Penicilina

Laspenicilinassonantibiticosdel grupo de losbetalactmicosempleados profusamente en el tratamiento deinfeccionesprovocadas porbacteriassensibles. La mayora de las penicilinas son derivados delcido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en lacadena lateralde sugrupo amino. Lapenicilina Go bencipenicilina fue el primer antibitico empleado ampliamente enmedicina; su descubrimiento ha sido atribuido aAlexander Flemingen1928, que obtuvo elPremio Nobel en Fisiologa o Medicinaen1945junto con los cientficosErnst Boris ChainyHoward Walter Florey, creadores de un mtodo para producir elfrmacoen masa.

No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad delpeptidoglicano, sugiere que su carcterbactericidaderiva de su intervencin comoinhibidordel proceso detranspeptidacindurante la sntesis de aquel. De este modo, la penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo lalisis osmticade la bacteria durante el proceso de multiplicacin.

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies dehongosdel gneroPenicilliumsintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparicin deresistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena lateral en elmedio de cultivodel hongo productor, lo que se traduce en la produccin depenicilinas biosintticas; y lamodificacin qumicade la penicilina obtenida por lafermentacin biotecnolgica, lo que da lugar a laspenicilinas semisintticas.

Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contrabacterias Gram positivascomoestreptococosyestafilococos, yGram negativas, comogonococosymeningococos, pero debe administrarse porva parenteraldebido a su sensibilidad alpHcido delestmago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra otrasbacterias Gram negativascomoHaemophilus,SalmonellayShigella.

Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, pueden causaralergias, en ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1% de los pacientes que reciben tratamientos con betalactmicos las desarrollan.Puesto que unshock anafilcticopuede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.

Adems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivoantdotocontra los efectos del envenenamiento por-amanitina, uno de losaminocidostxicos de loshongosdel gneroAmanita.

Historia de las penicilinas

Aunque generalmente se atribuye aAlexander Flemingel descubrimiento de la penicilina, muchas pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observacin y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en laGreciaeIndiaantiguas, y en los ejrcitos deCeilndelsiglo II. Ha estado tambin presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes comoSerbia,RusiaoChina, as como en losnativos de Norteamrica.Se sola aplicar alimentos florecidos o tierra delsueloque contuvierahongosa lasheridasdeguerra. Desde elsiglo VIIIpor lo menos, los mdicosrabescurabaninfeccionesuntando las heridas con una pasta blanca que se formaba en losarnesesdecuerocon que se ensillaban losburrosde carga. A lo largo delsiglo XVIIalgunosfarmaclogosy herboristasingleses, comoJohn Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros defarmacia.

A finales delsiglo XIX,Henle(uno de los grandescientficosde la llamada "generacin intermedia") suscita en su discpuloRobert Koch, en laUniversidad de Gotinga, el inters por los trabajos deAgostino BassiyCasimir Davaine, que le llevara a investigar a losmicroorganismoscomo agentes causales de lasenfermedades. Esto le conducira en1876a descubrir queBacillus anthracisera el agente causal especfico delcarbunco, en la lnea de lateora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebrespostulados.Ms tarde,Paul Ehrlich, que trabaj con Koch enBerln, desarroll el concepto de"Magische Kugel"o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en1909consigui sintetizar un compuesto, el N 606, ms tarde conocido comosalvarsn, que se mostr eficaz contra lasfilis.10Este descubrimiento influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado yapodadocomo "recluta 606".

Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que lasbacteriaspodan provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tantoin vivocomoin vitro, de que losmohosejercan una accin bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos deJohn Scott Burdon-Sanderson,Joseph Lister,William Roberts,John Tyndall,Louis PasteuryJules Francois Joubert,Carl Garr,Vincenzo Tiberio,Ernest Duchesne,Andre GratiaySara Dath.

En marzo de2000, mdicos del HospitalSan Juan de DiosdeSan Jos(Costa Rica) publicaron los escritos del cientfico y mdico costarricenseClodomiroCloritoPicado Twight(1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado entre1915y1927acerca de la accin inhibitoria de loshongosdelgneroPenicilliumsobre el crecimiento deestafilococosyestreptococos(bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).Aparentemente, Clorito Picado report su descubrimiento a laAcademia de Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar de que su investigacin haba sido iniciada unos pocos aos antes que la de Fleming.

