-X – jedná se o reakci aktivovaného kovového zinku(Rieke) s alkyl/aryl halogenidem. Takto lze připravit monoalkyl/aryl zinky.( ) y y g p p y y y
Transmetalace – reakce organolithných či organohořečnatých sloučenin schloridem zinečnatýmVýměna jód-zinek nebo bór-zinek – výměna jódu/bóru za organozinečnatoul č i k í di i k (I Z ýž d j k t lý C X)sloučeninu reakcí s diorganozinkem (I-Zn výžaduje katalýzu CuX).
Zn-OS - příprava
® Filip Bureš
Zn OS příprava
Výměna bór-zinek – aplikace alkenů jako vhodných substrátů pro přípravuchirálních organozinečnatých sloučenin enantio- či diastereoselektivníg ýhydroborací (IpcBH2 či 9-BBN/HBcat) následovanou transmetalací.
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Ni)
® Filip Bureš
Zn OS Negishi cross coupling (Ni)
Jako Pd- a Ni-katalyzátory jsou nejčastěji aplikovány Ni(acac)2, Pd(dba)2,PdCl2(PPh3)2 nebo Pd(PPh3)2.2( 3)2 ( 3)2Coupling C(sp3)-C(sp3) je obecně problémový, jelikož reduktivní eliminaceprobíhá velice pomalu a neochotně (alkyly jsou označovány za nepřenosnéligandy, spíše probíhá výměna halogen-zinek). Tento typ couplingu lze podpořitpřítomností násobné vazby v substrátu (alkylu) nebo použitím polárníhoco-solventu jako je např. NMP.
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
Zn OS Negishi cross coupling (Pd)
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
Zn OS Negishi cross coupling (Pd)
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
Zn OS Negishi cross coupling (Pd)
- funkcionalizované opticky čisté imidazoly
- syntéza hexaferrocenylbenzenu via 6-ti násobný Negishi CC
Yu Y. et al. Chem. Commun. 2006, 2572-2574.
Negishi coupling – Al/Zr-OS
® Filip Bureš
Negishi coupling Al/Zr OS
Al- či Zr-organokovové sloučeniny jsou méně běžné, nicméně rovněžaplikovatelné v transmetalačním stupni Negishi couplingu. Reakce je velice častop p g p g jprováděna v přítomnosti aditiv a co-katalyzátorů jako jsou ZnCl2, LiCl, ZnBr2,InCl3. Jedná se zejména o hydrozirkonace/hydroaluminace alke(y)nů a následnouaplikaci vzniklého organokovu v CC reakcích.
Negishi coupling – Al/Zr-OS - příklady
® Filip Bureš
Negishi coupling Al/Zr OS příklady
GČ – Negishi/Kumada
® Filip Bureš
GČ Negishi/Kumada
Organohořečnaté sloučeniny vstupují do transmetalačního stupně cross-couplingreakce přímo (Kumada) nebo reakce probíhá za účasti aditiv (ZnCl2, CuCN.2LiCl,p ( ) p ( 2, ,TiCl4 či ZnBr2) čímž dojde neprve ke vzniku příslušného organokovu (Zn, Cu…),který následně vstupuje do CC reakce - tzn. dvojnásobná transmetalace(Negishi).
GČ– cross-coupling
® Filip Bureš
GČ cross coupling
Přímé využití Grignardova činidla v transmetalačním stupni je označováno jakoKumada cross-coupling. Transmetalace Grignardova činidla na jiný kov ap g g j ýnásledné využití nově vzniklého činidla je označováno jako Negishi cross-coupling.
GČ – cross-coupling
® Filip Bureš
GČ cross coupling
Cross-coupling na C(sp)
® Filip Bureš
Cross coupling na C(sp)
Vzájemný cross-coupling alkynů nebo coupling na C(sp2) známý více než 30 let(1975) našel své obrovské uplatnění při přípravě různě substituovaných alkynů, v( ) p p p p ý y ,syntéze přírodních produktů, materiálů či planárních molekul s nenasycenýmiπ-systémy. Nejpoužívanější protokol pro CC reakci alkynů publikovalSonogashira, nicméně další typu couplingů jsou rovněž aplikovatelné(Stephens-Castro, Cadiot-Chodkiewicz, Hay, Stille, Negishi, Suzuki…).
Stephens-Castro reakce – nejstarší C(sp)-C(sp2) cross-coupling (1963), kdyreaguje acetylid měďný s halogenalkenem či halogenarenem v pyridinu. Dnes jižnení prakticky využíván.
Sonogashira coupling
® Filip Bureš
Sonogashira coupling
Nejpoužívanější CC (Sonogashira, K. 1975) reakce pro tvorbu vazby C(sp)-C(sp2). Jedná se o „Pd“katalyzovaný CC v přítomnosti ko-katalyzátoru CuI a( p ) „ y ý p yaminů jako báze/rozpouštědla.
