61

intenzity biotransformace (klesá mnoÏství pfiedev‰ímoxidoredukãních enzymÛ ve spojení s poklesem prÛ-toku játry), tak klesá vyluãování ledvinami (prÛtokledvinami i glomerulární filtrace se sniÏuje).DÛsledkem je prodlouÏení biologického poloãasueliminace látek vyluãovan˘ch hlavnû glomerulárnífiltrací (kardiotonika, antibiotika, sulfonamidy).

Na zmûnûné f a r m a k o d y n a m i c e se podí-lejí hypoxie tkání, poruchy regulaãních mechanizmÛ,zmûna citlivosti cílov˘ch struktur, které úzce souvi-sejí s procesem stárnutí organizmu. Tyto zmûnypotom souvisejí s paradoxními a hyperergními reak-cemi na nûkteré léãiva.

V krátkosti shrneme, Ïe absorpce léãiva ve stáfií mÛ-Ïe b˘t sice sníÏena, av‰ak z komplexu dal‰ích zmûnfarmakokinetiky a farmakodynamiky rezultuje pfie-váÏnû zv˘‰ené nebezpeãí vzniku neÏádoucích úãinkÛa intoxikací, a to na základû kumulace léãiv ãi jejichvzájemné interakce, vlivem hyperergních a paradox-ních reakcí organizmu.

Uvedeme pfiíklady ãast˘ch komplikací farmakotera-pie u star‰ích nemocn˘ch:

Antibiotika tetracykliny a aminoglykozidy sepodávají v niωích dávkách pfii poklesu glomerulár-ní filtrace (korekce podle CLKR), nápadná je ‰patnásná‰enlivost pfii perorálním podání.

Kardiotonika mají prodlouÏen˘ biologick˘ poloãaseliminace, niωí distribuãní objem. DÛsledkem mor-fologick˘ch i funkãních zmûn myokardu b˘vá zv˘‰e-ná citlivost na kardiotonika, která spolu se zmûnamikinetiky vede k ãastûj‰í intoxikaci s pfiíznaky kardi-álními, napfi. bigeminie, tachykardie, i s extrakardiál-ními, napfi. potíÏe GIT, psychické poruchy.

Antihypertenziva a hypotenziva – b˘vají ãastûj‰íhyperergní reakce. Vzhledem k poru‰e regulaãníchmechanizmÛ, jejich podání mÛÏe vést k ortostatickéhypotenzi, poklesu prokrvení mozku i srdce a k psy-chick˘m zmûnám.

Antikoagulancia – vedou ãastûji k hyperergní reakcipod obrazem krvácení z GIT, ledvin (na pokladû hy-povitaminózy K1 vzhledem ke sníÏenému vstfiebává-ní vitaminu K1 stfievem a niωí syntézy protrombinuv játrech).

Razantní terapie diuretiky mÛÏe vést ke vzniku intra-vaskulárních trombóz (hemokoncentrace).

Antipyretika – jsou pomûrnû hojnû uÏívána (i zneuÏí-vaná patrnû i pro jejich vliv na náladu). Vyvolávajíãastûji neÏádoucí úãinky (melénu ãi hematemézi)u 25 % léãen˘ch perorálními salicyláty.

Anodyna (morfin) - jsou rizikem pro nebezpeãí útlu-mu dechového centra a obstipaci.

Látky s centrálním anticholinergním úãinkemzvy‰ují svou toxicitu. Nápadn˘ je ãastûj‰í v˘skytdepresí pfii jejich podávání. Jako pfiíãina se oznaãujemen‰í mnoÏství mediátoru na synapsích parasympatiku.

Benzodiazepiny – podány ve vy‰‰í dávce, vyvolávají

deprese a zmatenost. Tyto úãinky b˘vají omylem in-terpretovány jako projevy stárnutí CNS.

Antirevmatika, antiflogistika – navozují ãastûj‰í ne-Ïádoucí úãinky, tj. krvácení z GIT, osteoporózu atd..

U hypnotik dochází ke zpomalení eliminace a zhor-‰ené sná‰enlivosti. Tím mÛÏe docházet k paradoxnímreakcím (noãní neklid), k závratím a poruchámchÛze.

Uvedené komplikace léãby gerontÛ vyÏadují úpravudávkování farmak (dávky se sniÏují o 1/4 aÏ 1/3) a cí-lené pátrání po neÏádoucích úãincích léãiv.

Pro farmakoterapii ve stáfií platí zásady: bránitpolypragmázii, nepropadnout v‰ak terapeutické-mu nihilismu, poãítat s ãast˘mi neÏádoucímiúãinky léãiv, titrovat léãivé pfiípravky od níz-k˘ch dávek. Je tfieba pom˘‰let na to, Ïe star˘ ãlo-vûk nepotfiebuje jen léky.

Pohlaví

Îeny jsou obecnû citlivûj‰í na úãinky nûkter˘ch lé-ãiv, ãásteãnû i vzhledem k niωí prÛmûrné hmotnosti.Tímto zpÛsobem se interpretují vy‰‰í plazmatickéhladiny ofloxacinu nebo betalytik (labetalolu aj.) vesrovnání s muÏi po podání stejné dávky.

Nûkteré látky v‰ak Ïeny sná‰ejí relativnû lépe neÏmuÏi (alkohol, barbituráty).

Zvlá‰tnosti dané menstruací, graviditou, laktací a kli-maktériem mohou v˘znamnû ovlivnit úãinek i rizikafarmakoterapie. V období menstruace je organizmusÏeny zv˘‰enû citliv˘ na léãiva dráÏdící CNS, ne-vhodná jsou léãiva zvy‰ující prokrvení pánevních or-gánÛ (moÏnost zv˘‰eného krvácení). Také obdobíklimaktéria b˘vá provázeno zv˘‰enou citlivostí nalátky dráÏdící CNS, ovlivÀující krevní tlak a dal‰í.Samostatnou kapitolu tvofií podávání léãiv v gravidi-tû, a to nejen z aspektu zmûnûné reaktivity matky, aletéÏ z hlediska moÏného ovlivnûní plodu (str. 55).Také pfii laktaci je tfieba si uvûdomit moÏnost pfiestu-pu léãiv do matefiského mléka a moÏnost v˘skytuneÏádoucích úãinkÛ v organizmu kojence (str. 28).

Hmotnost a tûlesná konstituce

BûÏn˘ dávkov˘ reÏim léãiva b˘vá vztaÏen k h m o t n o s t i 75 kg. Dávkové reÏimy u nû-kter˘ch léãiv vycházejí z dávek na kg hmotnosti(dávka/kg t.hm.). Jin˘ zpÛsob vná‰í do predikce dáv-kového reÏimu vûk (dávka/kg t.hm. a na rok Ïivota).Tak je tomu napfi. u nûkter˘ch antibiotik, tuberku-lostatik, detoxikancií), kde se uplatÀují zku‰enosti sezvlá‰tnostmi farmakokinetiky a farmakodynamikyléãiv zejména v ãasném dûtském vûku (str. 58),a proto v predikci dávky se provádí urãitá korekce.

U v˘raznûj‰ích odchylek hmotnosti (obezita, ka-chexie) je tfieba dávkování rovnûÏ upravit. U obéz-ních se dávky zv˘‰í v pfiípadû, Ïe se s obezitou

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

62

zvy‰uje Vd léãiva, jak je tomu napfi. u aminoglykozidÛãi vankomycinu. V nûkter˘ch pfiípadech se za pfiesnûj-‰í povaÏuje predikce dávky podle plochy tûlesnéhopovrchu (dávka/m2) neÏ na hmotnost (str. 58).

Vliv k o n s t i t u c e se uplatÀuje rovnûÏ v úãinku léãiv.

Tak napfi. u muskulárních typÛ lze pfiedpokládat vût‰íspotfiebu léãiv, které ovlivÀují receptory na nervosva-lové ploténce ãi váÏících se na sval, neÏ u osob ka-chektick˘ch.

Cirkadiální rytmy

jsou biorytmy projevující se v tûlesn˘ch funkcíchv závislosti na denní, sezónní nebo roãní dobû. Jejichpoznáním a vyuÏitím se zab˘vá chronofarmakolo-gie a chronoterapie. Cílem je zv˘‰it úãinek a bez-peãnost farmakoterapie.

D e n n í b i o r y t m y mohou v˘raznû ovlivnit ki-netiku léãiv. Napfi. plazmatické koncentrace cytostatika 5-fluorouracilupodávaného v dlouhodobé kontinuální i.v. infúzi(konstantní rychlostí) kolísají, jak bylo zji‰tûnou nemocn˘ch s kolorektálním karcinomem, a tomezi 0,8 ± 0,3 mg/l ve 4 h ráno (jsou nejvy‰‰í)a 0,1 ± 0,3 mg/l (nejniωí) namûfien˘mi ve 13 h odpo-ledne. Zmûny jsou pfiipisovány cirkadiální variabilitû bi-odegradaãního enzymu dihydropyrimidin dehydrogenáze(DPD).

Úãinky nefrakcionovaného heparinu (pÛsobí proti f.Xa a trombinu) podávaného v kontinuální i.v. infú-zi dosahují maxima ve 4. hodinû ranní, zatímcoklesají k dennímu minimu kolem 8. h ráno.

Nefrotoxicita aminoglykozidÛ je nejvy‰‰í mezi pÛl-nocí a 7. hod ranní.

Poznání denního biorytmu v sekreci CRF, ACTHa glukokortikoidÛ se promítá do ukonãování terapieglukokortikoidy. Jako první se doporuãuje vysaditdávka veãerní, aby se pfies negativní zpûtnou vazbunetlumilo ranní maximum endogenní tvorby (pre-vence insuficience funkce nadledvinek).

SníÏen˘ tonus sympatiku a nízké hladiny kortikoidÛvedou ke zv˘‰ení frekvence astmatick˘ch záchvatÛv ãasn˘ch ranních hodinách. Tomu nasvûdãuje sou-ãasnû vy‰‰í tonus parasympatiku (obr. 37).

Také r o ã n í o b d o b í (sezóna) pÛsobí na mani-festaci nûkter˘ch onemocnûní (vliv slunce potlaãujeprojevy psoriázy) i mÛÏe akcentovat neÏádoucí úãin-ky farmak, napfi. citlivost kÛÏe na UV paprskyv letním období je zv˘‰ena pfii terapii sulfonamidy(str. 71).

Patologick˘ stav

Patologick˘m stavem b˘vá ovlivnûnaf a r m a k o k i n e t i k a i f a r m a k o d y n a m i k aléãiv. Proto jeho z á v a Ï n o s t b˘vá dÛvodem pro

úpravu dávkového reÏimu léãiv˘ch pfiípravkÛ.Chorobné zmûny mohou také vytváfiet podmínky,které jsou k o n t r a i n d i k a c í pro podávání nû-kter˘ch léãiv.

I . V l i v p a t o l o g i c k é h o s t a v u n a f a r m a k o k i n e t i k u l é ã i v

A b s o r p c i látek z GIT v˘znamnû mûní mûstná-ní krve ve splanchnické oblasti obdobnû jako stavymalabsorpce. E l i m i n a c e je nejãastûji ovlivnû-na, pokud patologick˘ stav postihuje funkcihlavních eliminujících orgánÛ: ledvin a jater.

1. Vliv postiÏení ledvin:Kapitola o eliminaci zdÛvodnila, proã exkrece úãin-n˘ch látek ledvinami a její zmûny jsou dÛleÏité prorychlost eliminace urãit˘ch léãiv a bezpeãnost jejichpouÏití. Ve struãnosti pfiipomeÀme, Ïe záleÏí:• na podílu, v jakém se léãivo vyluãuje ledvinami

v metabolicky nezmûnûné formû, • na podílu, jak˘m se aktivní metabolit vyluãuje

ledvinami, • na pH moãi v pfiípadû, Ïe matefiská látka nebo

úãinn˘ metabolit jsou slabé elektrolyty.

Bioindikátorem stupnû postiÏení ledvin (glomeru-lární fitrace) je ClKR. Pokud bylo prokázáno, Ïeclearance matefiské látky nebo aktivního metabolitukoreluje s ClKR, pak se mÛÏe tento individuální para-metr vyuÏít k predikci dávkového reÏimu dané ma-tefiské látky. Napfiíklad antibiotika aminoglykozidya kardiotonikum digoxin se eliminují pfieváÏnû led-vinami v metabolicky nezmûnûné formû. Pfii po‰ko-zení funkce ledvin (renální insuficience a selhání) jenutné upravit jejich dávkov˘ reÏim jako prevencijejich kumulace a intoxikace. K predikci mÛÏemevyuÏít ClKR nemocného nebo kreatininémie.

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Obr. 37: Chronopatologie astmatu. Incidence 1631astmatick˘ch atak (poãet pfiípadÛ/hod) u 3129nemocn˘ch astmatem.

(podle Reinberg 1991)

63

Dále se vûnujme pfiíkladÛm nemocn˘ch s renální in-suficiencí, kdy k ti‰ení bolesti je indikováno podává-ní opiátÛ a opioidÛ. Následující tabulka podáváv pfiehledu souãasné znalosti o bezpeãnosti uÏití tûchtoléãiv u nemocn˘ch v koneãné fázi renálního onemoc-nûní, nebo u nemocn˘ch na hemodial˘ze. Rozli‰enoje podání intermitentní a kontinuální (i.v. infúzí).