Alexander Fleming

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo icnico de cmo procede elmtodo cientficoa travs de la observacin, y de la habilidad singular deAlexander Fleminginterpretando un fenmeno casual. El propio Fleming abona esta versin en su conferencia de recepcin delpremio Nobel.Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar mritos, est distorsionada por mitos, la necesidad depropagandaen laSegunda Guerra Mundialy tambin una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre reas del poder y la prensa.George Wong, al considerar la versin de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:

Conoca a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran nmero es ya por si solo indicador de que exista toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.

Buscaba activamente una sustanciabactericida: impresionado por los campos de guerra europeos en laPrimera Guerra Mundialy las bajas por infeccin en las heridas, ensay con salvarsn, descubri lalisozimaconstatando que no afectaba a ninguno de los organismos problemticos de la penicilina, y ello aun en contra de la lnea marcada por su jefe,Almroth Wright, ms interesado en lainmunizacin. Compara en su primer trabajo el espectro de accin de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina segn Fleming ocurri en la maana del viernes28 de septiembrede1928, cuando estaba estudiandocultivos bacterianosdeStaphylococcus aureusen el stano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte delImperial College.21Tras regresar de un mes de vacaciones, observ que muchos cultivos estaban contaminados y los tir a una bandeja delysol. Afortunadamente, recibi una visita de un antiguo compaero y, al ensearle lo que estaba haciendo con alguna de lasplacasque an no haban sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor delhongocontaminante, se haba creado un halo de transparencia, lo que indicaba destruccin celular. La observacin inmediata es que se trataba de una sustanciadifusibleprocedente del contaminante. Posteriormente aisl y cultiv el hongo en una placa en la que dispona radialmente variosmicroorganismoscomprobando cules eran sensibles. La identificacin del espcimen comoPenicillium notatumla realiz Charles Tom. Public su descubrimiento sin que recibiera demasiada atencin y, segn los compaeros de Fleming, tampoco l mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de clulas que inyect a conejos, comprobando as que careca detoxicidad. Tambin apreci su utilidad para aislarHaemophilus influenzaea partir deesputos.202223

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

Debido a su carcter tmido, Fleming no consegua transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento, aunque continu durante mucho tiempo trabajando en l, hasta1934en que lo abandon para dedicarse a lassulfamidas.20La primera demostracin de que la penicilina era til para la medicina la llev a cabo en1930elpatlogoinglsCecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intent tratar lapsicosis, pero sin xito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logr tener xito aplicando el filtrado enneonatospara el tratamiento de laoftalma neonatal, logrando su primera cura el25 de noviembrede 1930, en un adulto y tres bebs.24Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron enHoward Walter Florey, que fue compaero de Paine en laUniversidad de Sheffield.

Entre1928y1938Florey se interes en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este ltimo, que casi no contaba con plantilla, form un gran equipo con personalidades de la talla deChain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y tcnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patologa Sir William Dunn deOxford, aunque curiosamente, segn Florey, no por su potencial farmacutico, sino por un puro inters cientfico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.20

La purificacin de la penicilina se produjo en1939, a cargo delbioqumicoHeatley, utilizando grandes volmenes defiltradomediante un sistema a contracorriente yextraccinpor amil acetato. Edward Abraham termin de eliminar el resto de impurezas porcromatografaen columna dealmina. Posteriormente se prob la sustancia enratonesinfectadosconStreptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina purificada fue el agente depolicaAlbert Alexander en elHospital John Radcliffe, el12 de febrerode1941. El paciente falleci porque no se le pudo administrar suficientefrmaco.25

Las primeras compaas en interesarse por lapatentefueronGlaxoy Kemball Bishop.

Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la produccin industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econmicos debido al comienzo de laSegunda Guerra Mundial. Los cientficos britnicos buscaron ayuda en losEstados Unidos, especficamente en los laboratorios dePeoria,Illinoisdonde sus cientficos estaban trabajando en mtodos defermentacinpara acelerar el crecimiento de cultivos dehongos.26El9 de juliode 1941 Florey y Heatley partieron de laUniversidad de Oxfordcon una pequea cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostr poder hacer crecer rpidamente grandes cantidades de penicilina en comparacin con los antiguos mtodos de crecimiento sobre superficies planas.27La cepa dePenicilliumque tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los cientficos britnicos sino una cepa que creca sobre un meln en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de produccin en las condiciones inmersas de la nueva tcnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina pormililitrode cultivo.28

El26 de noviembrede1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la produccin de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina tambin baj el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina baj a US$20 por dosis en julio de1943y ms an a $0,55 por dosis en1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaa en1999y en Peoria en2001fueron designados como Monumento Qumico Histrico Internacional (International Historic Chemical Landmark).

Penicilinas sintticas

Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es labencilpenicilinao penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G + procana y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por va intramuscular.

Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas sintticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por va oral al resistir lahidrlisiscida delestmago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de accin de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de laampicilina, efectiva frente apatgenosGram positivosyGram negativos, que adems result considerablemente econmica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de laflucloxacilina, usada contra bacterias productoras de-lactamasacomo losStaphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la penicilina, como lacloxacilinay laamoxicilina, que se administran por va oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento deinfeccioneslevesvricasque no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha provocado un alto porcentaje deresistencia bacterianafrente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactmicos en algunas infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de laveterinariadesde1950, en que comenzaron a aadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de engorde.31De hecho, la amoxicilina fue descrita en1976como una penicilina para uso veterinario.32Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibiticos se aplican en ambos campos, la mayora de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.33

Estructura qumica

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilnico consistente en un anillo -lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de bacterias.17A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta porDorothy Crowfoot Hodgkinentre1942y 1945.34La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo6-aminopenicilnicoy difieren entre s segn lacadena lateralanclada a sugrupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleopenamconsta, a su vez, de unanillo tiazolidnico(un anillo aminofenlico de los tiazoles) enlazado a unanillo -lactmico;35este ltimo, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto,36es hidrolizado mediantepenicilinasas(enzimastipo-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1

Adems delnitrgenoy elazufredel anillo tiazolidnico y -lactmico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupocarboxiloen la posicin 2.

Un radical 2-metilen la posicin 3.

Ungrupo aminoen la posicin 6, con distintos derivados del grupoacilocomo posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes penicilinas.

En la molcula hay trescarbonosasimtricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).

2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R, presentando cada uno de sushidrgenosisomeracisentre ellos.

Propiedades

La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas ydextrosasisotnicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a lahidrlisispor parte de las -lactamasas, del enlace a protenas transportadoras y del vnculo con las protenas bacterianasPBPque transportan a la penicilina dentro de la clula.37Adems, se le asocia a la penicilina un dipptidocistena-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacterianatranspeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la sntesis del peptidoglucano.

Existe una analoga estructural entre la penicilina y eldipptidoD-alanil-D-alaninaterminal asociado a las unidades depeptidoglicanoque aparecen durante la formacin de lapared celularde ciertas bacterias (proceso detranspeptidacin). ElnuclefiloO(-)serinade latranspeptidasaataca losgrupos carbonilosde los -lactmicos, como la penicilina, por esa analoga a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipptido antes mencionado. De esa manera, unindosecovalentementea los residuos deserinadelsitio activode la enzima en forma de complejopeniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37

Alrgenos

Los metabolitos que derivan de la molcula intacta de penicilina actan comohaptenosy se vuelven inmunitariamente activos a travs de su unin de tipo covalente, con lasprotenasendgenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los gruposaminode lalisinade estas protenas transportadoras, pudiendo inducir as una reaccin dehipersensibilidad.3638El intermediarioantignicode las penicilinas es elcido peniciloilque se forma al abrirse el anillo -lactmico. El 95% de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho cido, conjugado con un transportador proteico inmunognico es uno de los agentes ms usados en las pruebas cutneas para determinar si un paciente es alrgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen albenzilpeniciloatoy la amina-benzilpeniciloil son productos que se formanin vivoy pueden tambin encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, que pueden inducir una reaccin de hipersensibilidad.