Sonogashira coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Sonogashira coupling reakční podmínky
Většina Sonogashira reakcí je prováděna za použití běžných katalyzátorů jakojsou Pd(PPh3)4 nebo PdCl2(PPh3)2. Výhodou prvního katalyzátoru je přímáj ( 3)4 2( 3)2 ý p y j ppřítomnost Pd0 vstupujícího do katalytického cyklu, nevýhodou naopak nestálostna vzduchu (oxidace) a vyšších teplot (> 0 °C). Výhodou druhého katalyzátoru jejeho inertnost vůči oxidaci, nevýhodou poté nutnost redukce PdII na Pd0.Nejběžnějšími bázemi/aminy jsou Et3N, Et2NH a iPr2NH. Aplikace objemnéHünigovy báze iPr(Et)NH poskytuje rovněž uspokojivé výsledky.Rozpouštědla – aplikované aminy neslouží pouze jako báze, nýbrž velice často ijako reakční prostředí (původní Sonogashirův protokol). Nicméně reakce můžebýt provedena i v jiných rozpouštědlech, zejména pak v THF s přídavkem aminu.Jako aktivující aditiva se v některých případech používá TBAF nebo TBAOH(t t b t l i fl id/h d id)(tetrabutylammoniumfluorid/hydroxid).Pořadí reaktivit C(sp2) elektrofilů je obvyklé:
vinyljodid>vinyltriflát>vinylbromid>vinylchlorid>aryljodid>aryltriflát>arylbromid>>arylchloridarylchlorid
Sonogashira coupling – příklady
® Filip Bureš
Sonogashira coupling příklady
Br Br
TMS TMS
+Br H TMSEt3N/100 °C/72 h
PdCl2(PPh3)2/CuI
~ 28%
TMSBr
Br Br
TMS
Br Br
TMSTMSChráněné acetyleny:
H SiMe
Me H SiEt
Et H SiiPr
iPr
TESAtriethylsilylacetylen
TIPSAtriisopropylsilylacetylen
Me EtTMSA
trimethylsilylacetylen
iPr
O O R
Et3NH/THF/r.t./5 min
PdCl2(PPh3)2/CuI
~ 99%
H RI
+
99%O O
piperidin/110 °C/2 h
Pd(PPh3)4/CuIH TMS+
S
Br
STMS
~ 75%
Sonogashira coupling – aplikace
® Filip Bureš
Sonogashira coupling aplikace
Sonogashira coupling – aplikace
® Filip Bureš
Sonogashira coupling aplikace
Cross-coupling C(sp)-C(sp) – Cadiot-Chodkiewicz
® Filip Bureš
Cross coupling C(sp) C(sp) Cadiot Chodkiewicz
Jedná se o reakci mezi alkynem a halogenalkylem katalyzovanou měďnými iontyza vzniku but-1,3-diynu. Reakce je opět prováděna v aminech, pomalým, y j p p , p ýpřikapáváním halogenalkynu do reakční směsi. Jako aditivum se někdy přidáváredukující NH2OH.HCl, rozpouštědla podporující rozpustnost (THF, MeOH, DFM,NMP) nebo „Pd“ jako ko-katalyzátor.
Symetrický cross-coupling C(sp)-C(sp)
® Filip Bureš
Symetrický cross coupling C(sp) C(sp)
Na rozdíl od Cadiot-Chodkiewiczovy reakce se jedná v podstatě o homocoupling,kdy reagují dva totožné alkyly za vzniku but-1,3-diynu - vhodné pro symetrickéy g j y y , y p ymolekuly. Starší, Glaser coupling (Glaser C., 1869), vycházel z acetylidůměďných, jejich přípravy, izolace a následné reakci za přítomnosti O2. ModerníHay coupling dnes potlačil přípravu suchých acetylidů (explosivní!) generacíacetylidů in-situ a jejich homocoupling v přítomnosti kyslíku. Reakce může býturychlována přítomností silné báze (DBU).
Cross-coupling na C(sp) – ostatní
® Filip Bureš
Cross coupling na C(sp) ostatní
Ostatní typy couplingů bývají aplikovány tam, kde Sonogashira selhává nebo sechceme vyhnout protekci/deprotekci alkynů. Prakticky všechny dosud zmiňovanéy p p y y yCC reakce lze aplikovat i pro tvorbu vazby C(sp)-C(sp2) – Stille, Negishi, Suzuki aněkteré další.
Stille cross-coupling na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
Stille cross coupling na C(sp) příklady
Negishi cross-coupling na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
Negishi cross coupling na C(sp) příklady
Suzuki cross-coupling na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
Suzuki cross coupling na C(sp) příklady
Alkynylboráty připravené reakcí 9-OMe-9-BBN s acetylidy efektivně reagují selektrofily za katalýzy „Pd“. Obdobný CC lze provést rovněž sy ý y „ ý palkynyl(trialkoxy)boráty nebo alkynyltrifluoroboráty.
Organohořečnaté cross-couplingy na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
g p gy ( p) p y
Hiyama cross-coupling
® Filip Bureš
Křemík našel své nezastupitelné místo v organické chemii, nicméně jeho aplikacejako coupling partnera byla popsána až zhruba 16 let po publikování první cross-
Hiyama cross coupling
j p g p y p p p p pcoupling reakce. Díky nízké toxicitě a nízké molekulové hmotnosti je křemíkideálním partnerem pro CC reakce. Přestože leží ve stejné skupině (14) avykazuje obdobnou elektronegativitu jako cín (1,9 vs. 1,96), přenos organickéholigandu z tetrakoordinovaného křemíku na palladium jako v případětetrakoordinovaného cínu není možný. Řešením této limitace bylo použitípentakoordinovaných sloučenin křemíku, které jsou generovány in-situ přídavkemnějakého nukleofilu (tzv. silicofilní nukleofil).
Hiyama cross-coupling
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling
Hiyama cross-coupling - organosiletany
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organosiletany
Organosiletany – jedná se o silacyklobutany, které lze využít jako nukleofilníhopartnera v Hiyama CC reakci. Příprava z komerčně dostupnéhop y p p1-chlor-1-methylsiletanu.