Tab. 14: Analgetika narkotického typu u nemocn˘chs postiÏenou funkcí ledvin

* u nemocn˘ch s kontinuálním podáváním bylnalezen znaãnû prodlouÏen˘ t1/2 a vysoká hod-nota Vd. UvaÏuje se o redistribuci léãiva do míst,kde se váÏe (zatím neznámá).

** Monitorovat – znamená stanovovat plazmatickékoncentrace daného léãiva u jednotliv˘ch nemoc-n˘ch a na základû tûchto hodnot individuálnû predi-kovat dávkov˘ reÏim (str. 87).

Z tabulky vypl˘vá, Ïe odpovûì nemocn˘ch s po‰koze-nou funkcí ledvin na podání analgetik narkotickéhotypu je zesílena a mÛÏe b˘t i kvalitativnû zmûnûna.Kromû zmûn kinetiky event. dynamiky matefiské lát-ky b˘vá pfiíãinou také kumulace aktivních metaboli-tÛ. Úprava dávkového reÏimu se mÛÏe fiídit podlefarmakokinetického principu (str. 87) nebo klinick˘-mi pfiíznaky nemocného (ménû pfiesnû a s riziky, kte-ré pfiiná‰í nesprávn˘ odhad - intoxikace).

Podobnû je tfieba volit úãinné látky a jejich dávkyu nemocn˘ch s po‰kozením funkce ledvin uÏívají-cích perorální antidiabetika. U tûchto nemocn˘chse kumulují z derivátÛ sulfonylurey chlorpropamida glibenklamid (matefiská látka nebo aktivní metabo-lit) a mohou vyvolat hypoglykémii, zatímco rizikonehrozí napfi. u tolbutamidu nebo glipizidu. Z ostat-ních perorálních antidiabetik také eliminace metfor-minu je závislá na renální exkreci. Jeho kumulacevede k laktátové acidóze.

2. Vliv postiÏení jater

bylo studováno hlavnû u nemocn˘ch s alkoholickoucirhozou a chronickou hepatitidou.

Jaterní onemocnûní mÛÏe ovlivnit kinetiku léãiv:• zmûnou kapacity biotransformaãní aktivity jater• sníÏením koncentrace plazmatick˘ch bílkovin

(zvy‰uje se Vd nûkter˘ch farmak)• zmûnou prÛtoku krve játry prÛtoku (u cirhózy a por-

tokaválních shuntÛ, kdy krev obchází fieãi‰tû jater).

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Analgetikum Biotransformace Je metabolit Rizika analgezie Úprava dávkovánínarkotického typu Metabolit(y) úãinn˘?

Morfin (alkaloid), 6-glukuronid 40 % Ano Kumulace ano,Podán per os 3-glukuronid 10 % Ne Kumulace peãlivû kontrolovat podléhá úãinku prvního metabolity vyluãovány t1/2 metabolitÛ znaãnû nemocnéhoprÛchodu, ledvinami, prodlouÏenPodán i.v. je rychle matefiská látka metabolizován se nekumuluje

Kodein (alkaloid) Kodein-6-glukuronid, Ne t1/2 kodeinu i metabolitÛ Doporuãuje se redukceménû úãinn˘ neÏli morfin norkodein – demetylace Ano se znaãnû prodluÏuje, dávkového reÏimupodán per os podléhá morfin – metylace Ano nebezpeãí kumulace. nebo volba jinéhoúãinku prvního prÛchodu 16 % kodeinu nezmûnûno Riziko: hypotenze, útlum analgetika

metabolity vyluãovány respir. centra, bezvûdomí. ledvinami

Pfiíspívá i zmûnafarmakodynamiky.

Pethidin (Dolsin) Norpethidin – demetylace, Ano t1/2 metabolitu znaãnû Nedoporuãuje se (syntetick˘) ménû úãinn˘ a fiada jin˘ch metabolitÛ. prodlouÏen podávat ani v pravideln˘chneÏli morfin, Závislost exkrece Riziko komatu. dávkách intermitentnû, podán per os na pH moãe jak pethidinu, ani kontinuálnû podléhá úãinku tak norpethidinu Zmûna farmakodynamiky:prvního prÛchodu je zesílen úãinekForal=56 % prokonvulzivní.

Fentanyl (syntetick˘), N- dealkylace Ne Podání jako bolus bezpeãné. Nutno monitorovat **úãinnûj‰í neÏli morfin. Hydroxylace Ne Nedoporuãuje se a upravit dávkov˘ reÏimÚãinek krátkodob˘ metabolity vyluãovány kontinuální podávání *(0,5-1 h) ledvinami

Buprenorfin, (syntetick˘), Glukuronidace Ne Bolus intermitentnû NevyÏadujeDéle pÛsobící neÏli morfin Dealkylace Slabû i kontinuální podávánípodán per os podléhá jsou bezpeãné.úãinku prvního prÛchodu

64

Kinetika léãiv s n í z k o u extrakcí je závislá naaktivitû metabolizujících enzymÛ. Vy‰‰í volná frakceplazmatické koncentrace (nevázaná na plazmatickébílkoviny) pfiispívá k celkové zmûnû kinetiky.

Kinetika léãiv s v y s o k o u extrakcí je závislá nazmûnách prÛtoku krve orgánem. Jejich biotransfor-mace není ovlivnûna zmûnou vazebnosti na plazma-tické bílkoviny, protoÏe játra jsou schopna extrahovati vy‰‰í volnou - nevázanou - frakci.

Zmûny závisí na stupni po‰kození. Problémem v pra-xi je absence bioindikátorÛ (str. 85), které by v˘vojpo‰kození pfiesnûji kvantifikovaly (jak je tomu v pfií-padû ClKR pfii po‰kození funkce ledvin) a podle kte-r˘ch by se daly s urãitostí predikovat redukce dávky.

Pfiíklady:Léãiva s nízkou extrakcí játry (pfiipomeÀme, Ïeoxidaãní dûje jsou citlivûj‰í na po‰kození funkce ja-ter neÏ glukuronidace). Oxidativní metabolizmus jekatalyzován enzymy patfiícími do rodiny CYP.Nûkteré izoformy CYP jsou citlivûj‰í napfi.CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 – (viz pfiíklady).

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Léãivo Enzym Zmûny Doporuãení

Tolbutamid CYP2C9 beze zmûn -

Mefenytoin-racemát CYP2C19 – aktivita enzymu se sniÏuje S-mefenytoin: úprava dávkového reÏimuv závislosti na po‰kození funkce. sníÏená exkrecePodléhá také genetickému polymorfismu. 4-hydroxymefenytoinu

ACE inhibitory- pfiedléky, tj. estery, které Aktivní látka Zmûny Doporuãeníse lépe vstfiebávají a poté jsou konvertovány na aktivní formu.

Enalapril ↑ AUC (2krát) NepouÏívat pro nedostateãn˘ antihypertenzivní úãinek

Enalaprilát ↓ AUC (na 1/3)

Quinalapril ↑ AUC (3krát) NepouÏívat pro nedostateãn˘antihypertenzivní úãinek

Quinalaprilát ↓ AUC (na polovinu)

Doporuãení:MoÏno pouÏít lisinopril, kter˘ není pfiedlékem, není aktivován

Kalciové blokátory Zmûny u po‰kození jater Doporuãenívysoká extrakce, metabolizmus CYP3A

Nikardipin ↑ AUC (4krát) Nutná zmûna dávkového reÏimu,F= 11% ↑ t 1/2 (9krát) obvykl˘ dávkov˘ reÏim mÛÏe znamenat intoxikaci

NimodipinF= 11,6 % ↑ AUC (4krát) Dtto

NitrendipinF= 11,6 % ↑ AUC (3krát) Dtto

Tab. 15: Léãiva s nízkou extrakcí játry u nemocn˘ch s postiÏenou funkcí jater

Tab. 16: Léãiva s vysokou extrakcí játry u nemocn˘ch s postiÏenou funkcí jater

A. léãiva, která jsou bioaktivována

B. léãiva, která jsou biodegradována

65

U léãiv s vysokou extrakcí a nízkou biologickou dostup-ností dochází u nemocn˘ch s po‰kozenou funkcí jaterk mnohonásobnému vzestupu biologické dostupnos-ti (str. 34). Tato zmûna pfiiná‰í riziko intoxikace.

3. Vliv postiÏení ‰títné Ïlázy

Nemocní s m y x e d é m e m jsou znaãnû citliví naúãinek digoxinu, zatímco u h y p e r f u n k c e ‰tít-né Ïlázy je tfieba pouÏít nezvykle vysoké dávky k na-vození stejného úãinku jako u normálního subjektu.Tyto zmûny se vysvûtlují vy‰‰ími plazmatick˘mi hla-dinami digoxinu u myxedému a nízk˘mi hladinamiu hypertyreózy. Jsou zpÛsobeny zv˘‰enou glomeru-lární filtrací u hyperfunkce a naopak sníÏenou filtra-cí pfii myxedému. U hyperfunkce byla nalezena takévy‰‰í biliární clearance a malabsorpce digoxinu (nazákladû vy‰‰í stfievní motility).

Popsané zmûny nelze extrapolovat na v‰echnyfarmakodynamické skupiny léãiv. Závisejí nejen nakinetice léãiv, ale také na mechanizmu úãinku. Napfi.úãinek perorálních antikoagulancií se pfii hyperthy-reóze z v y ‰ u j e. ProdlouÏení INR se vysvûtlujezv˘‰ením metabolické transformace sráÏecích faktorÛzávisl˘ch na vitaminu K.

I I . V l i v p a t o l o g i c k é h o s t a v u n a f a r m a k o d y n a m i k u l é ã i v

Patologick˘ stav se nûkdy stává dokoncep o d m í n k o u úãinku. Napfi. antipyretika sni-Ïují pouze patologicky zv˘‰enou tûlesnou teplotu,kardiotonika v˘znamnû zvy‰ují srdeãní v˘dej pouzev podmínkách, kdy selhává srdce jako pumpa.

ZávaÏnost patologického stavu a jeho v˘znamZávaÏnost patologického stavu rozhoduje o v o l b ûl é ã i v a o d á v k á c h, jak demonstrovala tab.14 a 15. Jin˘m pfiíkladem je tíÏe bronchiálního ast-matu, která rozhoduje o úãinku denních dávek inha-laãních kortikoidÛ (obr. 38, 39).

Patologick˘ stav jako kontraindikaceU glaukomu a hypertrofie prostaty jsou kontraindi-kována parasympatolytika a tricyklická antidepresiva.

Pfii postiÏení jater se vyh˘báme se léãivÛm ovlivÀu-jícím hemostázu (antiagregaãním a fibrinolytick˘mlátkám, antikoagulanciím), zejména pfii suspektníchjícnov˘ch varixech.

Genetické faktory - genotyp a fenotyp

Pro vytvofiení urãitého znaku - fenotypu je primár-nû rozhodující genetická v˘bava - genotyp.Replikace genetického materiálu v‰ak neprobíháabsolutnû identicky. Ve struktufie DNA nastávají ob-ãasné zmûny - mutace, které mají dûdiãn˘ charakter.Podle rozsahu je lze rozdûlit na mutace chromozo-mální, genomové a genové. JelikoÏ první dva typypodmiÀují závaÏné zmûny ãasto nesluãitelné s Ïivo-tem, je pozornost farmakogenetiky orientovánahlavnû na studium mutací genov˘ch (bodov˘ch). Tyvznikají zámûnou (substitucí), chybûním (delecí) ne-bo vsunutím (insercí) jednoho nebo více nukleotidÛ.

Z hlediska diagnostiky je dÛleÏité, zda-li pfiíãinazmûnûné odpovûdi organizmu po podání léãiv˘chpfiípravkÛ je zpÛsobena mutací jednoho genu (mono-genní) nebo je polygenní. Monogenní mutace se fiídíMendelov˘mi zákony a v˘sledn˘ fenotyp podmiÀujerozdûlení populace na nûkolik skupin (obr. 40a)s kvantitativnû nebo kvalitativnû odli‰nou expresísledovaného znaku (napfi. pomalí a rychlí metaboli-zátofii - viz níÏe). Naproti tomu polygennû podmínûnázmûna fenotypu je obtíÏnû diagnostikovatelná a di-stribuce daného znaku v populaci je unimodální (obr.40b). Proto se farmakogenetika soustfieìuje na studi-um tzv. genetického polymorfizmu. Tento termín je

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Obr. 38: Vztah mezi dobou farmakoterapie inhalaã-ními glukokortikoidy a ovlivnûním pfiíznakÛ astmatuJako první mizí pfiíznaky: opakované stavy du‰nosti, pocitysevfiení (tíhy, tlaku) na hrudi, pískoty. Pozdûji se upravujíplicní funkce (reverzibilní a variabilní obstrukce d˘-chacích cest, vrcholová v˘dechová rychlost - PEF1).Poslední se zmírÀuje aÏ mizí hyperreaktivita prÛdu‰ek.