Clasificacin

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes aljugo gstricoy por lo tanto se pueden administrar por va oral, por ejemplo, la penicilina V, ladicloxacilinay la amoxicilina.

El trminopenicilinase usa a menudo, en sentido genrico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocosGram negativosy organismos anaerobios que no producen -lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrlisis por -lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y anlogo delaminocidocistena, es efectivo para el alivio de laartritis reumatoidereduciendo la velocidad de aparicin de nuevos daos aarticulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.40Tambin existen en el mercado penicilinas sintticas, como laticarcilina, lamezlocilinay lapiperacilina.

Penicilinas naturales y biosintticas

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo delbiorreactorempleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificacin qumicaex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1

Bencilpenicilina o penicilina G

Labencilpenicilina, comnmente conocida comopenicilina G, es el estndar de las penicilinas. Por lo general se administra porva parenteral(intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se administrainyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V ofenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.

Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10% de los pacientes.

Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen:41celulitis,endocarditis bacteriana,gonorrea,meningitis,neumona por aspiracin,abscesopulmonar,neumona adquirida en la comunidad,sfilisysepsisen nios.

Bencilpenicilina procana

Labencilpenicilina procana(DCI), conocida tambin comopenicilina G procana, es una combinacin de la penicilina G con unanestsico local, la procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de unainyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y sehidrolizaa bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy utilizado enveterinaria.

La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos,bacterias anaerobias,neumococosygonococos, sfilis,ntrax porB. anthracis(como coadyuvante),otitis mediaagudapurulenta,mastoiditisaguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemoltico del grupo A,neumona neumoccica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana penicilina incluyen:41sfilis,N 2infecciones delaparato respiratoriodonde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis yerisipela.

En el pasado se usaba para el tratamiento de lagonorreagenitourinaria. Sin embargo, la bacteriaNeisseria gonorrhoeaefrecuentemente produce -lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado porceftriaxone. Tambin se usaba para el tratamiento de laneumona neumoccicano complicada, pero el surgimiento delStreptococcus pneumoniaepenicilinorresistente en algunos pases ha limitado su uso.

Bencilpenicilina benzatnica

Labencilpenicilina benzatnicaopenicilina G benzatnica(DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgicaanafilcticaen pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos dedifteria, de infecciones del aparato respiratorio o delaparato genitaly en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y laendocarditis.40Puede causarurticaria,pruritoy, muy rara vez,choque anafilctico.

Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica incluyen:41profilaxis de la fiebre reumtica y sfilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar]

Lafenoximetilpenicilina, comnmente llamadapenicilina V, es la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en lostejidos.

Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos yNeisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores depenicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos yplasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las indicaciones especficas para la penicilina V incluyen:41infecciones causadas porStreptococcus pyogenes(como laamigdalitis, lafaringitise infecciones de lapiel), profilaxis de lafiebre reumticaygingivitismoderada o severa (junto conmetronidazol).

La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infeccionesodontolgicas. Ocasionalmente puede causardiarreasque no suelen requerir suspensin de la terapia. Rara vez produce reacciones alrgicas severas y suelen ser ms leves que con penicilina parenteral.

Penicilinas semisintticas

Laspenicilinas semisintticasson aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una produccinmicrobiolgica industrial(fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado.1Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram negativas).44

Resistentes a -lactamasas

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de -lactamasas, como elStaphylococcus aureus. Tambin presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.45

Lameticilinaes una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacuticaBeechamen1959. Cuando se desarroll, era especialmente activa contra Gram positivos productores de -lactamasas comoStaphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clnico.

Posteriormente aparecieron laoxacilinay lanafcilinapara uso parenteral, y dos drogas para uso oral, lacloxacilinay ladicloxacilina.

Aminopenicilina

Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por estreptococos (sobre todo,S. pyogenesyS. pneumoniae) y por cepas deHaemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (comoEscherichia coliy diversas infecciones generadas porStreptococcus faecalis,Salmonella spp.,Shigella spp.yListeria monocytogenes.