Organosilanoly - příprava
® Filip Bureš
Organosilanoly příprava
Organosilanoly – alkoholy obecného vzorce R3SiOH jako jednoduché, stabilní ajednoduše připravitelné sloučeniny našly uplatnění v Hiyama CC reakci.j p p y y p y
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (TBAF)
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organosilanoly (TBAF)
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (ostatní)
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organosilanoly (ostatní)
Aktivace organokřemičité sloučeniny (vznik pentakoordinovaného Si) pomocíTBAF může být někdy komplikovaná přítomností silyl chránících skupiný y p p y p(deprotekce během CC). Z tohoto důvodu byly zavedeny i jiné způsoby aktivace(Ag2O, KOSi(CH3)3, Cs2CO3).
Hiyama cross-coupling – organosiloxany
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organosiloxany
Di- nebo polysiloxany jsou dalším „levným“ partnerem pro Hiyama CC reakci.Velice často je využívána „one pot“ reakční sekvence – hydrosilylace/Hiyama CCj y „ p y y yreakce vycházející z alkynů. Poly(fenylmethylsiloxan) lze aplikovat jako fenylačníčinidlo.
Hiyama cross-coupling – organosilyl ethery
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organosilyl ethery
Organopyridylsilany - reaktivita
® Filip Bureš
Organopyridylsilany reaktivita
Heckova reakce
Hiyama cross-coupling – organopyridyl- a
® Filip Bureš
Hiyama cross coupling organopyridyl a organothiofenylsilany
Buchwald-Hartwig C-N cross-coupling
® Filip Bureš
Buchwald Hartwig C N cross coupling
Jedná se o jeden z „nejmladších“ Pd-katalyzovaných cross-couplingů, kdy reagujeamin s halogenderiváty za vzniku aromatické vazby C-N. Teprve experimentyg y y p p ypublikováné nezávisle Hartwigem a Buchwaldem (1995) znamenaly popularizacitéto reakce, která je dnes užívána obdobně často jako např. Suzuki CC.
X ArNR(R')
nX
n
oxidativní adice
red. eliminace
nn
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Buchwald Hartwig coupling reakční podmínky
Reakce je nejčastěji katalyzována prekurzory „Pd“ Pd(OAc)2 a Pd(dba)2. Prvnějmenovaný vyžaduje redukci Pd(II) na Pd(0), což je prováděno nejčastějij ý y j ( ) ( ), j p j jreagujícím aminem (vyžaduje přítomnost β-vodíků). Pro aminy bez β-vodíků(aniliny, amidy) je přidáván do reakční směsi alifatický amin (Et3N, iPr2NH).Nejběžnějšími chelátujícími ligandy jsou opět objemné fosfiny (BINAP, dppf,DPEphos, Xanthpos, (o-Tol)3P…), kde tvar použitého P-ligandu má významný vlivna rychlost a konverzi reakce!!!
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
Buchwald Hartwig coupling reakční podmínky
Rovněž použití některých „jedno-komponentních“ katalyzátorů, kde je poměr Pd/Lstriktně dán, se ukázal jako možný., j ý
Báze – výběr vhodné báze je rovněž významný pro zdárné provedení reakce(tolerance přítomných funkčních skupin). Nejčastěji jsou aplikovány NaOtBu,( p ý p ) j j j p y ,KOH, Cs2CO3, K3PO4, K2CO3 apod.
Rozpouštědla – nejběžněji se reakce provádí v toluenu, dále pak rovněž vtBuOH, dioxan, DMF, NMP. Reakční teplota bývá nejčastěji mezi r.t a 120 °C.
N-Arylace – ekvivalent amoniaku
® Filip Bureš
N Arylace ekvivalent amoniaku
Samotný amoniak jako aminační činidlo nebyl zatím použit, nicméně existujízpůsoby jak zavést volnout NH2 skupinu a to couplingem benzofenon iminup y j 2 p p gs aryl halogenidy.
N-Arylace – ekvivalent amoniaku
® Filip Bureš
N Arylace ekvivalent amoniaku
Obdobně jako benzofenon imin lze využít i LHMDS nebo LiNH2 (syntetickéekvivalenty amoniaku). LHMDS není aplikovatelný pro přípravu o-substituovanýchy ) p ý p p p ýderivátů (lze použít trifenylsilylamin).
N-Arylace – primární alifatické aminy
® Filip Bureš
N Arylace primární alifatické aminy
N-Arylace – cyklické sekundární alifatické aminy
® Filip Bureš
N Arylace cyklické sekundární alifatické aminy
N-Arylace –sekundární alifatické aminy
® Filip Bureš
N Arylace sekundární alifatické aminy
Necyklické alifatické aminy se zavádějí obtížněji, jelikož jsou stericky náročnější arelativně ochotně podléhají β-eliminaci za vzniku iminu.p j β
N-Arylace – primární aniliny
® Filip Bureš
N Arylace primární aniliny
Aniliny kaplují velice ochotně s tolerancí celé řady funkčních skupin. Problémmůže být dvojnásobná arylace (obdobně jako u prim. alifatických aminů).ý j y ( j p ý )
N-Arylace – primární aniliny
® Filip Bureš
N Arylace primární aniliny
N-Arylace – amidy
® Filip Bureš
N Arylace amidy
N-Arylace – karbamáty, sulfonamidy, močoviny
® Filip Bureš
N Arylace karbamáty, sulfonamidy, močoviny
N-Arylace – dusíkaté heterocykly
® Filip Bureš
N Arylace dusíkaté heterocyklyBr
+Pd(OAc)2/dppf
Cs2CO3/toluenN N2 3
~ 98%CN
NH
NPhCN
BrOCH3 Pd(OAc) /dppf
H3COOCH3
NH
+Pd(OAc)2/dppf
NaOtBu/toluen~ 74%
N
Cl
Pd(OAc)2/P(tBu)3
K2CO3/o-xylen~ 71%N
H
+ N CHO
CHO H
NH3CO
NH2
+ HNPd(OAc)2/L N
H3CONH2
NH3CO Cl
+ HNN NaOtBu/THF
~ 76%
NN
iPr iPr
NH3CO N
N
NN
iPr iPrCl-
L =
N-Arylace – ostatní
® Filip Bureš
N Arylace ostatní
Direct ortho-Metallation (DoM)
® Filip Bureš
Direct ortho Metallation (DoM)
Přestože selektivní přímá lithiace některých derivátů je v organické syntézeznámá již řadu let, boom tato metoda zaznamenala až po spojení s následnou CCj , p p jreakcí. Jako cross-coupling reakce lze využít téměř všechny metody doposuduvedené (Suzuki, Stille, Negishi, Kumada). Reakční sekvence zahrnujelithiaci→transmetalaci→cross-coupling. Nutnost vhodné odstupující skupinylithiaci→transmetalaci→cross coupling. Nutnost vhodné odstupující skupinysubstrátu při DoM reakce tedy odpadá!!!