Obr. 39: Odpovûì d˘chacích cest na inhalaãníkortikosteroidy (IKS) v závislosti na závaÏnosti bron-chiálního astmatu

Obrázek demonstruje závislost denní dávky a úãinkuinhalaãních glukokortikoidÛ na závaÏnosti astmatu.Aãkoliv velikost denní dávky stoupá, maximum od-povûdi se u závaÏn˘ch forem astmatu sniÏuje.

66

definován jako monogenní charakteristick˘ rys,kter˘ je v dané populaci vyjádfien nejménû dvûma fe-notypy s frekvencí v˘skytu minimálnû 1%.Genetick˘ polymorfizmus se mÛÏe t˘kat jak recepto-rÛ a projevuje se ve farmakodynamice (zatím mámemálo informací), tak zejména metabolizmu a pak semanifestuje ve farmakokinetice.

Genetick˘ polymorfizmus metabolizmu léãiv

Následkem genetického polymorfizmu je v naprostévût‰inû pfiípadÛ pokles metabolické aktivity danéhoenzymu. Enzymov˘ defekt je pfiená‰en autozomálnûrecesivnû. Projevy jsou proto nejv˘raznûj‰í u homo-zygotÛ pro defektní gen. V̆ sledná enzymová aktivita(viz stanovení fenotypu) je u nich nízká nebo Ïádná -oznaãují se jako pomalí metabolizátofii (PM - poormetabolisers). Naopak duplikace nebo amplifikacefunkãního genomu se klinicky projeví urychlenímmetabolizmu a takoví jedinci jsou ultrarychlí meta-bolizátofii (UM - ultrarapid metabolisers). Vût‰inupopulace zpravidla tvofií homozygoti pro normálnígen s dobrou metabolickou funkcí - tzv. rychlí meta-bolizátofii (EM - extensive metabolisers). Z této sku-piny se vyãleÀuje podskupina heterozygotÛ s jednoudefektní a jednou fyziologickou (wild-type) alelouv genomu. Normální gen u nich zabezpeãuje dosta-

teãnou metabolickou funkci, která v‰ak vût‰inounedosahuje úrovnû homozygotÛ. Mluvíme o nichjako o intermediárních metabolizátorech (IM - inter-mediate metabolisers) (obr. 40).

Základními pfiedpoklady pro to, aby se genetickypodmínûná variabilita v metabolické aktivitû sledo-vaného enzymu po podání léãiva projevila klinickyje: 1) kvantitativnû v˘znamná role enzymu v meta-bolizmu dané látky, 2) tûsn˘ vztah mezi plazmatickoukoncentrací a farmakodynamickou odpovûdí orga-nizmu, 3) pfiítomnost dal‰ích faktorÛ ovlivÀujícíchmetabolickou aktivitu (indukãních, inhibiãních atd.).

Farmakologické parametry jsou pak pozmûnûny ná-sledujícím zpÛsobem.

a. U PM je charakteristick˘ nízk˘ úãinek prvního prÛ-chodu, kter˘ se projeví vy‰‰í biologickou dostupnos-tí léãiva podaného per os. V plazmû je v porovnánís EM vysoká koncentrace matefiské látky a nízkákoncentrace metabolitu. JestliÏe je léãivo vyluãová-no z organizmu pfieváÏnû ve formû metabolitÛ, jerychlost jeho eliminace sníÏena (prodluÏuje se t1/2).Rozhodující je, zda sledovan˘ enzym u podané látkyzprostfiedkuje bioaktivaci nebo biodegradaci. V prv-ním pfiípadû, kdy se pfiemûÀuje neúãinná nebo máloúãinná matefiská látka (podan˘ léãiv˘ pfiípravek) naaktivní metabolit, dochází u PM k absenci poÏadova-ného terapeutického efektu. Úãinek léãiva je nedo-stateãn˘ - hypoergní. Biodegradace (metabolickéznehodnocení léãiva) u PM naopak vázne, zji‰Èují sevysoké plazmatické hladiny aktivní matefiské látky.Odpovûì organizmu je pfiehnaná - hyperergní.

b. Biotransformace léãiv u EM/IM a UM probíhárychle. Z tohoto dÛvodu podání farmakologicky ak-tivní matefiské látky nemusí vyvolat poÏadovanouklinickou odezvu. Extenzivní biodegradace je v tomtopfiípadû nepfiízniv˘m faktorem. V pfiípadû bioaktiva-ce lze po aplikaci inaktivní matefiské látky oãekávatdostateãné nebo nadmûrné (UM) plazmatické hladi-ny aktivního metabolitu.

Základními metodami pro sledování genetického po-lymorfizmu metabolizmu léãiv je urãení genotypua fenotypu. Podstatou genotypování je PCR anal˘zaDNA. Stanovení fenotypu (v tomto pfiípadû v˘slednéenzymové aktivity in vivo) je zaloÏeno na podání lát-ky, která je pro testovan˘ enzym vysoce specifick˘msubstrátem (synonyma - testující látka, modelov˘substrát = probe drug). Podle pomûru koncentracímatefiská látka/vznikající metabolit (metabolick˘pomûr, MP) v moãi nebo krvi je následnû vy‰etfio-van˘ jedinec zafiazen do odpovídající skupiny - UMvykazují hodnotu metabolického pomûru nejniωía PM naopak nejvy‰‰í (obr. 40a).

Genetick˘ polymorfizmus je vyjádfien u mnohaenzymÛ (tab. 17), na klinickém v˘znamu nab˘vá ze-jména u CYP2D6 a pseudocholinesterázy.

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Obr. 40a, b: Distribuce sledovaného znaku (metabo-lické aktivity) v populaci

67

Tab. 17: Enzymy vykazující genetick˘ polymorfizmus

CYP2D6CYP2D6 je enzym patfiící do velké rodiny cytochro-mu P450. Jeho exprese vykazuje nejv˘raznûj‰í gene-tick˘ polymorfizmus vÛbec (doposud je známo 48mutací podmiÀujících existenci 53 alel). Fenotyp PMlze u bílé rasy (tzv. kavkazká populace) najít u 5-10%jedincÛ. Klinicky v˘znamné dÛsledky poklesuv aktivitû toho cytochromu lze pozorovat hlavnû popodání kodeinu, antidepresiv, antiarytmik, neurolep-tik a β-blokátorÛ.

PfiibliÏnû 10 % podaného kodeinu je v organizmumetabolizováno CYP2D6 na morfin. JelikoÏ analge-tick˘ efekt kodeinu je závisl˘ na této bioaktivaci,fenotyp PM podmiÀuje selhání analgetické terapiekodeinem. CYP2D6 katalyzuje biotransformacipfieváÏné vût‰iny antidepresiv. U nemocn˘ch s niωíaktivitou CYP2D6 byla prokázaná vy‰‰í incidenceneÏádoucích úãinkÛ (zejména po tricyklick˘ch anti-depresivech). Kromû toho, látky ze skupiny selektiv-ních inhibitorÛ zpûtného vychytávání serotoninu(SSRI) v˘raznû inhibují aktivitu této izoformy.Nejãastûji a nejv˘raznûji blokují SSRI metabolizmustricyklick˘ch antidepresiv. Podání nûkter˘ch antia-rytmik, neuroleptik nebo β-blokátorÛ nemocn˘ms fenotypem PM vede obvykle k vy‰‰í incidencineÏádoucích úãinkÛ.

PseudocholinesterázaPolymorfizmus tohoto enzymu byl popsán jako jedenz prvních. Genetick˘ defekt je pfiená‰en autozomálnûrecesivnû s incidencí homozygotÛ asi 1: 250.V̆ sledkem je absence funkãního enzymu, coÏ se popodání jeho hlavního substrátu - suxametonia, proje-vuje prodlouÏením myorelaxace z pÛvodních 4-8minut na 2 a více hodin.

Dûdiãné poruchy pfiedstavující predispozici protoxicitu léãiv

Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy Glukóza-6-fosfát dehydrogenáza (G6PD) je enzymkatalyzující iniciální krok pentosafosfátové cesty, tj.procesu kter˘ slouÏí k tvorbû NADPH jako dárce vo-díku pro reduktivní biosyntézy. Tato metabolickádráha je nezastupitelná pfiedev‰ím pro zralé erytrocy-ty, protoÏe postrádají oxidativní metabolické dráhycharakteristické pro KrebsÛv cyklus. VznikajícíNADPH je nutn˘ pro udrÏení glutationu v redukova-né formû, která je vyuÏívaná jednak pfii pfiemûnû

methemoglobinu na hemoglobin a jednak pfiiodstraÀování H2O2 (obr. 41). Infekce a podávání nû-kter˘ch léãiv zpÛsobuje nadmûrnou tvorbu H2O2. Zatûchto podmínek u osob s deficitem enzymu nedosta-teãná kapacita G6PD nestaãí aktuálním poÏadavkÛmna NADPH, coÏ vede k poru‰e integrity erytrocytÛa k hemol˘ze. Mezi léãiva, která jsou u takto posti-Ïen˘ch jedincÛ schopna vyvolat hemol˘zu patfií:NSAID, antimalarika, sulfonamidy, nitrofurantoin,chloramfenikol, vitamin K, chinidin a jiné.

Deficit G6PD patfií k jedním z nejãastûj‰ích enzymo-v˘ch defektÛ a v souãasnosti se odhaduje, Ïe posti-huje aÏ 400 miliónÛ lidí. Vysoká incidence jezdÛvodÀovaná protektivním vlivem deficitu G6PDpfied vznikem tûÏk˘ch forem malárie. Podkladem protento efekt je rychlej‰í odstraÀování plazmodií z cir-kulace v dÛsledku hemol˘zy.

Maligní hyperpyrexiePotenciálnû fatální komplikace celkové anestezie po-zorovaná zejména po halotanu a suxametoniu.Jednou z hlavních pfiíãin je vrozená abnormalitaryanodinového receptoru s následn˘m zv˘‰en˘muvolÀováním kalcia ze sarkoplazmatického retikulapfiíãnû pruhovan˘ch svalÛ.

Faktory urãující odpovûì (reakci) na léãivo

Cytochrom P450 Ostatní enzymy(izoformy)

CYP1A2 XanthinoxidázaCYP2A6 Thiopurin S-metyltransferázaCYP2C9 AlkoholdehydrogenázaCYP2C19 AldehyddehydrogenázaCYP2D6 FlavinmonooxygenázaCYP2E1 PseudocholinesterázaCYP3A4 N-acetyltransferázaCYP3A5 Glutathion S-transferáza

Glukuronyl transferázaKatechol-O-metyltransferázaAngiotenzin konvertující enzym

Obr. 41: V˘znam G6PD pro udrÏení redoxního potenciálu erytrocytu

68

Cílem farmakoterapie je vyuÏít znalostí o vlivu v‰echzmínûn˘ch faktorÛ k tomu, aby odpovûì (reakce) byla:

OâEKÁVANÁ, ÎÁDOUCÍ A NORMERGNÍ

(mûla optimální sílu), napfi. aby bylo dosaÏenooptimální kompenzace diabetu, úlevy od bolesti,normotenze u hypertonikÛ, kompenzace mûstnavéhosrdeãního selhávání, vyléãení infekãního onemocnû-ní, sníÏení morbidity a mortality aj.

Z pfiedchozí kapitoly vypl˘vá, Ïe optimální odpovûìnemÛÏe b˘t u kaÏdého nemocného zaruãena podánímjednotné dávky (vãetnû pfiepoãtu podle hmotnosti, tû-lesného povrchu nebo vûku) konstantní rychlostí.Optimální odpovûì se snaÏíme navodit dodateãnouúpravou dávkového schématu a také vhodnû volenouinformací nemocného o tom, jak má léãivo pouÏívat.Tím je ovlivnûna do znaãné míry i spolupráce ne-mocného (do jaké míry se bude fiídit radami lékafie) –compliance. Uveìme pfiíklad. Odpovûì na jednot-nou terapeutickou dávku léãiva mÛÏe b˘th y p e r e r g n í, nadmûrná. Napfi. obvyklá terapeu-tická dávka inzulínu diabetikovi po nároãnûj‰í svalo-vé práci navodí hypoglykémii. Odpovûì mÛÏe b˘ti h y p o e r g n í, farmakoterapeuticky nedostateã-ná. Napfi. nedodrÏí-li diabetik pfiedepsanou dietu, pakobvyklá terapeutická dávka inzulínu nebude dostaãu-jící k vyvolání terapeutického úãinku.

Ve farmakoterapii musíme poãítat také sOdpovûìmi neÏádoucími a toxick˘mi, které jsoupopisovány jako neÏádoucí a toxické úãinky léãiv.

NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY (NÚ)

NeÏádoucí úãinky (NÚ) jsou neÏádoucí odpovûdi naterapeutické dávky. Doprovázejí úãinky farmakote-rapeutické.

Úãinky A

(Adverse) jsou vyvolány stejn˘m mechanizmechjako úãinky terapeutické. Z tohoto dÛvodu jsoupfiedvídatelné a pfiímo závisejí na dávce. Mohou b˘tnavozeny nevhodn˘m dávkováním (vy‰‰í dávka,dlouhodobé podávání), zmûnou farmakokinetikyv dÛsledku patologického procesu (poruchy eliminaceaj.), zmûnami hemodynamiky a poklesem perfúzníhotlaku v ledvinách, kter˘ u nûkter˘ch léãiv souvisís mechanizmy úãinku. ZpÛsobují nízkou mortalitu.

