Title 2（1H）-Pyrazinone 4-Oxide誘導体の合成と抗コクシジウム作用に関する研究

Author(s) 真野, 光彦

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URL http://hdl.handle.net/11094/33124

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Osaka University

氏名・(本籍)

学位の種類

学位記番号

学位授与の日付

学位授与の要件

<11 1 ま の みつ ひニ

真 野 光 彦

薬 字 博 士

弟 5 5 5 7 干Eヲ1

昭和 57 年 3 月 12 日

堂位規則第 5 条第 2 項該当

学位論文題目 2(1 H) ーPyrazinone 4-0xide 誘導体の合成と抗コクシジウム

作用に関する研究

論文審査委員(主査)教授田村恭光(副査)教授岩田宙造教授北川 勲教授析井雅一郎

論文内容の要旨

緒

近年，食料の安定供給が大きな問題となっており，食用タンパク供給源として養鶏産業の育成が重

要視されている。そしてその飼養規模の大型化と省力化に伴い経済的被害を与えるコクシジウム病の

克服対策が強く望まれている。

ニワトリコクシジウム病は Eimeriα属の原虫の寄生により起こる消化管の感染症で，ニワトリがコ

クシジウム病におかされると腸炎を起こし，発育不良やへい死という形で養鶏産業に大きな被害を及

ぼす。

そのため現在では，常時抗コクシジウム剤を配合した飼料をニワトリに与え，コクシジウム病を予

防する管理下で飼育する方法が行われている。しかしながら現在市販されている薬剤は耐性コクシジ

ウムが発現しやすいか，薬剤の投与量を上げるとニワトリの成長に悪い影響を与えるなどの欠点、を有

しているので，より優れた抗コクシジウム剤の開発が要請されている。

著者は最近報告された CP-25415 ， CP-25673 などの 6-azaurac il誘導体が優れた抗コクシジウム作

用を有し，その作用が核酸の生合成に関与するオロチジル酸デカルボキシラーゼの阻害に関係のある

点に注目し，核酸合成の中間体である uridine" monophosphateの生成を抑制することが知られている

l , 6-dihydro-6-oxo-2-pyrazinecarboxylic acid 4-oxide( 1)およびその母核である 2 (l H) -pryazi-