Výměna Li→B - Suzuki DoM reakce
® Filip Bureš
Výměna Li→B Suzuki DoM reakce
Nejběžnější „one pot“ metoda, kdy je substrát postupně lithiován, transmetalovánna B za vzniku boronové kyseliny (či některého z jejich derivátů) a potéy y ( j j ) pkaplován na vhodný elektrofil.
Výměna Li→Mg – Kumada(-Corriu) DoM reakce
® Filip Bureš
Výměna Li→Mg Kumada( Corriu) DoM reakce
Obdobná ortho-lithiace následovaná transmetalací na Mg není využívána takčasto jako např. při Suzuki CC. Velice často jsou však využívány aromatickéj p p j y ykarbamáty (jednoduchá příprava z fenolů), kdy proběhně nejprve ortho-lithiacenásledovaná klasickou SN a poté Kumada CC využívající karbamové funkce jakoodstupující skupiny. Synteticky méně významná reakce.
Výměna Li→Sn – (Migita-)Stille DoM reakce
® Filip Bureš
Výměna Li→Sn (Migita )Stille DoM reakce
OCH3
1 nBuLi
OCH3
SnBu3 PdCl2(PPh3)2
OTf
H3C
CH3
OCH3 CH3
1. nBuLi2. ClSnBu3
SnBu3 PdCl2(PPh3)2LiCl/CuBr
~ 94% H3CI
N
NPhS1. nBuLi2. ClSnBu3
N
NPhS SnBu3
PdCl2(PPh3)2
DMF
NH
EtO2C
N
NPhSNH
S (CH )
MOMNMOM ~ 70% MOM NH
CO2Et
OBnO CH3
OBnO
Br
CH3
CH3O2C
N1. nBuLi2. ClSn(CH3)3
N
Sn(CH3)3CO2CH3 PdCl2(PPh3)2
dioxan~ 36%
CO2CH3
OAc O
OAc O
N
3 2
1 H /Pd/C (65%)
OO CH3O
1. H2/Pd/C (65%)2. H+/MeOH (43%)
OH ONIsoschumanniophytine
(antivirotikum - HIV nebo herpes simplex virus)
Výměna Li→Zn –Negishi DoM reakce
® Filip Bureš
Výměna Li→Zn Negishi DoM reakce
Reakce organokovových sloučenin mědi (Cu-OS)
® Filip Bureš
Reakce organokovových sloučenin mědi (Cu OS)
- Cu-OS jsou významné organokovy především pro jejich unikátní reaktivitu achemoselektivitu- vazba Cu-C v Cu-OS má kovalentní charakter- Cu-OS se vyskytují v různých oxidačních stavech a koordinačních číslech
C OS j ě ě i t í k lá í f kč í k i á l 1 2 di- Cu-OS jsou poměrně inertní k polárním funkčním skupinám ve smyslu 1,2-adicena karbonylové sloučeniny ale velice ochotně adují ve smyslu 1,4-adice- Cu-OS jsou málo bázické a tudíž prakticky nedochází při jejich použití kvedlejším eliminačním reakcímvedlejším eliminačním reakcím- dnes existuje celá řada CC reakcí které jsou katalyzovány nebo ko-katalyzoványpomocí Cu sloučenin (Negishi, Sonogashira...)
Cu OS jsou často generovány in situ nejčastěji transmetalačními reakcemi za- Cu-OS jsou často generovány in-situ nejčastěji transmetalačními reakcemi zapoužití dostupných Cu-solí (CuI, CuCN, CuCN.2LiCl apod.)- většina reakcí v nichž vystupují Cu-OS probíhá za velice mírných reakčníchpodmínek a poskytuje dobré chemické výtěžkypodmínek a poskytuje dobré chemické výtěžky
Cu-OS - příprava
® Filip Bureš
Cu OS příprava
- primární Cu-OS lze připravovat přímou oxidativní adicí za použití Rieke Cu*- nejčastěji za využití CuI.PBu3, CuCN.2LiCl nebo CuI.LiCl solí a jejich in-situj j y 3, j jredukce naftalenidem lithným
Li+
CuI.PBu3PBu3/0 °C/THF
Cu*Br COOtBu
-78 °C/1 hodCu COOtBu
CuCN.2LiCl
Li+
Cu*Cl
O
O
NO
O
NC-100 °C
Cu-100 °C/THF Cu
Li+Cl
O
CuI.LiCl-78 °C/THF
Cu*Cl1.