Napfi. betalytika vedou k bronchokonstrikci,u nemocn˘ch s astmatem mohou vyvolat astmatick˘záchvat. Diuretikum hydrochlorotiazid zvy‰uje vylu-ãování Na+ Cl- a vody pÛsobením na stoãen˘ kaná-lek. Zv˘‰ení náloÏe Na+ a vody, která pfiichází dosbûrného kanálku, podporuje vyluãování K+ a mÛÏezpÛsobit hypokalemickou alkalózu.

Pfii léãbû nesteroidními protizánûtliv˘mi látkami(NSAID) se mÛÏe vyskytnout funkãní renální insufi-cience. Vysvûtluje se tím, Ïe NSAID tlumí biosyntézuprostaglandinÛ, zaji‰Èujících prÛtok krve ledvinamisv˘mi vazodilataãními úãinky. Nedostatek prostag-landinÛ nepfiíznivû ovlivÀuje hemodynamiku ledvinzejména u tûch onemocnûní, kde prostaglandinymají pro zaji‰tûní perfúze ledvin zásadní v˘znam(pokles onkotického tlaku pfii hypoalbuminémii, sou-bûÏné po‰kození funkce ledvin pfii hypertenzi aj.).Také ACE inhibitory ovlivÀují perfúzní tlak. Blokujívazokonstrikãní úãinek angiotenzinu II na eferentnírenální arteriolu. U stenóz renální arterie, kdeperfuzní tlak záleÏí pfiedev‰ím na prÛsvitu eferentníarterioly, mohou vést k v˘znamnému poklesu glome-rulární filtrace. Z uveden˘ch dÛvodÛ mohou obûskupiny léãiv zpÛsobit náhl˘ pokles perfúzního tlakua glomerulární filtrace. Tato funkãní renální insufici-ence se mÛÏe projevit jiÏ po zaãátku terapie a pojejím vysazením mizí. V tûωích pfiípadech mÛÏe b˘tireverzibilní.

Úãinky B

(Bad) jsou vyvolány genetick˘m mechanizmem(idiosynkrazie) nebo imunologick˘m mechaniz-mem (alergie). Jsou nepfiedvídatelné, na dávcenezávislé, ménû ãasté (1:1 000 aÏ 1:10 000). Majíza následek vy‰‰í mortalitu.

Zmûny genetické informace (viz genetick˘ polymor-fizmus, str. 66) b˘vají podkladem

Idiosynkrazie

tj. k reakce na první dávku, bez pfiedchozí senzibili-zace. Napfi. u jedince s atypickou cholinesterázou jenedostateãná biodegradace suxamethonia (myorela-xans). Za normálních podmínek suxamethoniumnavozuje apnoe trvající do 2 min, av‰ak u jedinces atypickou cholinesterázou je nutná podpora d˘chá-ní pro myorelaxaci d˘chacího svalstva trvající aÏ2 hod.

Naopak pfiedchozí senzibilizace se pfiedpokládá u

Alergické reakce

Aby mohla molekula léãiva pÛsobit jako antigen,musí mít molekulovou hmotnost nejménû 1000.ProtoÏe vût‰ina léãiv této hodnoty nedosahuje, musíse neimunogenní molekula látky (hapten) kovalentnûnavázat na endogenní nosiãe a vytvofiit konjugát.Konjugát vzniká, jsou-li úãinná látka, její metabolitnebo ‰tûpn˘ produkt z v˘roby chemicky aktivní, ne-bo je-li látka aktivována biotransformací ãi fotoakti-vací v kÛÏi. Pak se stává antigenem (imunogenem)a mÛÏe vyvolat tvorbu specifick˘ch protilátek (hu-morální odpovûì) nebo reakci T-lymfocytÛ (bunûã-nou odpovûì). DÛsledkem je zánûtliv˘ proces. Abydo‰lo k po‰kození tkánû, musí se interakce antigen-protilátka odehrát v urãitém prostfiedí.

ODPOVùë ORGANIZMU NA PODANÉ LÉâIVO

Odpovûì organizmu na podané léãivo

69

Alergické reakce se dûlí do 4 typÛ:Typ I je bezprostfiední anafylaktická reakce, zprostfiedko-vaná IgE protilátkami. Je odstartována reakcí antigen-protilátka na povrchu mastocytÛ, která vede k degranulacimastocytÛ a uvolnûní farmakologicky aktivních látek(histaminu, leukotrienÛ, prostaglandinÛ, destiãky-akti-vujícího faktoru aj). Tento typ se uplatÀuje v systémovéanafylaxi, v reakci na bodnutí hmyzem, u alergickéhobronchiálního astmatu, sezónní alergické rinitídy, u nû-kter˘ch kopfiivek a v reakci na potravu a léãiv˘ pfiípravek,napfi. penicilinová a erytromycinová antibiotika, RTGkontrastní látky, salicyláty.

Typ II závisí na IgG a IgM protilátkách, které jsouschopny na povrchu bunûk fixovat komplement a vy-volat l˘zu buÀky. Klinicky se projevuje jako anémie,trombocytopenie, leukopenie, pemfigus, pemfigoida perniciozní anémie. Tuto reakci mÛÏe vyvolat chi-nidin, sulfonamidy, heparin.

Typ III jako interakce antigen-protilátka vyvolátvorbu imunokomplexÛ. Cirkulující imunokomplexymohou vyvolat sérovou nemoc, glomerulonefritidu.Podobn˘m mechanizmem patrnû vzniká plicní fibró-za pfii terapii amiodaronem, lupus-like syndromv souvislosti s léãbou hydralaziny nebo intersticiálnínefritida, která je vyvolána nesteroidními protizá-nûtliv˘mi látkami.

Typ IV je zpoÏdûná hypersenzitivní reakce. Typick˘mpfiíkladem je kontaktní dermatitida, která se objevujepo podávání penicilinu nebo po aminoglykozidov˘chantibiotikách (vãetnû postiÏení o‰etfiujícího personálu).Látka, která se dostává do kÛÏe, vytváfií antigenníkonjugáty s proteiny a stimuluje tvorbu senzibilizo-van˘ch T lymfocytÛ v regionálních uzlinách. Dojde-li k opakovanému kontaktu s látkou, pak se vyvíjíkoÏní reakce (rash). Tento typ reakce mÛÏe b˘tvyvolán i systémov˘m podáním látky.

Prevence alergické reakcespoãívá v dÛkladné anamnéze zamûfiené na moÏnéalergické reakce vyvolané léãivy. Perorální podáníje bezpeãnûj‰í neÏli parenterální. Profylaktické koÏ-ní testy mají omezenou v˘povûdní hodnotu.Negativní v˘sledek nevyluãuje alergicku reakci.Desenzibilizace: je uÏiteãná pouze pfii kontinuálníléãbû. Znamená podávání stoupajících dávekléãiv˘ch pfiípravkÛ v pravideln˘ch intervalech podclonou kortikoidÛ. Po ruce musí b˘t resuscitaãnízafiízení pro pfiípad anafylaktického ‰oku. UÏít jemoÏno kalcium, adrenalin, antihistaminika event.jiná léãiva.

Léková horeãkaje febrilní (pyrogenní) reakce vyvolaná parenterálnímpodáním léãiv˘ch pfiípravkÛ (pfiedev‰ím intravenóznû).

Souãasné obecné pfiedstavy o vzniku horeãky(z pfiítomnosti mikroorganizmÛ Ïiv˘ch i mrtv˘ch,imunologicky, chemicky) pfiedpokládají, Ïe horeãkaje vyvolána jako odpovûì organizmu (hypotalamu)na tzv. endogení pyrogen - protein - pocházející z po-lymorfonukleárních leukocytÛ a fagocytÛ. Pyrogense syntetizuje de novo, nebo jde o ‰tûpn˘ produktvznikající z prekurzoru, obojí se dûje vlivem stimulu.Stimulem (exogenním pyrogenem) mÛÏe b˘t pfiítomnostmikroorganizmÛ, imunologick˘ch ãi chemick˘ch

ãinitelÛ v krvi. Mechanizmus vyvolání horeãky jenásledující: pyrogeny ovlivÀují termoregulaãní centrumhypotalamu, jehoÏ funkce termostatu je pravdûpo-dobnû za fyziologick˘ch okolností fiízena prostaglandiny(PG E1) a hladinami Ca++ /Na+. (Na+ pÛsobí vyvoláníhoreãky, Ca++ reguluje funkci Na+ jako brzda tétofunkce). Vlivem pyrogenÛ je „termostat“ nastaven navy‰‰í teplotu, neÏli je hodnota fyziologická.

Léková horeãka mÛÏe b˘t vyvolána fiadou stimulÛ: napfi.zneãistûním lékové formy mikroorganizmy, pfiitomschopnost mikroorganizmÛ vyvolat tvorbu endogen-ních pyrogenÛ má následující pofiadí: gramnegativníbaktérie > grampozitivní baktérie > grampozitivníkoky > kvasinky a plísnû. Vysokou pyrogenní schopnostmají i viry. Pyrogenní reakci mohou vyvolat také ne-rostné sole pfiítomné ve vodû, která je rozpustidlem(vehikulem) pro parenterální lékové formy.

Léková horeãka byla popsána i po podání nûkter˘chléãiv˘ch pfiípravkÛ, napfi. po infúzi vût‰ích objemÛfyziologického roztoku a izotonického roztoku glu-kózy, proteolyzátÛ a rovnûÏ po men‰ím objemu roz-tokÛ obsahujících napfi. kalciumglukonát, heparin,antibiotika (chloramfenikol), ACTH a fiady dal‰ích.

Klinické pfiíznaky: horeãka se objevuje po uplynutílatence 45 - 90 minut, maxima dosahuje po 2 - 3 h.Je provázena tfiesavkou, bolestí kloubÛ, poklesemTK. Dal‰í vzestup horeãky se mÛÏe dostavit 4. - 5.hodinu po podání léãivého pfiípravku.

Prevence pyrogenní reakce spoãíváv pfiísné a s e p s i (lékov˘ch forem, aplikaãních je-hel a ostatních pomÛcek slouÏících k parenterálnímupodání). Jako vehikula moÏno pouÏít pouze sterilnía apyrogenní, tj. redestilovanou vodu (Aqua pro in-jectione) pro parenterální podání. Zkou‰ka na pyrogenitu se provádí pomocí biologic-ké zkou‰ky na králících, ktefií vykazují jako specieszvlá‰È vysokou citlivost vÛãi pyrogenÛm (reagujíhoreãkou). Postup zkou‰ky je pfiedepsán âesk˘m lé-kopisem 1997, dílem 1.

Úãinky C

(Continuous) jsou vyvolány dlouhodob˘m uÏívá-ním napfi. analgetik. Shrnují se pod pojmem analge-tická nefropatie. Jedná se o intersticiální nefritidu.V etiopatogenezi se uplatÀují pravdûpodobnû poru-chy krevní cirkulace v renálních papilách, kterémohou zpÛsobit papilární nekrózu nebo sklerózu. Najejich základû se mÛÏe rozvíjet postiÏení dal‰íchpartií renálního intersticia. PÛvodcem je nejspí‰e fe-nacetin, ale i ostatní analgetika – antipyretika, napfi.kyselina acetylsalicylová souãasnû podávanáv analgetick˘ch smûsích. Jsou patrnû synergisté.Zmûny b˘vají trvalé. Jejich dÛsledkem jsou ãastûj‰ípyelonefritidy, renální hypertenze, rychlej‰í stárnutía maligní nádory moãového mûch˘fie.

Úãinky D

(Delayed) se projevují po del‰í dobû latence - tera-togeneze, mutageneze a kancerogeneze (str. 54 - 58).

Odpovûì organizmu na podané léãivo

70

Úãinky E

(End of use) lze pozorovat pfii ukonãení podáváníúãinné látky napfi. jako syndrom z vysazení léãby(rebound fenomen). Pfii dlouhodobû sníÏené expozicireceptoru pfiirozen˘m agonistÛm dochází k up-regu-laci, tj. ke zmnoÏení nebo k senzibilizaci pfiíslu‰-n˘ch receptorÛ. Tato adaptaãní reakce byla popsánanapfi. u antipsychotik a betalytik.

Syndrom z vysazení léãby pfii náhlém ukonãeníléãby vyvolá v pfiípadû betalytik tachykardii, u ne-mocn˘ch léãen˘ch pro anginu pectoris se mohouzhor‰it anginózní potíÏe. Pfiiãítá se up-regulaci betareceptorÛ dostupn˘ch pro endogenní katechola-miny.