none 4-oxide(2) とこれらの誘導体の合成に着手した。

第一章 2 (lH) -Pyrazinone 4-0xide 誘導体と新合成法

複素環N-オキシド誘導体の合成法は 1 )過酸を用いて複素環化合物を直接酸化する方法(過酸酸化

-306-

• 0

oI;kooH N

o~t:~ 11

3 2

CP・':U 415 CP・25673

法) , 2) ニトロ基，ヒドロキシイミノ基あるいはヒドロキシアミノ基などを有する化合物を閉環さ

せることにより N- オキシドを生成させる方法(閉環反応法)の二つに大別できる。

Pyrazine N-oxide誘導体についても上記方法で数多くの化合物が合成されている:)しかし著者が

目的とする 2 (lH) -pyrazinone 4-oxide 誘導体については過酸を用いる合成法が 2 ， 3 知られてい

るのみで子 5) 閉環反応による合成法については全く知られていない。

そこで著者は 2- (hydroxyamino) acetamide 誘導体から間環反応を用いて合成する方法を検討し，

新しい一般合成法を確立した。本法は次の 3 つの特徴を有している。

IIONIICtlCONURI

良 3

1 )過酸を使用しない。

2 )大量合成に適している。

.) :xk:: R5(OCOR6

3 )これまで合成できなかった 1-ary1誘導体を合成することができる。

1-1 2(lH)-Pyrazinone 4-0xideの合成

閉環反応法による 2 の合成を検討した結果， 2-(hydroxyamino) -acetam ide と glyoxa1 を縮合させ

ることにより合成する方法を見いだした。

2-Chloro- あるいは 2- iodoacetamide から 2 工程で誘導できる 2-(hydroxyam ino) acetamide hyｭ

droch1oride(4)を水酸化ナトリウムの存在下に glyoxa1 と縮合させて 2 を合成した (Chart 1) 。

1 -2 6-置換および5， 6-Di置換 2 (l H) -pyrazinone 4-0xide誘導体の合成

1-1 で述べた 4 を methy1, hydroxymethy 1, styry 1 および ary1g1yoxa1 と反応させて Chart 2 に示

した 6-置換 2 (lH) -pyrazinone 4-oxide (6 - 8 および 9 )を合成した。 G1ycinamide と ary1g1y­

oxal との反応では 5-aryl-2(lH)-pyrazinone が得られる(第二章)のに対し，本反応では 6-置換体

のみを与えることが分った (Chart 2) 。

また， 4 と diacety1 を反応させて 5 ， 6-dimethy 1-2( 1H) -pyrazinone 4-oxide(11) を合成した

(Chart 3) 。

-307-

偽証t 1

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X=CI or I

H:aNOH.HCI

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Chart 2

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e: R=4-0(t.13 f: R=4-0Cdb

9:R=4-NOl

h: R =3-N02

2 IIJCC…三 04xz

1 -3 3-置換および3， 6-Di置換 2 (1 H) -pyrazinone 4-0xida誘導体の合成

α泊rt3

HONUCH1(ONth .UCI

4

1-1 の方法を応用して 2-(hydroxyamino) propionamide 13 を得， glyoxal および、hydroxymethy1-

glyoxal と縮合させることにより 3 位に methyl基を有する誘導体を合成した (Chart 4) 。

-308ー

Cb.ar:t--4

Chart5

ttONUUIζONlh ・HCI

Clb

13

CICH2CONHR

16a-d

5

令RCOCIIO

H33:江R司惨

15: R ===(H10H

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CHO

eoncd.HCI CHO ip ~ HONHCHlCONHR .I-tCI -一一一歩

18a-d

a; R =(CHl)l(H3

b: R= ~HlcH3h

c: R = (Clh)JClb

d:R ご C..Il(U(Cl lJ h

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a:R:::H

b: R = 4-f

c: R = 3-f

d:R = 2-f

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f: R = 3-(1

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24a-v

(R =tI) 加t山

g: R= 2-(1

h: R= 3 , 4-C12 1: R = 3 ,5-(11 J: R =4-0r

k:R = 4-(H3

1: R = 3-CH3

-309-

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"‘: R =2-(H1 n: R =4-0(113

。: R =3-0CtlJ

P: R = 2-0(113

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r: R =4-COC“Is

5:R= 4-N(Clh)1

t: R= 4-NOl

u: R= 3-NOl

v: R= 2-NOl

1 -4 1-置換 2( 1H) -pyrazinone 4-0xide誘導体の合成

N-Alky 1-2-( hydroxyamino) acetamide hydrochloride 18 tJ'よび、 N-ary1-2-( hydroxyamino)

acetamide (23) をそれぞれ glyoxal と反応させ 1-alkyl-(19) および、 1-aryl-2(lH)-pyrazinone 4-oxide

仰を合成した (Chart 5 tJ'よび 6) 。

次に， 23a， b を methyIg Iyoxa 1 と反応させると 1-2 で述べた場合と異なり， 5-methyl誘導体 (26

a , b) が生成した (Chart 7) 。

Chart7

UON It Cl-tlCONゆRCUJCOCHO

~

a:R:::tI

b: R = 4-F

。

26 伺， b

第二章 2( 1H) -Pyrazinone あるいは 2(lH) -Pyrazinone 4-0xide から 2 (lH) -Pyrazinone 4-

Oxide誘導体への変換

第一章において過酸を用いない新しい合成法について述べたが，次のような場合には従来の方法を

応用した方が実際的には有利であることが分った。

1 )第一章の方法で合成できなし~ 5-置換 2 (lH) -pyrazinone 4-oxide誘導体の合成O

2) Amino acid amide が容易に入手できる場合の 3-置換 2 (lH) -pyrazinone 4-öxide誘導体ぬ合

成。

3) 2 (lH) -Pyrazinone 4-oxide のアルキル化に・よって合成できるト置換2(lH) -pyrazinone 4-

oxide誘導体の合成O

2 -1 5-置換 2 (lH) -pyrazinone 4-0xide誘導体の合成

G Iycinamide hydrochloride(27) と arylglyoxal とから得られる 5-ary1-2 (lH) -pyrazinone(28)6) を