2. O92%
Cu-OS - příprava
® Filip Bureš
Cu OS příprava
- transmetalační reakce – nejčastěji výměna X-Cu na halogenaromátech reakcís Gilmanovým dialkylkuprátem lithným R2CuLi (homokuprát) –ý y p ý 2 ( p )(CH3)2CuLi/Np2CuLi nebo Neophyl2CuLi
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
1. Adiční reakce – homokupráty se využívají nejčastěji na 1,4-adice(Michaelova adice), reakce je regioselektivní, prakticky nedochází k 1,2-adici( ), j g , p y ,(srovnej s GČ, Li-OS apod.)- nevýhodou reakce je přenos pouze jednoho R z homokuprátu
Br O Br OBr OMe2CuLi
0 °C/1,5 hod
Br O
92%OCuLiEtO O
-78 °C/1,5 hod
CuLiEtO2
O
OEt82%
O
Cu(Neophyl)Li
O
68%
COCH3
TMSClCOCH3
CHOBu2CuLi
Bu OTMSCHOTHF/TMSCl/-70 °C/2,5 hod 80% (E:Z 98:2)
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
- generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu*
- generace organokuprátů in-situ s využitím transmetalační reakce
CuI.SMe2
1. PhLi/Et2O/hexan-50 °C/30 min
2 kl h /
O
90%
konjugovaná adice za účasti BF na β nenasycené karboxylové kyseliny
2. cyklohexenon/Me2S/-75 °C/2,5 hod
- konjugovaná adice za účasti BF3 na α,β-nenasycené karboxylové kyseliny
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
2. Reakce s Cu-OS s elektrofily typu RX nebo RCOX – jedná se o alkylacenebo acylacey- alkylace
Cu(Neophyl)LiBr
COCH3 COCH3
70%
O
O
OTs
OTs
2 Ph2CuLi
THF/Et2O/25 °C/2 hod
O
O
Ph
Ph47%
C Li
BrCl
THF/-35 °C/1,5 hod
CuLi2 Cl
90% O
COOEt
IC5H11
Neophyl2CuLi COOEt
Cu(Neophyl)LiC5H11-78 °C/1 hod
I
O
C5H1181%( p y )5 11
EtOOC
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
- acylace
generace organokuprátů in situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* s- generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* snáslednou acylací
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
- sekvenční výměna I-Cu s následnou acylací
- výměna I-Cu/acylace následovaná cyklizací za vzniku pyridazinindolu
N
I
I
SO2Ph
1. Neophyl2CuLi/THF20 °C/30 min
2. PhCOCl N
I
SO2PhPh
O
84%
1. Neophyl2CuLi/THF-80 °C/30 min
2.
65%COCl N
SO2PhPh
OO
2 SO2Ph 65% SO2Ph
NH2NH2/H2O/EtOH/ /12 hod
NN
88%NH
N
Ph
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
3. Karbokuprace – regioselektivní (antiMarkovnikovská) adice organokuprátů naalkyny – příprava vinylových organokuprátůy y p p y ý g p
- aplikace v totální syntéze
H3CC CH Pr Cu.MgBr2.SMe2 PrC CLi1 PrOH
H3CC CHPrCu.MgBr2.SMe2
Et2O/Me2S H3C
Pr Cu.MgBr2.SMe2
H
PrC CLi
2. oxiran
1.
H3C
Pr
H1. TsCl2. NaI3 Mg/Et OPr HP H 3. Mg/Et2O4. CuBr.SMe25. PrC CH
H3C
Pr
H
Pr H
Cu.MgBr2.SMe2
1. CO2 (s)
2. LiAlH4
H3C
Pr
H
Pr H
CH2OH
37%
obaleč jablečný
Cu.MgBr22 H O+
1.OTMS
myrcenol (81%)2. H3O+
OH
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
Cu OS reakce
4. Reakce za účasti Cu+ solí – řada reakcí OS je dnes (ko)-katalyzovánasloučeninami mědi jako jsou CuI (Sonogashira), CuCN.2LiCl (Negishi), CuX.SMe2j j ( g ), ( g ), 2a mnohé další, přidáním Cu-solí do reakce lze velice často změnit regioselektivitui rychlost dané reakce
- díky své rozpustnosti v THF našla sůl CuCN.2LiCl široké uplatnění v organickété l ji žít t t l č í k lé ř d OS j k j Z OSsyntéze, lze ji použít na transmetalační reakce z celé řady OS jako jsou Zn-OS,
GČ nebo Sn-OS a následný produkt poté dále využívat v CC
Cu/Zn-OS – aplikace
® Filip Bureš
Cu/Zn OS aplikace
- cross-coupling reakce Zn-OS jsou nejběžněji katalyzovány komplexy mědi,palladia či niklu.p- jako nejvýhodnější Cu-katalyzátor se ukazuje sůl CuCN.2LiCl.- dochází k transmetalaci ze zinku na měď a vzniku zinek-měď organokovovésloučeniny typu RCu(CN)ZnX.