NeÏádoucí úãinky v praxi

Podle Rittera se odhaduje, Ïe 80 % neÏádoucíchúãinkÛ lze zafiadit do skupiny A. Z toho 3 % pfiípa-dÛ se musí fie‰it akutní hospitalizací a 2-3 % v ordi-naci v‰eobecného lékafie. Z pohledu nemocnice tvofiíneÏádoucí úãinky 10-20 % o‰etfiení, mortalita se po-hybuje kolem 0,3-1 %. Rizikové faktory pro NÚ: abnormální vûk (novoro-zenci, hlavnû nedono‰ení, lidé ve vy‰‰ím vûku > 60let), Ïeny, nemocní s chorobami jater a ledvin, ne-mocní s neÏádoucí reakcí v anamnéze. Pfiihlédneme-li k dobû léãby, pak neÏádoucí úãinkyse vyskytují nejãastûji v dobû mezi 1.-9. dnem odzahájení farmakoterapie. Nejãastûji byly zaznamenány u: digoxinu, antibiotik,diuretik, kalia, analgetik, sedativ a neuroleptik, inzu-linu, aspirinu, glukokortikoidÛ, antihypertenziva warfarinu.

Rozpoznat neÏádoucí úãinek se povaÏuje za stejnûdÛleÏité jako urãit správnû diagnózu závaÏnéhoonemocnûní.

Na základû fyzikálního vy‰etfiení, laboratorníchv˘sledkÛ a fiady dal‰ích pomocn˘ch vy‰etfiovacíchmetod lékafi stanoví diagnózu. I v této fázi mu po-máhají nûkterá léãiva, napfi. rtg kontrastní látky, dia-gnostika funkce ledvin aj. Podle závaÏnosti v˘sledkÛpomocn˘ch vy‰etfiovacích metod a klinického obra-zu se lékafi rozhodne pro prevenci onemocnûní (na-pfi. podává vitaminy) nebo zvolí terapii. DÛleÏitousouãást terapie tvofií FARMAKOTERAPIE, kteráby mûla vycházet z dÛkladné anal˘zy okolností,které tvofií INDIKACI a KONTRAINDIKACIpouÏití léãiv.

INDIKACE

je soubor podmínek vedoucích k d o p o r u ã e n ífarmakoterapeutického pouÏití léãiv˘ch pfiípravkÛ.Léãivé pfiípravky, které jsou doporuãeny podat jakoprvní se naz˘vají léãivé pfiípravky první volby.Napfi.: Penicilin V je indikován pfii streptokokové na-zofaryngitidû. U nemocného s alergií na penicilin pfii-cházejí v úvahu léãivé pfiípravky druhé volby: e-rytromycinová antibiotika (erytromycin,klaritromycin) nebo perorální cefalosporiny.

KONTRAINDIKACE

pfiedstavuje soubor podmínek n e d o p o r u ã u j í c í c hpouÏití léãivého pfiípravku, a to:

absolutnû (platí bezv˘hradnû): napfi. parasympatoly-tika (atropin) a tricyklická antidepresiva u nemoc-n˘ch s glaukomem (pro nebezpeãí z vyvolánízáchvatu nitrooãní hypertenze), systémovû podanéglukokortikoidy u vfiedové choroby Ïaludku v aktiv-ní fázi (pro zpomalené hojení defektu a nebezpeãíperforace Ïaludeãní stûny). V tûchto pfiípadech se jedná o absolutní kontraindikaci,

relativnû, tj. v nezbytném pfiípadû je léãiv˘ pfiípra-vek moÏno pouÏít, nemocnému je v‰ak nutnovûnovat maximální péãi. Napfi. glukokortikoidyv pfiípadû nutnosti u nemocného s vfiedovou choro-bou Ïaludku v klidové fázi, preventivnû jen nutnosledovat, zda nedo‰lo k exacerbaci vfiedové choroby.V této podobû jde o relativní kontraindikaci.

Základní údaje o neÏádoucích úãincích, o indikacia kontraindikaci nalezneme v SPC (v rámci databázeSÚKLu, AISLPu, str. 45), v Pfiíbalové informaci(str. 79) a v kompendiích.

ÚâINKY TOXICKÉ

po‰kozují organizmus kovalentními nebo nekova-lentními interakcemi na subcelulární úrovni. Jsouvyvolány vysok˘mi jednorázov˘mi dávkami, nebodlouhodobou expozicí. V této souvislosti je uÏívánpojem „kumulativní dávka“ tj. dávka jednotliváx poãet dávek /ãas.

Toxické úãinky se projevují buì jako hyperergní te-rapeutick˘ úãinek (napfi. silné krvácení po vysok˘chdávkách antikoagulancií) nebo zcela odli‰nû odúãinkÛ, které od léãiva oãekáváme (napfi. hepatotoxi-citou u paracetamolu - Paralenu, kter˘ sniÏuje horeãku)

O b e c n é m e c h a n i s m y p o ‰ k o z e n í buÀ-ky event. její s m r t i.

PÛvodci po‰kození jsou obvykle reaktivní substance,které vznikají bûhem metabolizmu. Toxické metabo-lity mohou tvofiit kovalentní vazby s cílovou mole-kulou, nebo ji modifikovat nekovalentní interakcí.Oba mechanizmy se mohou kombinovat. Metabolityse tvofií oxidativní pfiemûnou úãinn˘ch látek pomocíCYP450 pfieváÏnû v játrech. Patologické zmûny da-né souãasn˘m onemocnûním (nebo ‰patn˘mi Ïivot-ními návyky) mohou toxicitu zvy‰ovat.

Nekovalentní interakce zahrnují a. peroxidaci lipidÛb. tvorbu kyslíkov˘ch radikálÛ c. reakce zpÛsobenédeplecí glutationu (GSH), které vedou k „oxidativní-mu stresu“ d. modifikace (oxidací) -SH skupin ze-jména klíãov˘ch enzymÛ rezultující v enzymovoublokádu. Tato poslední poloÏka se t˘ká zejména glu-tation reduktázy a Ca2+ transportní ATPazy v plazma-tické membránû a endoplazmatickém retikulu.Inhibice Ca2+ transportní ATPazy vede k narÛstáníkoncentrace intracelulárního kalcia. Vysoká intrace-lulární koncentrace Ca2+ aktivuje biodegradující

Odpovûì organizmu na podané léãivo

71

enzymy (neutrální proteázy aj.), protein kinázy, po-‰kozuje mitochondrie a vede ke zmûnám cytoskeletu.Finálnû se aktivuje programovaná bunûãná smrt -apoptóza. Jádro a cytoplasma buÀky se zmen‰í,chromatin se desintegruje a bunûãné zbytky jsou po-hlceny okolními buÀkami. BuÀka zmizí bez zánûtli-vé reakce. Apoptózu je tfieba odli‰it od druhého typubunûãné smrti - nekrózy, která následuje po zasaÏenízdravé buÀky silnou fyzikální nebo chemickou no-xou. Tuto smrt pfiedchází progresivní ztráta ATPa doprovází ji ischemické zmûny a zánût.

Kovalentní interakce jsou zamûfieny na DNA, pro-teiny, lipidy a cukry. Napfi. vazba ireverzibilních in-hibitorÛ na acetylcholinesterázu vede ke svalové paral˘ze.

Pfiíklady znám˘ch toxick˘ch úãinkÛ:

Hepatotoxicita

¤ada léãiv mÛÏe vést k toxickému po‰kození jater,které se projevuje pfii niωí intenzitû zv˘‰ením trans-amináz, napfi. u hypolipidemik- statinÛ.

Hepatotoxické úãinky mohou b˘t závaÏné, napfi. popodání antipyretika paracetamolu. Paracetamol vevysok˘ch dávkách saturuje enzymy katalyzujícíobvyklé konjugaãní reakce, které jej biodegradují.V takovém pfiípadû smí‰en˘ oxidázov˘ systém kon-vertuje léãivo na reaktivní N-acetyl-p-benzochinon-imin, kter˘ se váÏe kovalentnû i nekovalentnû namakromolekuly nezbytné pro Ïivot buÀky (hepatocy-tu). Vazbû napomáhá oxidativní stres zpÛsoben˘deplecí glutationu GSH (znám˘ u alkoholikÛ). Protopodání acetylcysteinu nebo metioninu mÛÏe do urãi-té míry zv˘‰it syntézu GSH a redukovat mortalituintoxikovan˘ch osob. Uveden˘ pfiíklad vysvûtluje,proã paracetamol nemÛÏe b˘t obecnû akceptovateln˘m„ne‰kodn˘m“ lékem, jak nám jej nûkdy prezentujímediální reklamy.

Podobnû mÛÏe vést k hepatocelulární nekróze podáníizoniazidu a halotanu. Dlouhodobá aplikace nízk˘chdávek metotrexátu u psoriatikÛ mÛÏe mít za následekcirhózu a fibrózu jater.

Nefrotoxicita

závisí na dobû expozice vysok˘m koncentracímúãinné látky nebo jejích metabolitÛ v moãi. Napfi. cyklosporin po‰kozuje ledviny tím, Ïe zvy‰ujecévní rezistenci. DÛsledkem je v˘znamn˘ poklesglomerulární filtrace a systémová hypertenze.

Kardiotoxicita a jiné toxické úãinky

je znám˘m dÛsledkem léãby cytostatik – antracykli-nov˘ch alkaloidÛ, napfi. doxorubicinu. Kardiotoxicitase mÛÏe projevit jako ãasn˘ pfiíznak (arytmiemi, se-lháváním srdce) po zaãátku léãby ãi v jejím prÛbûhujako chronick˘ pfiíznak, nebo pozdnû, tj. i po nûko-lika letech po skonãení farmakoterapie (selhávánímsrdce, zejména u dûtí). Jako prevence se doporuãujerespektovat limit pro kumulativní dávku, o kterém seví, Ïe jeho pfiekroãení znamená prudk˘ vzestup pre-valence kardiotoxicity (550 g/m2). Máme k disposicitaké dexrazoxan, kter˘ brání ãasn˘m a chronick˘m

projevÛm zásahem proti nekovalentním interakcímdoxorubicinu v myokardu.

Mezi dal‰í projevy toxicity patfií úãinky neuroto-xické, chondrotoxické (po‰kozující chrupavku),

imunotoxické (alergické reakce a autoimunníchoroby, sníÏení obranyschopnosti organizmu)

a úãinky lokálnû dráÏdící pÛsobící na kÛÏia oko. Zvlá‰tní skupinu tvofií úãinky fototoxické.

Úãinky fototoxickéSluneãní energie má zásadní v˘znam pro Ïivot naZemi. Na Ïiv˘ch organizmech slunce vyvolává foto-biologické úãinky. V tomto ohledu jsou dÛleÏité dvûoblasti spektra jeho záfiení: UVB (290-320 nm)a UVA (320-400 nm). Pro organizmus mÛÏe b˘t‰kodlivé záfiení UVB pro svou schopnost interakces tkáÀov˘mi molekulami, zatímco UVA záfiení a vi-ditelné svûtlo takto v˘znamnû nepÛsobí. Situace sev‰ak mÛÏe zmûnit vlivem fotosenzibilizace navoze-né kosmetick˘mi a léãiv˘mi pfiípravky, nebo rÛzn˘mivlivy chemick˘ch ‰kodlivin v zevním (pracovním)prostfiedí. Jejím dÛsledkem mÛÏe b˘t abnormálníkoÏní reakce i na normální sluneãní osvit.Fotosenzibilizace vzniká dvûma mechanizmy: vlivyfototoxick˘mi a na základû fotoalergie. Vlivy fototo-xické (jejichÏ dÛsledkem je zarudnutí, pálení, otok,hyperpigmentace, deskvamace) jsou vymezeny naexponovanou plochu, objevují se ãasnû jiÏ po prvníexpozici. Bunûãné zmûny postihují jak povrch kÛÏe,tak dermis. Mezi léãiva, která vedou k této reakci,patfií napfi.: diklofenak a piroxikam. Fotoalergie jeménû ãastá. Jejím podkladem je alergická reakcezprostfiedkovaná buÀkami, projevující se erytémem,ekzémy nebo vezikulobulózními erupcemi. Erupcese mohou objevovat i mimo exponovanou plochu kÛ-Ïe, obvykle po indukci bûhem 1-2 t˘dnÛ. Fotoalergiivyvolává napfi. kyselina paraaminobenzoová a jejíderiváty - sulfonamidy. Nûkterá léãiva vyvolávajíoba mechanizmy typy fotosenzibilizace, napfi.hydrochlorotiazid a chlorpromazin. Z v˘‰e uvede-n˘ch dÛvodÛ se pfii farmakoterapii uveden˘mi léãivynedoporuãuje pobyt na slunci (opalování).

Riziko toxick˘ch úãinkÛ musí b˘t známo jiÏ v ãasnéfázi v˘voje nového léãivého pfiípravku. K tomu slouÏítesty provádûné na zvífieti (viz dále). Testy na toxicitu in-formují o dávkách, které toxické úãinky vyvolávajía o cílov˘ch orgánech, na kter˘ch se projevují.Informují dále o tom, zda jsou zmûny reverzibilnía za jak˘ch podmínek. Základní premisou je, Ïe toxicitanavozená na zvífieti je totoÏná s toxicitou u ãlovûka.To je moÏno pfiedpokládat, pokud máme na myslizmûny na subcelulární nebo molekulární úrovni. Veskuteãnosti jsou mezi Ïivoãi‰n˘mi druhy znaãné in-terspeciální rozdíly. Pfiechod z preklinického na kli-nické hodnocení nového léãivého pfiípravku a predikceprvní dávky pro ãlovûka je nesnadné a odpovûdnérozhodnutí. „Bezpeãnost“ léãiva pro ãlovûka, reciprokáhodnota toxicity, se dá poznat jedinû na základû zku-‰eností nabyt˘mi v pouÏití u ãlovûka pfii klinickémhodnocení léãivého pfiípravku a ve farmakoterapii.