Laampicilinaes el epmero D(-) de la aminopenicilina, un -lactmico con un grupo fenil. Se desarroll en los laboratorios Beecham (actualGlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparicin de cepas resistentes.47El ao1959se descubri que elepmeroD(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el ms activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a protenas plasmticas (15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por elrin.

Lapivampicilinaes un ester metilado de laampicilina, administrada en forma de pro-droga,48lo cual potencia labiodisponibilidaddelmedicamento, dada su mayorliposolubilidad.49En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas areas inferiores, como laneumonay labronquitis.50

Laamoxicilinaes una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada decido clavulnico. Es indicada para el tratamiento de un gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, as como en estomatologa y durante la erradicacin deHelicobacter pylorien casos delcera pptica.

Antipseudomnicas

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de accin comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, lascarboxipenicilinasy lasureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.51

Carboxipenicilinas

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas porPseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo lacarbenicilinapor sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar laticarcilina.

Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero ampliado conPseudomonasyB. fragilis.45

Laticarcilinaes una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente dePseudomonas aeruginosa, incluyendo casos deneumona, infecciones de los huesos,estmago,piel,articulaciones,sangre,ginecolgicasy de lasvas urinarias. La combinacin de unaminoglucsidocon carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas porPseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada decido clavulnico.52

Actualmente, lacarbenicilinano se fabrica enEstados Unidosy se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es ms eficaz frente aPseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas

Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el espectro contra las bacterias Gram negativas y lasPseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo ellquido cefalorraqudeoen pacientes conmeningesinflamadas, y niveles adecuados enhuesopara el tratamiento deosteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas ahipopotasemia,hipernatremiay disfuncinplaquetaria. En este grupo de penicilinas estn lamezlocilina,azlocilinay lapiperacilina.

Amidinopenicilinas

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

Elmecilinamacta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito ante los Gram negativos se debe a la produccin deesferoplastospor su afinidad a laPBP2 y a suefecto sinrgicojunto a otros -lactmicos.54Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de -lactamasas ni anteH. influenzae,P. aeruginosaniB. fragilis. Su utilizacin est indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, as como tambin en lafiebre tifoideay lasalmonelosissepticmica.54

Elpivmecilinames el ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por va oral, hidrolizndose despus a mecilinam.55

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es latemocilina, el cual solo es til frente a enterobacterias,Haemophilusspp., yNeisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias yPseudomonasspp. son resistentes a su accin.56

Mecanismo de accin[editar]

La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una accinbactericidapor alterar lapared celularbacteriana, estructura que no existe en lasclulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de lamembrana plasmticay confiere a lasbacteriasla resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevadapresin osmticaque existe en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:1

Ladivisin celular bacteriana.

Los procesos detransportede sustancias a los que limita por sus caractersticas de permeabilidad.

Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que contienenendotoxinasbacterianas.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido enlpidosen las Gram negativas.

La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una enzimatranspeptidasallamadaprotena fijadora de penicilina,57responsable de producir una serie deenlacescruzados entre las cadenas depptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celularestallano son ms fcilmentefagocitadaspor losgranulocitos.1

Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activacin de enzimas comohidrolasasyautolisinasque digieren, ms an, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadasprotoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre deesferoplastos.

La penicilina muestra un efecto sinrgico con losaminoglucsidos, puesto que la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).58

Uso en clnica

Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella, incluso elMycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue siendo activa en algunas cepas deStreptococcussp,Staphylococcussp,Neisseriasp,Clostridiumsp,Listeria monocytogenes,Haemophilussp,Bacteroidessp,Escherichia coli,Proteus mirabilis,KlebsiellayEnterobacter.

La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infeccin por elestreptococo del grupo B.