Cu/Zn-OS – Negishi CC
® Filip Bureš
Cu/Zn OS Negishi CC
Cu/Zn-OS – Negishi CC
® Filip Bureš
Cu/Zn OS Negishi CC
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC
® Filip Bureš
Cu/Mg OS Negishi (Kumada) CC
- některé GČ vykazují vyšší reaktivitu a selektivitu za použití aditiv jako jsou LiClapod., transmetalace na organokupráty za použití CuCN.2LiCl znamenala dalšíširoké uplatnění Grignardových činidel v organických syntézách, obecněorganokupráty tvoří C-C vazbu ochotněji než GČ.- intermolekulární tvorba vazby C-C
CH CHCH3
NI
OTf
CH3
EtO2C iPrMgClTHF, -20 °C
NMgCl
OTf
CH3
EtO2C 1. CuCN.2LiCl
N OTf
EtO2C
2. allylbromid~ 78%
I MgCl
N
iPrMgBrIN
MgBr1. CuCN.2LiCl2 CO Et
NCO2Et
SN2
- intramolekulární tvorba vazby C-C (SN2 s kompletní inverzí konfigurace)COOCH3
THF, -20 °C
COOCH3
2.
~ 81%
CO2EtBr
COOCH3
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC
® Filip Bureš
Cu/Mg OS Negishi (Kumada) CC
- reakce na dvojné vazbě
- stereoselektivní metalace (opt. čisté GČ, vyjímka)
- selektivní výměna Br na imidazolu v pořadí C-2/C-5 (srovnej s thiazolem)
Br Br 1 iPrMgBr/Et O Br Br 1 iPrMgBr/Et2O Br COOEt
N N
Br Br
Br
2. CuCN.2LiCl
1. iPrMgBr/Et2O
MOM N N
Br Br
MOM
25 °C, 30 min
allyl bromid2. NC-COOEt
1. iPrMgBr/Et2O-40 °C, 1.5 h
-40 to 25°C, 2 h55%57%
N N MOM
Br ~ 55%~ 57%
Reakce organokovových sloučenin titanu (Ti-OS)
® Filip Bureš
Reakce organokovových sloučenin titanu (Ti OS)
- Ti leží ve čtvrté skupině periodické tabulky a je sedmý nejčastěji se vyskytujícíprvek na zemip- vazba Ti-C není slabá jak se dlouho předpokládalo, použití Ti-OS je spíšelimitováno reakcemi jako je β-hydridová eliminace- vazba Ti-C je dlouhá zhruba 2.1 Å obdobně jako vazba Li-C nebo Mg-C a kratšív porovnání s vazbou Zn-C (2.2 Å)- na druhou stranu vazba Ti-O (1.7 Å) je kratší než odpovídající vazby Li-O (2.0Å), Mg-O (2.1 Å) nebo Zn-O (2.2 Å), což znamená, že při adičních reakcí nakarbonylové sloučeniny je tranzitní stav „více kompaktní“ v případě Ti než přiadicích samotných GČ, Li-OS nebo Zn-OS – vyšší chemo(stereo)selektivita- Ti-OS našly své nezaměnitelné postavení v reakcích jako jsou Ziegler-Nattova
l i F i dl C ft b Di l Ald k či t t ifikpolymerizace, Friedl-Craftsova nebo Diels-Alderova reakce či transesterifikace- Ti-OS s Ti(IV) zaujímají tetraedr- Ti-OS jsou monomerní nebo dimerní v závislosti na substituentech
Ti OS jsou obecně silné Lewisovy kyseliny nicméně acidita klesá s rostoucím- Ti-OS jsou obecně silné Lewisovy kyseliny, nicméně acidita klesá s rostoucímdonorním charakterem substituentů (modifikace elektronové hustoty na Ti):
TiCl4>Cl3TiOiPr>Cl2Ti(OiPr)2>ClTi(OiPr)3>Ti(OiPr)4Ti OS nejsou toxické jsou levné a komerčně dostupné- Ti-OS nejsou toxické, jsou levné a komerčně dostupné
Ti-OS – příprava
® Filip Bureš
Ti OS příprava
- nejběžnější titanační činidla jsou TiCl4, ClTi(OiPr)3, ClTi(NR2)3 nebo CpTiCl3
- transmetalační reakce s využitím ClTiX3
RM + ClTiX3 RTiX3 + MCl
M = Li, MgX, ZnXX = Cl OR NR
- methyltitaniumtrichlorid
X = Cl, OR, NR2
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
1. Adiční reakce za účasti Ti-OS – organokovy jako jsou Li-OS, GČ apod. adujína karbonylové sloučeniny velice ochotně ale povětšinou neselektivněy y p- aplikací Ti-OS (často generované in-situ) lze docílit chemo- i stereoselektivníadice (Ti-OS jsou obecně méně bázické a reaktivní než odpovídající Li-OS či GČ)- aldehydová funkce bude atakována Ti-OS přednostně před keto funkcí
R H
O
+ R R'
OR
HOH
R''R
R'OH
R''+
R''Li/R''MgX 50 : 50 %RTiX3 >99 : <1 %
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
- Zn-OS typu R2Zn nebo RZnX obecně neadují na karbonylové sloučeniny, ale vpřítomnosti TiCl4 nebo ClTi(OiPr)3 dochází k hladké adicip 4 ( )3
- reaktivita Ti-OS vůči karbonylovým sloučeninám roste dramaticky v řadě:CH3Ti(OiPr)3 < (CH3)2Ti(OiPr)2 < (CH3)4Ti
- Ti-OS na rozdíl od Li-OS/GČ tolerují celou řadu funkčních skupin
O2NO CH3Li/TiCl4
O2N OH2 280%
I CHOBuTi(OiPr)3
82%I
OH
OONO2
CH3Li/TiCl4
76%
HONO2
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
2. Stereoselektivní adice – nejčastěji jako diastereoselektivní neboenantioselektivní adice Ti-OS na aldehyd, díky snadné koordinaci Ti nay , ykarbonylový kyslík lze dosahovat vysokých ee a de- asymetrické indukce lze dosáhnout použitím Ti-OS typu RTiX3 s chirálnímligandem R nebo X či chirálním substrátem- Cramova selektivita