U fiady patologick˘ch stavÛ se léãba neobejde bez sou-bûÏného (kombinovaného) podání léãiv. Pokud jde o po-dání souãasné nebo v krátké ãasové posloupnosti (do 30min), pak mÛÏe vytváfiet podmínky pro lékové interakce.

Odpovûì organizmu na podané léãivo

72

jsou mûfiitelné zmûny v síle a trvání úãinku léãivavlivem jiné látky (str. 45). „Jinou látkou“ mÛÏe b˘tléãiv˘ pfiípravek vydávan˘ na pfiedpis i volnû prodej-n˘ (OTC - over the counter), alkohol a souãástipotravy (str. 42).

Lékové interakce mohou b˘t Ïádoucí, napfi. zname-nají zesílení úãinku léãiva (viz kombinovaná léãbau cytostatik), nebo potlaãují úãinky léãiva, kter˘ zpÛ-sobil intoxikaci (viz Detoxikancia, antidota).

NeÏádoucí interakce (které jsou pfiedmûtem této ka-pitoly) mohou mít za následek neÏádoucí odpovûìnemocného od banální pfiíhody aÏ po Ïivot ohroÏují-cí komplikace. Nejãastûji jsou postiÏeni hospitalizo-vaní nemocní, kde je nejvy‰‰í frekvence kombinacíléãiv˘ch pfiípravkÛ, ãasto podávan˘ch parenterálnû.Nejãastûji vyvolává klinicky závaÏné interakcewarfarin, léãivo sniÏující krevní sráÏlivost.

Lékové interakce se dûlí podle mechanizmu, jak˘mjsou vyvolány na:

I. farmaceutické, v nichÏ jde o fyzikálnû chemickéa chemické stfietávání se jednotliv˘ch látek vzájemnûbuì mimo organizmus (v jedné lékové formû) anebona úrovni vstupní cesty lékov˘ch kombinací do orga-nizmu.

II. farmakokinetické, tj. stfietávání se léãiv˘ch látekv tûle pfii cestû k cílov˘m místÛm jejich úãinku,orgánÛm eliminace a pfii vlastní eliminaci z tûla.

III. farmakodynamické tj. interakce jednotliv˘chléãiv˘ch sloÏek na úrovni receptorÛ.

FARMACEUTICKÉ INTERAKCE - INKOMPATIBILITY

jsou farmaceutické interakce, tj. mimo tûlo (v inj.stfiíkaãce, inf. láhvi) nebo v tûle pfied absorpcí.Mohou vznikat na bázi fyzikální i chemické.

Pfiíkladem je tvorba sraÏenin pfii reakci mezi jodidya bromidy, nebo oxidace adrenalinu hydrogentarta-rátu na neúãinn˘ hnûd˘ adrenochrom v pfiítomnostitetrahydroboritanu sodného.

Do této skupiny interakcí patfií také reakce, kterémohou nastat pfii uvolÀování úãinné látky z lékovéformy v GIT za pfiítomnosti dal‰ích látek v danémvnitfiním prostfiedí. Tak mohou vznikat nerozpustnéslouãeniny nebo nevstfiebatelné komplexy.

Mezi tetracykliny a bi- ãi trivalentními ionty (Mg2+,Ca2+, Al3+), obsaÏen˘mi v antacidních smûsích docházív GIT k reakci a tím ke vzniku nevstfiebateln˘chkomplexÛ. Tím se v˘znamnû sníÏí podíl antibiotikaabsorbovaného v GIT.

Prevence vzniku inkompatibilit: u hromadnûvyrábûn˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ (HVLP) se jimi

zab˘vají farmaceutiãtí technologové. Jsou známyi lékárníkovi, kter˘ podle pfiedpisu zhotovujea vydává individuálnû pfiipravované léãivé pfií-pravky (IPL).

FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE

Jde o interakce na úrovni absorpce z GIT a prostupudal‰ími biomembránami, vazby s krevními elementya s plazmatick˘mi bílkovinami, biotransformacea exkrece.

Absorpce mÛÏe b˘t ovlivnûna napfi. v GIT zmûnoumotility. Projímadla zvy‰ují stfievní motilitu a tími podporují rychlost prÛchodu obsahu stfievem.SniÏují absorpci léãiv, která jsou za normálníchokolností pomalu absorbována a proto vyÏadují dé-letrvající kontakt s absorpãním povrchem urãitéhosegmentu stfieva, napfi. griseofulvin, hydrochlorotia-zid aj. Naproti tomu parasympatolytika absorpcitûchto léãiv podporují, protoÏe motilitu sniÏují a pro-dluÏují vyprazdÀování Ïaludku.

âasté jsou interakce na úrovni biotransformace,které byly popsány v˘‰e jako blokády a indukce en-zymÛ (str. 26).

Odpovûì na blokádu enzymu záleÏí na metabolickécestû, která je inhibována a na jejím podílu v celko-vé clearance. Napfi. antituberkulotikum izoniazid jemohutn˘m inhibitorem mikrozomiální oxidace, kteráse úãastní biodegradace karbamazepinu a acetami-nofenu (Paralenu). V biotransformaci acetaminofenupfievládá konjugace (typ II), proto se vliv izoniaziduprojeví poklesem celkové (plazmatické) clearancepouze o 15 %, pro praxi nev˘znamn˘m. Naproti to-mu u karbamazepinu hraje oxidativní metabolickápfiemûna (fáze I) podstatnou roli. DÛsledkem je, Ïeizoniazid inhibuje celkovou clearance karbamazepi-nu o 45 %, plazmatické hladiny v ustáleném stavu sezvedají o 85 % a hrozí riziko intoxikace.

Enzymová indukce je ãast˘m mechanismem inter-akcí. B˘vá vyvolána antiepileptiky, zejména karba-mazepinem a antituberkulotikem rifampicinem. Pfiiléãbû tûmito látkami vyÏaduje zv˘‰enou pozornostsouãasné podávání warfarinu, fenytoinu, perorálníchkontraceptiv, glukokortikoidÛ a cyklosporinu, jejichÏúãinky se sniÏují.

Je tfieba mít na pamûti, Ïe vysazení induktoru podá-vaného dlouhodobû s indukovanou látkou, jejíÏdávky byly zv˘‰eny, nutnû vyÏaduje vãasné sníÏenídávky indukované látky. DÛvodem je prevence into-xikací, které ohroÏují nemocného jakmile se aktivitaenzymÛ vrátí k normální hodnotû a s ní i rychlosteliminace pfiíslu‰n˘ch látek-substrátÛ (obvykleza 2-3 dny).

Na úrovni tubulární sekrece byly popsány rovnûÏprakticky v˘znamné interakce. Diuretika sniÏujícíreabsorpci Na+ v Henleovû kliãce nebo v distálním

LÉKOVÉ INTERAKCE

Lékové interakce

73

tubulu (tiazidy), vedou nepfiímo (cestou homeos-tatické kontroly) ke zv˘‰ené reabsorpci monovalentníchkationtÛ v proximálním tubulu. Proto u nemoc-n˘ch léãen˘ch lithiem zv˘‰ená reabsorpce lithiavede k jeho kumulaci a pfiiná‰í potenciální rizikofatální intoxikace.

Interakce na úrovní tubulární reabsorpce jsouvysvûtleny v˘‰e (str. 27).

FARMAKODYNAMICKÉ INTERAKCE

jsou zprostfiedkovány na receptorech. Jsou závaÏnézejména u léãiv s nízk˘m terapeutick˘m indexem(TI) (str. 45). Napfi. u warfarinu, kter˘ sniÏuje krevnísráÏlivost, je tfieba pom˘‰let mimo jiné na nevhod-nost podání s nûkter˘mi léãiv˘mi pfiípravky volnûprodejn˘mi (Aspirin, Acylpyrin). Aspirin v nízk˘chdávkách má úãinky antiagregaãní, ve vysok˘ch dáv-kách sniÏuje rovnûÏ sráÏlivost krve. Je synergistou.Nízké i vysoké dávky aspirinu podporují úãinky war-farinu a mohou vést ke krvácení. Je‰tû tfieba dodat, Ïeaspirin vyvolává Ïaludeãní eroze a nebezpeãí krváce-ní po warfarinu tak v˘znamnû zvy‰uje. Naopak pfií-vod vitaminu K ve formû léãivého pfiípravku nebopotravou (brokolice) protisráÏliv˘ úãinek úãinekwarfarinu antagonizuje.

Nemocn˘ by mûl b˘t o riziku vhodn˘m zpÛsobeminformován.Pfiíklady prakticky dÛleÏit˘ch farmakodynamic-k˘ch interakcí:

Interakce na úrovni vazby na receptor:digoxin se váÏe na membránovou Na+K+ ATPázumyokardu. Jeho vazba je zv˘‰ena pfii hypokalémiizpÛsobené kliãkov˘m nebo tiazidov˘mi diuretiky.Pfiíãinou je dostupnost vût‰ího poãtu voln˘ch vazeb-n˘ch míst pro digoxin, o které se za normálníchokolností digoxin dûlí s kaliem. Jsou-li vazebná mís-ta obsazena digoxinem, pak se mÛÏe zv˘‰it jehotoxicita.

Interakce na úrovni aktivace nebo blokády recepto-ru:Diabetici léãení inzulinem jsou vystaveni riziku ne-poznané hypoglykémie, jsou-li souãasnû léãeni beta-lytiky. Pfiíznaky hypoglykémie jsou zprostfiedkoványbeta receptory. Blokáda beta receptorÛ znesnadnívãasnou diagnózu poklesu glykémie a její kontrolu.

Úãinek antihypertenziv (betalytik, diuretik a ACEI)se oslabuje kombinací s nesteroidními protizánûtli-v˘mi látkami. Interakce je patrnû dÛsledkem inhibicebiosyntézy prostaglandinÛ, které navozují v ledvi-nách vazodilataci. Tuto inhibici zpÛsobují nesteroidníprotizánûtlivé látky.

Aditivní nebo antagonistická interakce:Kalium ‰etfiící diuretika (která v distálním tubuluzvy‰ují reabsorpci kalia) mohou zpÛsobit fatální hy-perkalémii, jsou-li podávána s léãiv˘mi pfiípravkyobsahujícími kalium.

Látky se sedativními úãinky se navzájem podporují,aÈ jiÏ je sedace jejich hlavním úãinkem (sedativaa alkohol), nebo úãinkem neÏádoucím (antihistami-

nika, chlorpromazin).

Souãasné podávání léãiv s negativnû inotropnímúãinkem mÛÏe vyvolat srdeãní selhávání, a to ze-jména, jedná-li se o léãiva s rÛzn˘m mechanizmemúãinku, jako napfi. betalytika a blokátory Ca2+ ka-nálu (verapamil). Nejvût‰ím rizikem je podání tétokombinace i.v. nemocn˘m se supraventrikulární ta-chyarytmií, kde mohou vést k poru‰e A-V vedení.

Aminoglykozidová antibiotika brání pfienosuvzruchu na neuromuskulární ploténce tím, Ïe bloku-jí depleci mediátoru z nervového zakonãení. Zanormálních podmínek je jejich úãinek slab˘. Av‰aku nemocn˘ch bûhem narkózy, nebo souãasnû léãe-n˘ch neuromuskulárními blokátory mohou vést aÏk neuromuskulární paral˘ze. Aminoglykozidy mo-hou vyvolat paral˘zu také u nemocn˘ch s myastheniagravis.

Prevence: klinicky závaÏné interakce musí b˘tpfiedvídány. Lékafi rozhoduje o kombinaci léãi-v˘ch pfiípravkÛ na základû informací dostupn˘chnapfi. v níÏe uveden˘ch zdrojích a také podleklinického stavu nemocného.

Lékové interakce

74

PREKLINICKÉ HODNOCENÍ LÉâIV

slouÏí v˘voji nov˘ch léãiv. VyuÏívá metod testujícíchúãinky pomocí biologického substrátu, tj. laborator-ních zvífiat (in vivo) a izolovan˘ch orgánÛ, tkáÀo-v˘ch prouÏkÛ, izolovan˘ch bunûk a subcelulárníchkomponent (mikrozomÛ vãetnû humánního pÛvodu),exprimovan˘ch enzymÛ ãi mikroorganizmÛ. Napfi. caco buÀky se získávají laboratorním pasá-Ïováním pÛvodních bunûk lidského kolorektálníhokarcinomu. VyuÏívají se napfi. ke stanovení prostu-pu nov˘ch cytostatik pfies biomembránu. Jaternímikrozomy získané od kadaverózních dárcÛ slouÏík predikci metabolické pfiemûny nov˘ch úãinn˘chlátek.