クロル化したのち， m- クロロ過安息香酸 (MCPBA) で酸化して 5-aryl-2-choropyrazine 4-oxide

(30) を得た。酸化反応に和いて 1-oxide(31}が副生したがカラムクロマトグラフィーで分離したのち，そ

れぞれを水酸化ナトリウム水溶液で、処理して 5-置換誘導体側および、 1-hydroxy体(33) を合成した。分離

困難な誘導体については30 と 31 の混合物のまま処理したのち， 32および33を分離した (Chart 8) 。

2 -2 3-置換 2(1H) -pyrazinone 4-Oxide誘導体の合成

3-置換誘導体は 1-3の方法で合成できるほか， amino acid amide が容易に入手できる場合には，

2 -1 の方法に従って合成した (Chart 9) 。

2 -3 1-置換 2 (lH) -pyrazinone 4-0xide誘導体の合成

1 -4で述べた以外に， 2 を硫酸ジメチルあるいはハロゲン化アルキルと反応させて 1-alkyl誘導体

(38および39) を合成した。ハロゲン化ベンジルとの反応においては 0-置換体側が副生し，一部の誘

-310一

Chart 8

"1~CH2COtiHl'IiC ，

27

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b: R = 4-CI d: R = 4-QClfl

chart 9

C CHO POCI3

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R-C IIC ONtl1 > :t~ Nth

34a-d 35a-d

MCP゚ A ;x:H aq.NaO“ z♀ p > >

3óc , d 37a-d (u , b)

ω: R = CH(CU3)l c: R= CI-IlC..'CHJ)1 b: R = CU(CUl)C'ltb d: R= CH1C�5

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W ; R = 4 - C O N ll コ

X = C l o r 8 r

導体を単離 し た ( C h a r t l O お よ び11) ｡

次 に,

B o b e k,

B l o c h に よ っ て 報告 さ れ て い る 方法2)

を改良 し て 1-( 2

,3

,5 - t r i - 0 - b e n z o y l

- β - D -

r i b o f u r a n o s y)) 誘導体㈹を得 た｡ 化合物4 3 の 保護基を除去 し て 1 -(β - D - r i b o f u r a n o s y l) - 2( 1 H) -

p y r a z i n o n e 4 -

O X i d e M を合成 し た ｡ 更 に 1- ( 2 , 3 ,

5 - t r i - 0 -

a C e t yl- β - D -

r i b o f u r a n o s y l) - ㈹ 庖 よ び

1 -( 2 - t e t r a h y d r o f u r y l) - 2( 1 H) -

p y r a Z i n o n e 4 - 0 Ⅹi d e ㈹) を合成 し た ( C h a r t 1 2) ｡

一3 1 2 -

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6: R= tI

11: R=-CHl

2 -4 その他の関連誘導体の合成

1 -2で述べた 6 および11 を対応する 2-chloropyrazine から合成した (Chart 13) 。

また 1-aryl-2( lH) -pyrazinone (25および54) を glic inani lide hydrobromide(53)から合成し，

MCPBAによる酸化を試みたが， 4-oxide は得ら科なかった (Chart 14) 。

つJ

白.art 14

… 53ø,b

CHO

C"O ,

。

a:~= H b:R= 3,4-C I1

25: R= H

54: R== 3 ,4-C I1

第三章 1, 6-Dihydro-6-oxo-2-pyrazinecarboxylic Acid 4-0xide および4， 5-Dihydro-5-oxo-

2-pyrazinecarboxylic Acid 1-0xide誘導体の合成

第一章および、第二章で、pyrazine環の各位に alky 1基あるいは aryl基を有する 2 (lH) -pyrazinone

4-oxide誘導体の合成法を確立した。

しかし 1 が強い抗コクシジウム活性を示すことから， carboxyl基を有する誘導体の合成法を検討し，

改良合成法を見い出した。本法を応用して 1 ， 6-dihydro-5-methy 1-6-oxo-2-pyrazinecarboxy lic

acid 4-oxide を合成した。

更に carboxyl基の置換位置の異なる 4， 5-dihydro-6-methyl-5-oxo-2-pyrazinecarboxylic acid

1-oxide を合成した。

3 -1 1, 6-Dihydro-6-oxo-2-pyrazinecarboxylic Acid 4-0xideの改良合成法

化合物 1 は既に Bobek ， Bloch 2) によって orotic acid類縁体として methy1 1, 6-dihydro-6-oxo-

2-pyrazinecarboxylate から 4 工程で合成されているが，収率が低いので別途合成法を検討した。

Methy 1 6-chloro-2-pyrazinecarboxy late(55r) を MCPBAで酸化して 4-ox i de(56) を得， 56 を水酸化