- chelatační kontrola stereochemického průběhu adice
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
- chelatační kontrolu lze indukovat rovněž komplexací TiCl4 a následnou adicínukleofilu
- prochirální allylové Ti-OS vykazují γ-atak s dobrou anti-selektivitou(crotyltitaniové komplexy)
Ti(OiPr)3 Ti(OiPr)4MgCl Ti(NEt2)3
1 2 3OH
OM
R
OM
RCH3
OH
anti
synPh
O
CH3
1-3Ph
H3C OH
CH3
+ Ph
H3C OH
CH3
> 90% < 10%R RCH3
> 90% < 10%
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
3. Michaelovy adice – jedná se zejména o TiCl4-katalyzované konjugované1,4-adice allylsilanů a enolsilanů (viz Hosomi-Sakurai reakci, Si-OS)., y ( , )
- intramolekulární proces
chelatační kontrola- chelatační kontrola
TiCl4 BnO O
Cl4TiBnO O Si(CH3)3 BnO
de 91%
O
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
4. Aldolová/Claisenova kondezace – enolizaci aldehydů a ketonů lze provéstpřímo pomocí Ti(OiPr)4 za vyšších teplot (~ 100 °C) nebo standardně α-lithiací ap p ( )4 y p ( )následnou reakcí s ClTi(OiPr)3
- Claisenova kondenzace katalyzovaná Cl2Ti(OTf)2 (regioselektivní titanace)
- reakce ketenů
H2C C OTi(OiPr)4
H2C COOiPr
(iPrO)3Ti
RCHOR
OHCOOiPr
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
- enantioselektivní aldolová kondenzace – za použití chirálních Ti-OS typu RTiX3,kde je chirální centrum lokalizováno v R nebo Xj- asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem R
- stereoselektivní lithiace/titanace/aldolová kondenzace
asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem X- asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem X
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
5. Wittigovy olefinace za účasti Ti-OS – Ti-katalyzované reakce doplňujícícíklasickou Wittigovu olefinaci, která selhává na funkcionalizovaných a enolizujíchg , ý jketonech- methylenace pomocí systému CH2Br2/TiCl4/Zn/THF
Tebbeho činidlo Cp Ti CH “ (viz také Al OS)- Tebbeho činidlo „Cp2Ti=CH2“ (viz také Al-OS)
TiCH2
Al(CH3)2 Ph
O
OPh+ Ph
CH2
OPhCl Al(CH3)2 Ph OPh Ph OPh70%
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
6. Deoxygenativní coupling karbonylových sloučenin (McMurry) – reakceobjevená v roce 1973 třemi pracovními skupinami, dnes označována jakoj p p , j„McMurry reakce“ – reduktivní dimerace aldehydů/ketonů v přítomnostiTiCl3/LiAlH4, TiCl3/K nebo TiCl3/Zn(Cu)/DME za vzniku olefinu (mechanismus jakopinakolový coupling)
té β k t ti l (M M )- syntéze β-karotenu z retinalu (McMurry)
- intramolekulární proces
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
7. Asymetrická Diels-Alderova reakce – katalytická reakce katalyzovanáNarasakovým katalyzátorem (K. Narasaka, 1989)ý y ( , )
O
OPhOH
Ph
OHPh
Cl2Ti(OiPr)2
O
OPhO
Ph
OPh
TiCl2- iPrOH
Narasakův katalyzátor
Ph Ph Ph Ph
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
8. Substituční reakce Ti-OS – klasická SN1 reakce za účasti RTiX3 ionizujícívazbu C-X, reakci nelze provádět v koordinujících rozpouštědlech (ether, THF),, p j p ( , ),kde RTiX3 není schopen ionizace vazby C-X- reakce se proto provádí v systému CH2Cl2/R2Zn/TiCl4
(CH3)2Zn + TiCl4 CH3TiCl3 nebo (CH3)2TiCl2
- SN1 aktivní halogenidy/alkoholyR3C-Cl + CH3TiCl3 R3C+ + CH3Ti-Cl4 R3C-CH3
Cl
(CH3)2Zn/TiCl4
- 78 °C90%
HO2 (CH3)2TiCl2
74%
- adice následovaná substitucívýtěžky 60-90%
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
Ti OS reakce
- reakce SN1 aktivních alkylhalogenidů s enolsilany (α-alkylace) – reakce α-Ckarbaniontů s SN1 aktivními halogenalkany je obecně problematická (eliminace)N g y j p ( )
- Friedl-Craftsovy alkylace či acylace
π-Allylová substituce
® Filip Bureš
π Allylová substituce
Allylové substráty hrají v moderní organické chemii poměrně důležitou roli.Koordinace allylu na přechodný kov umožňuje nukleofilní substituci za použití celéy p ý j přady nukleofilů (C, N, O…).
π-Allylová substituce - regioselektivita
® Filip Bureš
π Allylová substituce regioselektivita
Nesymetrické allyly jsou většinou atakovány z méně stéricky bráněné strany (Pd-katalýza), nicméně opačná regioselektivita je rovněž možná (SN2 vs. SN1 (SN2’)ý ), p g j ( N2 N1 ( N2 )mechanismus) – viz příklad dole. Pokud je preferován mechanismus SN2, takdochází k ataku na méně stericky bráněné straně. Disociativní mechanismus SN1pak poskytuje opačný produkt (stabilizovaný karbokation).Kovy jako Ir, Ru, Rh, Mo, Cu nebo W vykazují opačnou regioselektivitu než Pd.