La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas deneumona bacteriana, laescarlatina, y las infecciones enodos,pielygarganta. Tambin se usa para prevenir lafiebre reumticarecurrente y lacorea infecciosa.60En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de loshuesos,estmago,articulaciones,sangre,meningitisy de las vlvulas del corazn.61

El tratamiento inicial de unabacteriemia(presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusin,estupory muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administracin de penicilinas semisintticas como lanafcilinao lametacilinaintravenosas, si el paciente no es alrgico o la infeccin es causada por bacterias sensibles.62

Laborreliosis, transmitida por lasgarrapatasy que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causandosntomasneurolgicosocardacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.62

Los antibiticos de preferencia en el tratamiento delttanostambin son las penicilinas a altas dosis.62

Aplicacin veterinaria

La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en mltiples especies veterinarias, incluyendoperros,gatos,hurones domsticos,conejos,erizosyaves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con xito para tratarnovillasconmastitis.63Ciertas especies, incluyendoserpientes,pjaros,tortugas,conejillos de indiasychinchillas, han mostrado sensibilidad a la penicilina procana.64

Implicaciones clnicas

La penicilina dio comienzo a la era de los antibiticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como latuberculosisy lasfilis, haciendo que las intervenciones quirrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese ms confiable. Antes de losaos 1930, personas adultas y nios moran en grandes cantidades por infecciones bacterianas como laneumonay lafiebre reumtica, desde los ms pobres hasta los ms ricos. En1924, el hijo del presidente estadounidenseCalvin Coolidge, un joven de 16 aos de edad, muri por unasepticemiaoriginada en una herida de un pie por sus zapatillas detenis.17Aunque la prevencin, las vacunas y otras medidas epidemiolgicas trajeron la erradicacin de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado ms vidas desde su introduccin al mercado que ningn otro medicamento.65Pero el mal uso de la penicilina ha trado, a su vez, resistencias en organismos fulminantes comoStaphylococcusyClostridium. Fleming, durante su discurso de aceptacin del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:

El tiempo vendr cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego est el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes.

Farmacologa

Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por eljugo gstrico, la absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rpidamente tanto con la administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles sanguneos seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, ladosis letal en el 50%de los animales de experimentacin es aproximadamente 8900 mg/kg.66Ciertas reacciones neurolgicas se observan, incluyendoconvulsiones, si la penicilina y otros -lactmicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en ellquido cefalorraqudeo.41

La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para ladicloxacilina. Lavida mediasrica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estn tomando otrosfrmacoscomo elprobenecid,58usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.41

Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular (10%) y la secrecin tubular (90%). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles sricos de penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo pordilisis peritonealyhemodilisis. En pacientes con disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.

Unidades

La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sdica cristalina contiene aproximadamente 1600unidades/mg (1unidad = 0,6g; 1 milln de unidades de penicilina = 0,6g). Las penicilinas semi-sintticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. Laconcentracin inhibitoria mnima (CIM)de cualquier penicilina (o cualquier otroantimicrobiano), por lo general viene dado en g/ml. La mayora de las penicilinas se dispensan en forma desalesdesodioopotasiodelcidolibre. La penicilina G potsica contiene aproximadamente 1,7mEqde K+por cada milln de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por perodos largos de tiempo, llegando varios aos a 4C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20C, por lo que cada solucin debe ser preparada justo antes de su administracin.40

Reacciones adversas

Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de lainmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin producirseinmunoglobulinas GyM.58Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1% de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alrgicos verdaderamente lo son.67Entre las reacciones adversas ms comunes estn:

Reaccin dehipersensibilidadoalrgica: es elefecto adversoms importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticariaoangioedema), hastashock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.41Al revisar loshistoriales clnicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos soncrisis vasovagalesprovocadas por el intenso dolor de lainyeccin intramuscular.

Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es ladiarrea, ya que la penicilina elimina laflora intestinal. Puede tambin provocarnuseasyvmitos.

Infecciones adicionales, incluyendocandidiasis.

Entre losefectos secundariosmenos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, estn:

Aumento reversible deenzimasaminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

Trastornos hematolgicos:anemia,neutropeniaytrombocitopenia. La penicilina puede estimular la produccin deanticuerpos, principalmenteIgGeIgM, los cuales causan lesiones en lasclulas sanguneas, ocasionando estos trastornoshematolgicos.58

Hipopotasemia: poco frecuente.

Nefritis intersticial.

Encefalopata: que cursa conmioclonias,convulsionescrnicas y tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse desomnolencia,estuporycoma. Laencefalopataes ms frecuente en pacientes coninsuficiencia renal.41

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causarnecrsis epidrmica txica,pnfigoyeritema multiforme.