ナトリウム水溶液と加熱して 1 を合成した。

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15: R=Clh

I:R=tt

58:R=CH3

4

次に，より簡便に合成する方法として 1 -2で合成した 6-8 の酸化反応を検討した結果， 7 を計算

量の nickel peroxideで酸化することによって 1 を合成することができた。同様にして5-methyl誘導

体側を合成した (Chart 15) 。

3 -2 1, 6-Dihydro-oxo-2-pyrazinecarboxy lic Ac id 4-0xide誘導体の合成

化合物 1 の誘導体として amine 塩 (59 ;h'よび 60) を，また官能基の一部を修飾してエステル (61 お

よび62) およびアミド (63-65) を常法に従い合成した。

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65: n =N(CttJ)2

更にふmethoxy (66 , 57および67) および、6-mercapto誘導体 (68および69) を 56から合成した。

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66: R :::OCH3 68: R コ CH3

67 : R =NHl 69: R =11

次に， N ， N- ジメチルアセトアミド中炭酸リチウムの存在下にヨウ化メチルあるいはハロゲン化ベ

ンジルと反応させて N-置換誘導体を得た。これらの反応では 0-置換体が副生した。またエステルを

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77 :RI=" , R1= 3.4-(11

戸汁U

R2bho<kc78:nl::CH3, Rl= tI 19 :Rl=CH3 , Rl=4-CHl 80 :Rl=CH3, Rl=3 ,4-Ch 81 :Rl=CHJ, Rl=2-CUJ

82 :Rl=CH3, Rl=2-CI 83: RI=" , Rl= “ 84:RI=H ， Rl ロ 4-(113

85: 凪，= H, R1 = 3 ,4-Ch 86: RI=H , Rl= 2-CII3

87: Rl=H , Rl= 2-(1

加水分解して対応するカルボン酸を得た。

3 -3 4 , 5-Dihydro-5-oxo-2-pyrazinecarboxylic Acid l-Oxideの合成

化合物 1 と carboxyl基の置換位置が異なる誘導体として4， 5-dihydro-

5-oxo-2-pyrazinecarboxylic acid 1-oxide(88)の合成を試みた。

ot;j(COOIt

88

Glyoxylic acidおよびdiaminomaleonitri le から誘導される 1 ， 6-dihydro-6-oxo-2 ， 3-pyrazinedi­

carbonitr i le(89)8) を種々の条件下に加水分解してジカルボン酸のモノナトリウム塩制)を得た。化合物

91 を塩化チオニルと処理したのちメタノールと反応させてモノエステルゆ4 とし， 94を脱炭酸させると

methyl 1 ， 6-dihydro-6-oxo-2-pyrazinecarboxylate(95)9) を与えた。他方91 を直接脱炭酸させたのち

エステル化して， methyl 4 ， 5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinecarboxylate(97)を合成した。次に， 97 をク

ロル化したのち MCPBAで酸化して methyl 5-chloro-2-pyrazinecarboxylate 1-oxide (101) を得，

101 を加水分解して 5-chloro-2叩yrazinecarboxylic acid 1-oxide (102) を合成した。化合物101 む

よび 102 を水酸化ナトリウム水溶液で、処理したところ，目的とする 88は得られずにいずれも N-oxide

基が転移して生成したと考えられる 5 ， 6-dihydroxy-2-pyrazinecarboxylic acid (104) を得たのみ

であった (Chart 16~> よび17) 。

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104 103 102

3 -4 4, 5-Dihydro-6-methyl-5-oxo-2-pyrazinecarboxylic Acid 1-0xideの合成

4, 5-Dihydro-6-methy 1-5-oxo-2-pyrazinecarboxy lic ac id 1-oxide (106) を1， 6-dihydro-5-

methyl-6-oxo-2, 3-pyrazinedicarbonitrile (107) 8 ， 9) から合成した (Chart 18) 。

円i

cha.tt 18

“:xp:: con‘d.HCI “:x:yCOON

107 108

concd.HCI l o'l.NoOH 。， 。，

aq.Na2CO:s aq.NaOU

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":x;yONH2 OOH C6H5N02 109 110