π-Allylová substituce - stereoselektivita
® Filip Bureš
π Allylová substituce stereoselektivita
Atak Pd(0) na chirální allylový substrát probíhá „z opačné strany“ spojené sinverzí konfigurace. Následný atak N, O a měkkých C nukleofilů probíhá opět „zg ý , ý p p „opačné strany“ a tudíž celkově reakce probíhá se zachováním konfigurace. Ataktvrdých C-nukleofilů (organokovy hlavní skupiny, R’M) probíhá nejprve napalladium s následnou migrací na allylový fragment a tudíž dochází celkově kinverzi konfigurace. V druhém případě je občas pozorována epimerizace.Moderní provedení allylové substituce za přítomnosti chirálních ligandů poskytujeprodukty s vysokými enantiomerními přebytky.
π-Allylová substituce – substráty/činidla
® Filip Bureš
π Allylová substituce substráty/činidla
Jako odstupující skupina v allylovém substrátu může vystupovat celá řadafunkčních skupin – estery, halogen derivát, karbonát, sulfon, karbamát, fosfát,p y, g , , , , ,nitrosloučeniny či kvarterní amoniové soli.
Nejběžnějšími měkkými C-nukleofily jsou deprotonovaná malonáty a podobné1,3-difunkční deriváty. Tvrdými nukleofily jsou pak nejčastěji myšlenyorganokovové sloučeniny Zn, B, Al, Sn…
π-Allylová substituce – příklady
® Filip Bureš
π Allylová substituce příklady
π-Allylová substituce – příklady
® Filip Bureš
π Allylová substituce příklady
Karbenové komplexy - nukleofilní „Shrockovy“
® Filip Bureš
Karbenové komplexy nukleofilní „Shrockovy komplexyKarbenové komplexy bez substituentů schopné π-interakce jsou stabilizoványdonací z kovu, což má za následek nukleofilitu komplexu. Takové karbeny se potéchovají jako organické ylidy (Wittigova činidla). Nejznámější je Tebbeho činidlo,které reaguje s aldehydy, ketony, laktony, estery, amidy či karbonáty naodpovídající methylen deriváty.
Karbe(y)nové komplexy - metatéze alke(y)nů
® Filip Bureš
Karbe(y)nové komplexy metatéze alke(y)nů
Metatézi alkenů lze zahrnout mezi [2+2] cykloadiční reakce, kde v prvním krokunejprve vzniká metalacyklobutan a následně dochází k [2+2] retrocykloadicinejprve vzniká metalacyklobutan a následně dochází k [2 2] retrocykloadici.
Metatéze alke(y)nů - mechanismus
® Filip Bureš
Metatéze alke(y)nů mechanismus
Ring-closing metathesis - RCM
® Filip Bureš
Ring closing metathesis RCM
Synteticky často využívaná varianta metatéze alkenů, kdy reaguje dien skarbenem za vzniku alkylidenu který následně reaguje intramolekulárně sekarbenem za vzniku alkylidenu, který následně reaguje intramolekulárně sezbylým olefinem opět ve smyslu metatéze – tzn. intermolekulární metatéze jenásledována intramolekulární metatézí.
+LnM LnM+n
LnM +
n
HO N
S
1 RCM/G bbHO N
S
OTBSO
O
O
N 1. RCM/Grubbs2. deprotekce
OHO
O
O
N
epothilone Cprotirakovinné léčivo
O O O
[(tBuO)3W C tBu]
~ 65%
H2/Lindlar katal.
~ 94%
Civetonpřírodní pižmo
Ring-opening metathesis polymerization - ROMP
® Filip Bureš
Ring opening metathesis polymerization ROMP
Metatéze cyklických alkenů poskytuje v prvním kroku metalacyklobutanový kruh,jehož otevřením vzniká stejný intermediát jako v případě RCM Opakovaná reakcejehož otevřením vzniká stejný intermediát jako v případě RCM. Opakovaná reakces další molekulou cyklického olefinu poskytuje polymer.
Některé komerčně využité reakce katalyzované
® Filip Bureš
Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy
1. Wacker proces – „oxidace“ olefinůp „
2. Hydroformylace – reakce terminálních olefinů s vodíkem a oxidem uhelnatýmza vzniku aldehydu.
3. „Monsanto“ výroba kyseliny octové – reakce methanolu s oxidemuhelnatým
Wacker proces
® Filip Bureš
Wacker proces
Komerčně využíváná Pd-katalyzovaná reakce olefinů s vodou (1950). Jako aktivníkatalyzátor je využíván anionidní PdCl42-. Vznikající Pd0 je reoxidováno pomocíy j y 4 j j pCuCl2 zpět na PdCl42- za účasti kyslíku reoxidujícího CuCl na CuCl2.Komerčně se provádí na ethenu a propenu (vznik acetaldehydu a acetonu).
Wacker proces – katalytický cyklus
® Filip Bureš
Wacker proces katalytický cyklus
Hydroformylace
® Filip Bureš
Hydroformylace
Reakce alkenů s oxidem uhelnatým a vodíkem katalyzována např. komplexykobaltu [HCo(CO)4].[ ( )4]
„Monsanto“ výroba kys. octové
® Filip Bureš
„Monsanto výroba kys. octové
Typická průmyslová aplikace katalyzátorů tvořených přechodným kovem, kdyreaguje oxid uhelnatý s methanolem v prostředí HI. Jako katalyzátor nejčastějig j ý p y j jkomplex [Rh(CO)2I2]-.