Los pacientes confibrosis qusticatienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.68La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar labarrera placentariay solo deben ser usadas en elembarazocuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante lalactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactanteindigestin,diarreao reacciones alrgicas.68

Alergia a la penicilina

Las reacciones alrgicas informadas con cualquiera de los antibiticos-lactmicospueden ascender hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes. Sin embargo, solo el 10% de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos frmacos.3Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como lascefalosporinasycarbapenemas, tambin lo ser para los otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo -lactmico.6970Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generacin hasta las ms recientes.7172Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinacin de reaccionesinmunitariases la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del -lactmico comn entre ellos.73En una revisin de historias clnicas, se encontr que la alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los hombres.74

La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es laendovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral. Para desarrollar la reaccin se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes antignicos, por ejemplo, al ingerirlecheo productos de animales tratados con penicilina, a travs de laleche maternao por el contacto con la droga al administrarla al individuo.36

La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.58Quienes desarrollan reacciones alrgicas asociadas a la administracin de penicilinas muestran sntomas que varan ampliamente:anafilaxia,enfermedad del sueo,anemia hemoltica, enfermedades renales,angioedema,urticaria,vasculitisentre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.36

Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina mediadas porIgEy que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes conendocarditiso mujeres embarazadas consfilis. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn una prueba cutnea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutnea positiva.58Otras pruebas, como la radioalergoadsorcin o pruebasin vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutneas correctamente realizadas.

Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de ser administrado el antibitico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutneas negativas reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una reaccin leve o tarda, despus de la administracin de penicilina. Despus de varios aos, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafilctica y los anticuerpos IgE.58

Interacciones medicamentosas

La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como elcloranfenicol, laeritromicina, latetraciclinao laneomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.75Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de laspastillas anticonceptivasy que las reacciones secundarias ocurren con ms frecuencia al combinar la penicilina con losbeta bloqueantes. Tambin interfiere con la absorcin delatenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentosanticoagulantes.

No se recomienda tomarrefrescos carbonatadoso ciertos jugos naturales, pues el ambientecidode estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de comer. Laamoxicilinapuede ser administrada con la comida.

Resistencia a la penicilina

Cerca del 25% de las cepas deStreptococcus pneumoniaeaisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33% de cepas deHaemophilus influenzaeen estos pacientes.58De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos deS. pneumoniaecon susceptibilidad a penicilina disminuida enChileyEspaa,76por ejemplo, es de alrededor de un 30% en los pacientes menores de 5 aos.77Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones teraputicas y un desenlace desfavorable de la infeccin.78

El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el temor de una complicacin y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios pases a instalar polticas de uso racional de los antibiticos, basadas en el conocimiento de los parmetrosfarmacodinmicosymicrobiolgicosde estosfrmacosy respaldadas por la realizacin de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluacin de la infeccin y del tratamiento que debe ser aplicado.79

Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de accin, as como penicilinas resistentes a la -lactamasa, como es el caso de laflucloxacilina, ladicloxacilinay lameticilina. Sin embargo, estos frmacos son an ineficaces contra las cepas delestafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros frmacos eficaces para tratar su infeccin.80

En general, la resistencia a antibiticos -lactmicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interaccin entre los factores siguientes:8182

Permeabilidad de lapared bacterianaal antibitico.

Presencia, espectro de accin y afinidad de lasprotenas de unin a penicilinao PBPs (del ingls penicillinbindingproteins).83

Existencia y eficacia de los mecanismos de excrecin del compuesto.

Afinidad del antibitico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacintaxonmicadel microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibitico y, por ello, disminuye su eficacia.

Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas-lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en elperiplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la -lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes delcromosomabacteriano o porplsmidos. Uno de losgenesbacterianos asociado a la produccin de -lactamasas es elblaZ, el cual puede ser localizado en un plsmido. La expresin de este gen viene determinada por dos genes reguladoresblaR1yblaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposicin a la penicilina provoca que la bacteria active al genblaR1, cuyo producto acta como unaproteasaactivando al genblaIy permitiendo la sntesis de la enzima porblaZ.84

La -lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que este tiene por su diana. Ciertos antibiticos, como laceftriaxonay lacefatazidima, son estables en presencia de -lactamasas codificadas y producidas desde plsmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso deEnterobacter, son enzimas que hidrolizan prcticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.58

Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como laneumona neumoccicainvasiva en nios, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.85Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como lasquinolonas, cuyo blanco son las enzimasADN girasade bacterias Gram negativas ytopoisomerasatipo IV de bacterias Gram positivas.86

Produccin biotecnolgica

Vitrina de laFarmacia MrkischeenAlemania,1954anunciando la produccin de penicilina.

La produccin industrial de penicilina emergi y floreci como industria a causa de laSegunda Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de1943, se present un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla deEuropay, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se haca crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarroll un nuevo mtodo comercial defermentacinsumergida en calderos de 20.000 a ms de 100.000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la produccin. Como consecuencia, en1945, se produjeron ms de 646 billones de unidades.87Por tanto, lo que era un compuesto caro y difcil de aislar es hoy una commodityqumica, es decir, un compuesto qumicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.88

El desarrollo biotecnolgico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigacin de gran inters. El aislado original de Fleming produca alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la dcada de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:289

el anlisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

sumutagnesismedianterayos X, metilbiscloroetilamina,nitrosoguanidina,radiacin UVde onda corta y otros;

larecombinacinmedianteciclos parasexualesenP. chrysogenum;

lafusin de protoplastos;

tcnicas moleculares debarajado de ADN, que permiten realizarevolucin dirigidade fragmentos deADNmediantePCR.

Biosntesis y semisntesis

Ruta debiosntesisde la penicilina.

La estrategia de produccin industrial de penicilina est ligada al tipo de penicilina a sintetizar. Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del grupo acilo de la posicin 6 en el cido 6-aminopenicilnico. Cuando la fermentacinN 3se produce sin aadir ningnprecursorse producen laspenicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es til teraputicamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de aadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reaccin mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a laspenicilinas biosintticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms empleada, no obstante, pasa por lamodificacin qumicadel compuesto obtenido mediante fermentacin. De este modo es posible obtener una gran diversidad depenicilinas semisintticas.2

La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante fermentacin, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en cido 6-aminopenicilnico mediante una transformacin qumica, o, ms frecuentemente, enzimtica. Este compuesto es luego modificado mediante la enzimapenicilina acilasade modo que se aada la cadena lateral deseada a la posicin 6, lo que da lugar a la penicilina semisinttica final. De hecho, el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12% enveterinariay el 43% como precursores para el diseo de penicilinas semisintticas.2

Regulacin de la sntesis

El anillo tiazolidnico de la -lactama se genera mediante la unin de los aminocidos L-cistena, L-valinaycido -aminoadpico. Este ltimo,aminocido no proteico, se une al residuo de cistena mediante unasntesis de pptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante unaepimerizacin, reaccin que da lugar a un tripptido. Este tripptido se cicla mediante un proceso an no descrito dando lugar al primer producto aislable, laisopenicilina N. La accin de lapenicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de -aminoadpico en el C6 por una molcula decido fenilacticoactivada, produce la bencilpenicilina.90

La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de cientficos e ingenieros para la efectiva produccin de cantidades industriales del antibitico. La penicilina es unmetabolito secundariodel hongoPenicillium, es decir, el hongo no produce el antibitico cuando crece bajo condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones deestrs. Otros factores inhiben la produccin de penicilina, incluyendo su misma ruta de produccin. Por ejemplo, la lisina inhibe su sntesis debido a que inhibe a lahomocitrato sintasa, enzima implicada en la sntesis de cido -aminoadpico. No obstante, laretroinhibicinpor lisina no parece ser un factor limitante en la produccin industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentracin defosfato, deglucosay de ionamonio.2

Las clulas dePenicilliumson crecidas usando una tcnica conocida comofed-batch(cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrs y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son tambin importantes porque laglucosainhibe a la penicilina mientras que lalactosano. El valor del pH, los niveles denitrgeno,fosfatoyoxgenoson tambin crticos en los lotes de produccin y deben controlarse automticamente.