H2pcooH …ェH2;y…108 111 112

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第四章抗コクシジウム活性

ニワトリコクシジウム病に対する活性を Eimeria lenellα を感染したヒナを用いるパタリー試験の

方法に従って調べた。試験した化合物 (1 ， 2 ， 6一 11 ， 14, 15. 19, 24-26 , 28-40, 43, 44, 46 , 48

-52, 54-69, 71-87, 89-92, 94-100 , 104, 106-112および114) 中で， 1, 2, 43 , 44, 46 , 59

および60に現在市販されている抗コクシジウム剤を上回る活性が認められた。それらの最小有効濃度

は飼料中それぞれ0.0125% ， 0.05% , 0.00625% , 0.0016% , 0.00312% , 0.0025%および0.0025%

であった。

これらの結果からコクシジウム原虫の発育がuracil類縁体および、uridine類縁体により阻害され，

しかもヌクレオシドレベルにおいて活性が著しく強いことが分った。また orotic acid類縁体によっ

ても阻害されることが分った。

-318ー

次に， 1 の抗コクシジウム活性に及ぼす種々の核酸関連化合物の影響について調べた。化合物 1 (

飼料中濃度 0.0125%) を orotic acid および、adenine と組み合わせて投与すると，いずれの場合も等

量以上の組み合わせの投薬において 1 の活性の顕著な消滅が認められた。これらのことから 1 の作用

機作はピリミジンヌクレオチド de novo合成にわける orotic acid措抗で、あると推定された。

結 三bH岡

1 ) 2-( Hydroxyamino) acetamide誘導体を glyoxa1類あるいはdiketone類と反応させることにより，

酸化剤をを用いないで 2(lH)-pyrazinone 4-oxide誘導体を合成する新しい方法を確立した。

2) 2 (lH) -pyrazinone 4-oxide誘導体のなかには， 1) の新しい方法より従来の過酸酸化による

方が好結果を与える場合があることを明らかにし，その合成法を確立した。

3) 1) , 2) で述べた方法を用いて多数の 2(lH) -pyrazinoneιoxide誘導体， 1, 6-dihydro-6-

oxo-2-pyrazinecarboxy1ic acid 4-oxide誘導体および4 ， 5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinecarboxy-

1ic acid l-oxide誘導体を合成した。

4) 合成した化合物について抗コクシジウム活性を調べた結果 2 (1 H) -pyrazinone 4-oxide , 1-

(β-D-ribofuranosy 1)ー， 1- (2 , 3, 5-tri-O-acety1-β-D-ribofuranosy 1) ーおよび 1- (2 , 3, 5-

tri-O-benzoy 1-β-D-ribofuranosy 1) ー 2( 1H) -pyrazinone 4-oxide むよび1 ， 6-dihydro-6-oxoヘ

2-pyrazinecarboxy1ic acid 4-oxide が強い抗コクシジウム活性を有することを見い出した。

参考文献

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(1976) J.

論文の審査結果の要旨

本論文は新らしい抗コクシジウム薬の開発を目的として行なった研究で，真野君は従来のこの研究

領域での知見を解析して，核酸の生合成に阻害作用を示す化合物が優れた抗コクシジウム作用を有し

ていることに着目し， 2 (lH) -pyrazinone 4-oxide(2)の誘導体を標的化合物として選んでその合成

研究を行なった。真野君は 2-(hydroxyamino) acetamide 誘導体を glyoxal類， diketone類と反応さ

せて (2)の誘導体を合成する新しい方法を確立し この方法と 従来知られていたピラジノン骨核を過

酸々化する方法とを併用することによって目的化合物が合成できることを明らかにした。この方法を

用いて約90種の化合物を合成した結果 予期通り数種の化合物に市販の抗コクシジウム薬を凌ぐ活性

のあることを明らかにした。

これらの業蹟は，メデイシナルケミストリー及び合成化学の領域に寄与するところ大きく学位論と

して価{直あるものと認、めた。

-320ー