Smyslem této fáze je získat co nejvíce informacío nové úãinné látce je‰tû pfied prvním podáním ãlo-vûku, aby se dal odhadnout její benefit (pfiínos) i ne-bezpeãí (neÏádoucí a toxické úãinky a dal‰í rizika v pod-statû odpovídající „faktorÛm ovlivÀujícím reakci naléãivo“). Preklinické hodnocení musí b˘t provedenozodpovûdnû a podle mezinárodnû platn˘ch pravidelvãetnû zásad „SPRÁVNÉ LABORATORNÍ PRA-XE“. V̆ bûr metod není snadn˘. Pokud se hodnotínapfi. chování zvífiat, experimentátofii musejí najíttakové reakce, ze kter˘ch se dá predikovat reakceãlovûka, coÏ b˘vá nesnadné (napfi. hodnocení testo-vané látky s pfiízniv˘m ovlivnûním psychóz).

Dlouhodobé zku‰enosti nás pouãily o tom, Ïe pátrá-ní po novém léãivu mÛÏe vycházet napfi. ze zku‰e-ností lidového léãitelství (listy z náprstníku pÛvodnûuÏívány jako diuretikum, teprve pozdûji objevenakardiotonická aktivita a úãinné glykozidy), z vyuÏitípoznatkÛ o patogenezi onemocnûní (objev inzulínu),nebo z „náhodného“ pozorování (objev penicilinuFlemingem), pfiiãemÏ je tfieba zdÛraznit slova L.Pasteura „Náhoda pfieje jen pfiipravené mysli“.V souãasnosti se spoléhá na systematick˘ v˘zkumnovû syntetizovan˘ch ãi izolovan˘ch látek (bûÏnápraxe farmaceutického prÛmyslu), na cílenou obmû-nu struktur úãinn˘ch látek pfii vyuÏití poznanéhovztahu mezi strukturou a úãinkem anebo na cílenoupfiípravu látek interagujících s urãit˘mi biochemic-k˘mi dûji.

Novû syntetizované nebo izolované látky procházejínejprve farmakologick˘m screeningem (v angliãtinûznamená mj. v pfieneseném smyslu prosévání, tfiídû-ní, v˘bûr dle jist˘ch kritérií), tj. pfiedbûÏn˘m v˘bû-rem, ve kterém se získá orientace v nejzákladnûj‰íchúãincích látky. Screeningové metodiky jsou vy-brány tak, aby pokryly co nej‰ir‰í paletu farma-kodynamick˘ch úãinkÛ, o které má potenciálnív˘robce zájem.

Popis jedné ze screeningov˘ch metodik tak, jak ses ní jeden z autorÛ seznámil v laboratofii pfiedníhoevropského v˘robce neuroleptik a analgetik: Metodateplé desky: odeãítalo se lízání tlapek u potkana (re-akce na teplou desku) a reakce zornice (mydriáza).Následovala úvaha o pravdûpodobném úãinku:

potkan na vyhfiívané desce (50° C) si líÏe tlapky(kontrolní jedinec). Pokud po podání testovanélátky A zvífie bude reagovat na teplou desku (líÏesi tlapky) a objeví se mydriáza, pak se jedná prav-dûpodobnû o látku s neuroleptick˘m úãinkem.Pokud po podání látky B nebude zvífie reagovatani olizováním tlapek ani mydriázou, pak pÛjdepatrnû o analgetikum. Pokud se reakce na podánílátky C projeví pouze mydriázou - jde nejspí‰eo mydriatikum.

Testovaná látka, která prokázala relativnû slibné v˘-sledky, (tj. ve v˘‰e uvedeném pfiíkladû se jeví jakopotencionální neuroleptikum nebo analgetikum), jepodrobena dal‰ímu preklinickému hodnocení. Cílemje prokázat nebezpeãí potencionálního terapeutické-ho vyuÏití testované látky, tj. projevy její toxicityv závislosti na dávce, vãetnû dÛleÏité informace, ko-likanásobek dávek potenciálnû terapeutick˘chzpÛsobuje úãinky toxické.

Proto dal‰í preklinické hodnocení zahrnuje:toxikologické studie, provádûné biologick˘m tes-továním léãiv.

Pro spolehlivost v˘sledkÛ je nutno zachovats t a n d a r d n í podmínky (obr. 42). Jedinci zafiaze-ní po pokusu musí b˘t zdraví, jejich v˘bûr náhodn˘(randomizovan˘). Pokud je pouÏito zvífiat s modelo-v˘m patologick˘m stavem (arytmie), musí b˘tvypracovan˘ model definován. Pokus je kontrolo-van˘, tj. do pokusu jsou zafiazena také intaktní zví-fiata (neovlivûná testovanou látkou). Zdravotní stavzvífiat vãetnû intaktních je nepfietrÏitû kontrolován,zejména u dlouhodob˘ch toxikologick˘ch studií.Vzhledem k tomu, Ïe citlivost kaÏdého pokusnéhojedince k léãivu kolísá, neposkytují ani ãetnûj‰íopakované biologické zkou‰ky shodu v mûfien˘chhodnotách. Je proto nutné provést statistické vyhod-nocení v˘sledkÛ souboru.

Zkou‰ky na bezpeãnost:

Celková toxicita se volí podle pfiedpokládané dobypodávání u ãlovûka:

• jednorázové podání ãlovûku vyÏaduje jednot˘dennítoxicitu u zvífiete

• podávání po dobu 1 t˘dne jednomûsíãní toxicitu• podávání po dobu 1 mûsíce tfiímûsíãní toxicitu• podávání déle neÏ mûsíc nejménû dvanáctimûsíãní

toxicitu u zvífiete

Celková toxicita

a) Akutní analyzuje celkové toxické úãinky vyvolané jedinoudávkou nebo více dávkami podan˘mi v krátk˘chãasov˘ch intervalech. Informuje o velikosti dávekzpÛsobujících akutní toxické úãinky. Charakterizujetoxické projevy a identifikuje postiÏené orgány.

V¯VOJ NOVÉHO LÉâIVA

V̆ voj nového léãiva

75

Zajímá se o moÏné mechanizmy. Za kriterium akut-ního toxického úãinku se stále povaÏuje odpovûì„v‰e nebo nic“- úhyn zvífiete. Aby se mohla toxicitatestované látky srovnat s toxicitou ostatních úãin-n˘ch látkek, vyhodnocuje se LD50, tj. s dávka, kterávede k úhynu 50 % jedincÛ v souboru. Podobnû mÛ-Ïe b˘t testován kter˘koliv hodnotiteln˘ toxick˘ úãinek.

Pro testování toxicity je dÛleÏit˘ v˘bûr zvífiat.PouÏívají se aklimatizovaná zvífiata urãité species(hlodavci a nehlodavci), urãitého kmene, pohlavía stáfií, definovaného zdravotního stavu, vybranápodle randomizaãního plánu (náhodn˘ v˘bûr), fiádnûoznaãená, v pokusu chovaná za stejn˘ch podmínek,zvolená cesta podání je stejná: per os , injekãnû, in-halací, na kÛÏi, vy‰etfiení mÛÏe zahrnovat i pfieÏiv‰ízvífiata pro histopatologické vy‰etfiení orgánÛ.

Pfiíklad uspofiádání pokusu demonstruje obr. 42

ZpÛsob podání a vyhodnocení probíhá podle násle-dujícího postupu: Obvykle se volí 5 dávek. Pomûr nárÛstu dávky je 1,5aÏ 2. Pfii podání per os jsou zvífiata hladová 16-18 h.Akutní toxicita se odeãítá do 4 dnÛ, pfieÏiv‰í zvífiatajsou kontrolována 14 dní.

Jakmile je skonãen odeãet uhynul˘ch zvífiat, vyhod-notí se LD50 v mg/kg ± 95 % meze spolehlivosti(obr. 43).

Orgány uhynul˘ch zvífiat jsou podrobeny histologickémuvy‰etfiení (jak uvádí tab. 18). Orgány b˘vají také vy-‰etfieny biochemicky nebo histochemicky podle oãe-kávaného vlivu (nukleové kyseliny, mitochondriálnía mikrozomiální enzymy aj.)

V¯ZNAM: srovnáním s referenãní látkou získámeinformaci o relativní toxicitû. Podle symptomÛ akutnítoxicity získáme první odhad cílové struktury a ori-entaãní informaci o rychlosti eliminace (podle inten-zity a trvání toxick˘ch úãinkÛ).

V̆ voj nového léãiva

Obr. 42: Akutní toxicita

Pokus se provádí na mal˘ch laboratorních zvífiatech,stejného druhu, kmene, vûku a pohlaví (viz text)- randomizovaná kontrolní skupina dokládá zdra-

votní stav zvífiat- pfiedbûÏnû lze vymezit rozsah dávek pro stanove-

ní LD50

- vlastní pokus (zásady)1. v˘bûr zvífiat do skupin pro jednotlivé dávky je

randomizovan˘ (náhodn˘)2. zvífiata (klece) musí b˘t fiádnû oznaãena3. provede se vlastní pokus: 5 skupin zvífiat (po 10

jedincích), aplikace stoupajících dávek zkou‰enélátky zvolenou cestou podání, stanovení LD50

4. pozorování pfieÏiv‰ích zvífiat po dobu 14 dnÛ, hi-stopatologické vy‰etfiení orgánÛ

Obr. 43: Stanovení LD50

Na ose x - dávka mg/kg v log stupnici, na ose y- % odpovûdí, tj. % uhynul˘ch zvífiat.Hodnocení se provádí pomocí semilogaritmické sítûsoufiadnic podle Litchfield-Wilcoxona (1949) nebodo sítû pfievádûjící odpovûì na probitové jednotky(Miller a Tainer 1994). Kvantální kfiivky charakteri-zují vztah mezi log. dávky (mg/kg) a odpovûdí.

Hodnotí se: linearita vztahu mezi log dávky a odpovûdí (obvykle mezi 16 - 84 %), strmost lineární ãásti a 95 % meze spolehlivosti pro v˘znam-nost rozdílÛ namûfien˘ch hodnot.

LD50 platí pro urãitou species, kmen, pohlaví, stáfiía cestu podání.

76

Celková akutní toxicita je dÛleÏitá pro predikciprvní dávky ãlovûku a mÛÏe se pouÏít taképro predikci lékov˘ch interakcí.

Známe-li hodnotu LD50, pak mÛÏeme stanovit, zdaúãinná látka podléhá pfii opakovaném podávání ku-mulaci nebo návyku testem podle Lima. Test jezaloÏen na opakovaném podávání poloviny LD50

(v intervalu 5 dnÛ). Následující dávka je zvy‰ovánao 1,5-2násobek. Po skonãení se vypoãte stfiední smrt-ná dávka pro opakované podání (CLD50). Pokud seCLD50 v˘znamnû zv˘‰í na násobek LD50 (k úhynu50 % zvífiat je tfieba napfi. 10násobku LD50), pak jdeo projev návyku. Naopak v˘znamné sníÏení CLD50

znamená, Ïe se testovaná látka pfii opakovaném po-dávání kumuluje.

b) Subchronická a chronická toxicitaV praxi je organizmus vystaven spí‰e dlouhodobéexpozici nízk˘m koncentracím úãinn˘ch (toxick˘chlátek), proto se zkoumá také toxicita po opakovanémpodávání dávek niωích, které nevedou k rychlémuúhynu:

Krátké opakované studie: < 90 dnÛSubchronická toxicita: 90 dnÛChronická toxicita: nejménû 12 mûsícÛ

Cílem je:• urãit biologickou povahu toxick˘ch úãinkÛ na

bunûãné úrovni, pomocí kriterií, které nemohoub˘t pouÏity v akutní toxicitû.

• hledání podobnosti a rozdílnosti v odpovûdi natoxickou látku mezi Ïivoãi‰n˘mi druhy

• pátrání po moÏné kumulaci látky• hledání makroskopick˘ch a mikroskopick˘ch

zmûn orgánÛ ve vztahu k dávce a dobû podávání• stanovení pfiibliÏné dávky, po níÏ dochází ke

zmûnám morfologick˘m, biochemick˘ma funkãním.

Toxicita záleÏí na kvalitû zvífiat: musí b˘t vy-brán urãit˘ kmen, vûk, pohlaví, zvífiata musí b˘tzdravá, bez bakteriálních infekcí a ostatních ne-mocí. Aklimatizovaná na ustájení a klimaticképodmínky.

Ustájení: randomizovaná zvífiata v kleci po 1 event.3 – 4, ve stejné místnosti, umístûní klecí se po t˘dnumûní (kvÛli expozici prachu, tûkav˘m látkám uvol-Àovan˘m z moãe, potravy aj.). Zvlá‰tní vyãlenûnáskupina by mûla monitorovat latentní bakteriálnía virové infekce.

Souãasná pravidla vyÏadují 3 dávky a kontrolnípodávání vehikula. Nejvy‰‰í dávky by mûly b˘tzvoleny tak, aby neovlivÀovaly stav v˘Ïivy zvífietea dobu pfieÏití. Nejniωí dávka by mûla navodit sta-novitelné hladiny v krvi, bez toxick˘ch úãinkÛ. Meziobûma leÏí dávka prostfiední.

Pfiíklad uspofiádání pokusu demonstruje obr. 44.âasov˘ rozvrh prezentuje obr. 45.

Pravidelnû se mûfií následující funkãní parametry:sociální chování (agresivita, nezájem), nepfiijímánípotravy a vody, nepfiib˘vání event. úbytek na váze(po 2-3 dnech), mortalita. V noci jsou jedinci umístûni

V̆ voj nového léãiva

Obr. 44: Subchronická a chronická toxicita.Rozdûlení zvífiat v dlouhodobé studii

Schéma znázorÀuje plán rozdûlení zvífiat do experi-mentálních skupin (na základû randomizace, zvífiatamusí b˘t fiádnû oznaãena)- kontrolní skupina pfied zahájením vlastního poku-

su slouÏí k ovûfiení zdravotního stavu zvífiat- ke stanovení dávek se vyuÏívá LD50 a v˘sledkÛ

akutní toxicity, krátk˘ch opakovan˘ch studiía subchronické toxicity (v pfiípadû chronické toxicity)

- skupina 1-3 je urãena k podávání 3 stoupajícíchdávek, 4 skupina pro vehikulum (rozpustidlo, po-mocné látky)

- kontrolní pokusná skupina monitoruje vliv pro-stfiedí (latentní infekce aj.)

Toxicita se hodnotí podle chování zvífiat a mûfien˘chparametrÛ:- tûlesná hmotnost- pfiíjem potravy a vody- fyziologické, laboratorní a morfologické vy‰etfiení

Obr. 45: Chronická toxicita - 12ti mûsíãní studie*Periodická euthanasie pro fyziologické, biochemickéa morfologické vy‰etfiení orgánÛ a tkání (reprezen-tativní podskupina)

Fáze rekonvalescence slouÏí ke stanovení ireversibi-lity nebo pfiechodného charakteru zmûn.

77

do metabolick˘ch klecí pro získání materiálu k roz-bor moãe a stolice (malá laboratorní zvífiata jsou noã-ní tvorové). Soubor vy‰etfiení shrnuje tab. 18.

Tab. 18: Laboratorní hodnocení provádûné bûhemsubchronické a chronické toxicity

V prÛbûhu pokusu se provádí periodická euthanasiepro vy‰etfiení orgánÛ a tkání.

Rozhodnutí o utracení zvífiat a jeho kriteria se fiídípokyny Správné laboratorní praxe. KaÏd˘ pfiípadby mûl b˘t zvlá‰È dokumentován (dÛvodem je histo-logické a biochemické vy‰etfiení orgánÛ). Podlepoãtu utracen˘ch zvífiat musí b˘t upraven celkov˘poãet jedincÛ v pokusu (protoÏe urãit˘ poãet zvífiatmusí pfieÏít, aby se dala studovat reverzibilita toxic-kého úãinku).

Pfiíklad vyhodnocení v˘sledkÛ demonstruje obr. 46.

Cílené toxicity

slouÏí ke stanovení úãinku teratogenního, mutagen-ního, kancerogenního, imunotoxického, reakce na lo-kální podání (na kÛÏi, do spojivkového vaku apod.

V testování toxicit se postupnû zavádûjí metody invitro (pomocí primárních kultur izolovan˘ch bunûk,mikrobiálních testÛ, molekulárních technik prodetekci po‰kození DNA, subcelulárních frakcí, ex-primovan˘ch enzymÛ aj.), které by nahradily, pfiinej-men‰ím zãásti, metody in vivo (na celém zvífieti).

ROZHODNUTÍ PODAT PRVNÍ DÁVKU âLOVùKU

Povolení se Ïádá na státní instituci, tj. Státnímústavu pro kontrolu léãiv v Praze. Povolení je moÏnépouze na základû ukonãeného preklinického hodno-cení, které opravÀuje pfiedpokládat, Ïe nová látkav pfiedpokládané indikaci a dávkování (expoziciorganizmu) pfiiná‰í benefit, pfievy‰ující rizika.

Má to b˘t látka, která pfiiná‰í v˘hody ve srovnánís farmakoterapeutick˘mi postupy zaloÏen˘mi na vy-uÏití souãasn˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ na farmaceutic-kém trhu.

V̆ voj nového léãiva

Obr. 46: Hodnocení dlouhodobé toxicity

Grafické znázornûní 3 toxick˘ch úãinkÛ (parametr A,B, C) v závislosti na dobû podávání a dávce (mg/kg)nízké (L), stfiední (M) a vysoké (H) podávané po do-bu 3 mûsícÛ (subchronická toxicita).Pro parametr A a B byly úãinky pozorovány jiÏ v prvnímmûsíci podávání a jejich závaÏnost se stupÀovalas kumulativní dávkou (dávka x ãas), zatímco parametr Cnebyl bûhem prvních dvou mûsícÛ hodnotiteln˘.

Hematologie stfiední objem ery

Poãet ery, leukoDiferenc.rozpoãet: neutro, lymfo,

eo, baso, mono, leukoTrombocytyRetikulocytyHemoglobin, hematokrit

Biochemické vy‰etfiení krve AF, amyláza, AST,Bilirubin, glukoza, urea,cholesterol, ALT, LDH,

kreatinin, bílkoviny Na+, K+, Cl-, Ca++,(albumin/globulin) fosfor anorg.

TriglyceridyMastné kyselinyCholinesteráza

Vy‰etfiení moãe Ïluãová barviva,Objem, zabarvení, pH, bílkovina, hemoglobin, Ca++,

glukoza, ketolátky, dusíkaté látky Na+, K+, fosfor anorg,precipitáty hodnocenépod mikroskopem (buÀky,krystaly, uráty, bakterie)

78

První dávka ãlovûku na bázi mg/kg b˘vá 1/10-1/5dávky, která vyvolala u vût‰iny experimentálníchjedincÛ oãekávan˘ úãinek.

KLINICKÉ HODNOCENÍ LÉâIV¯CHP¤ÍPRAVKÒ

je systematicky provádûná studie na zdravém pro-bandu nebo nemocném ãlovûku s cílem zjistit far-makoterapeutick˘ úãinek nového léãivého pfiípravkua rizika vypl˘vající z jeho podávání (neÏádoucí a to-xické úãinky, interakce typu lék-lék, lék-potrava,lék-laboratorní vy‰etfiení aj.). Je moÏné jedinû v pfií-padû reálného pfiedpokladu, Ïe testovan˘ léãiv˘ pfií-pravek bude pfiínosem pro terapii. Pfiínos musí b˘tvût‰í neÏli moÏná rizika.

Nov˘m léãiv˘m pfiípravkem se rozumí nejen lékováforma obsahující u ãlovûka dosud nepouÏité léãivo,ale také nová indikace ãi dávkování, nová cesta po-dání i nová léková forma obsahující léãivo známé.

Klinické hodnocení probíhá ve 4 fázích (obr. 47).

V̆ voj nového léãiva

Okruh hodnocení Informace o testovaném léãivu z preklinického hodnocení V˘znam a pfiínos pro klinické hodnocení

1. chemie a farmacie Struktura, sloÏení a vlastnosti úãinné látky, event. ostatních - zavedení analytick˘ch metod pro detekcipomocn˘ch substancí. - stupeÀ poznání fyzikálnû-chemick˘ch

vlastností v laboratorních podmínkách a predikce pro klinické podmínky

2. farmakokinetika Kinetika u zvífiete. metoda stanovení aktivní látkyÚãinky na lidskou tkáÀ in vitro. adaptovaná na biol. tekutiny a stoliciVarující: Nelineární kinetika v rozmezí pfiedpokládan˘ch stanovení Vd, CL, t1/2, vazebnostterapeutick˘ch dávek. Nepravidelná absorpce u látek (zejména ve vztahu k toxicitû)podan˘ch perorálnû. Nízká clearance. Genetick˘ volba cesty podánípolymorfizmus v metabolizmu. Clearance se dûje orgánem, jenÏ mÛÏe b˘t postiÏen chorobou, která spadá do indikací testovaného léãivého pfiípravku

3. farmakodynamika: Úãinek látky u zvífiete vzhledem k cílovému orgánu. závislost úãinku na dávcebenefit Varující: Nejistá cílová struktura. Není známa síla fyziologické dÛsledkypotencionální a rozsah úãinku, vysoká strmost kfiivky dávka-úãinek, farmakoterapie vliv na funkce Ïivotní dÛleÏitosti.

4. farmakodynamika: Musí b˘t zaji‰Èována stanovením úãinku na základní neÏádoucí úãinky a jejich závislostrizika funkãní systémy organizmu: kardiovaskulární (EKG), na dávcepotencionální TK, na reaktivitu organizmu na zátûÏ (napfi. pomocífarmakoterapie modelu stresu zaloÏen˘m na rÛzn˘ch dávkách adrenalinu).

Vliv na Ïaludeãní sekreci a stfievní motilitu.Vliv na motorickou koordinaci (schopnost malého laboratorního zvífiete udrÏet se na rotující tyãi a pod.). Varující: neÏádoucí vliv testované látky na neuronální aktivace a myokardiální repolarizaci (arytmogenní úãinek).Stimulace bunûãné proliferace. SníÏení prahu pro vyvolání kfieãí.

5. toxicita V̆ skyt a druh toxick˘ch úãinkÛ, orgánová toxicita indikuje cílové orgány pro toxicitu akutní, subakutní, (mechanizmus) a reverzibilitu zmûn.chronická. Varující: Neoãekávaná a nevysvûtlená uhynutí zvífiat Je znám pfiedpokládan˘ mechanizmus toxicity?Mutageneze. pfii testování toxicity bez vztahu k dávce.Kancerogeneze. Neuro, kardio, a respiraãní toxicita.Teratogeneze aj.

6. vztah mezi Predikuje pfiíslu‰n˘ úãinek. predikuje:strukturou - závaÏnost toxicitya úãinkem - její závislost na dávce (plazm. koncentraci)

- moÏné antidotum nebo léãbu toxick˘ch úãinkÛ

Obr. 47: Fáze v˘voje léãiva

Tab. 19: Klíãové informace z preklinického hodnocení léãiv˘ch pfiípravkÛ pro odhad první dávky ãlovûku

79

1. fázePrvní vyzkou‰ení léãivého pfiípravku naãlovûku (pfiedbûÏná klinická studie)

má za cíl zjistit bezpeãnost farmakoterapie nov˘mléãivem s pouÏitím potencionálních úãinn˘ch dáveka ovûfiit pfiípustnost dal‰ího zkou‰ení. Obvykle se za-ãíná podáním malé dávky (men‰í neÏ 1/10 dávkyv mg/kg, jeÏ je‰tû nevyvolala úãinky toxické u expe-rimentálních zvífiat v pfiedchozím preklinickém hod-nocení). Experimentálním subjektem (osobou) jsouzdraví jedinci (pracovníci v okruhu t˘mu vyvíjející-ho nov˘ léãiv˘ pfiípravek ãi zdraví dobrovolníci).Metodologicky se pouÏívá klinického i laboratorníhovy‰etfiení odpovídajícího danému cíli. Pokud nejsouneÏádoucí úãinky zji‰tûny, pokraãuje se opakova-n˘m podáváním dávek niωích i vy‰‰ích za souãasnéhomonitorování farmakodynamiky (úãinkÛ poÏado-van˘ch i neÏádoucích) a také farmakokinetikynového léãiva.

V˘bûru a získávání probandÛ musí b˘t vûnovánanáleÏitá pozornost (viz odstavec o etick˘ch hlediscíchklinického hodnocení). Zdraví dobrovolníci se nesmírekrutovat z nezletilcÛ (zejména vûkové skupiny< 14 let). Z dÛvodÛ nadmûrn˘ch rizik se na zdrav˘chdobrovolnících nezkou‰í napfi. léãivé pfiípravkys cytotoxick˘mi vlivy (cytostatika).

2. fázeOrientaãní klinick˘ pokus „pilot trial“

vût‰inou nekontrolovan˘, ãi dobfie kontrolovan˘a rozsáhlej‰í "pivotal trial". I v této fázi jde pfiede-v‰ím o ovûfiení bezpeãnosti farmakoterapie testova-n˘m léãiv˘m pfiípravkem, a to hledáním maximálnûúãinn˘ch a minimálnû toxick˘ch dávek u nemocné-ho ãlovûka. Zkoumá se pfiedev‰ím rozsah farmako-terapeutick˘ch dávek a vhodná cesta podání.DoplÀovány jsou farmakokinetické údaje, které semohou mûnit vlivem patologického stavu (rychlosta intenzita absorpce, distribuce, eliminace nového léãiva- clearance, t1/2, v˘znam metabolitÛ a jejich far-makokinetika). Definují se moÏné indikacea kontraindikace.

3. fázeKlinick˘ kontrolovan˘ pokus

Cílem této fáze je kritické zhodnocení farmakote-rapeutického úãinku nového léãivého pfiípravkui jeho moÏn˘ch neÏádoucích vlivÛ, a to na souborunemocn˘ch poãetném do té míry, aby umoÏnilstatistické vyhodnocení v˘sledkÛ. Nemocní,úãastnící se hodnocení, jsou vybíráni podle defino-van˘ch v˘bûrov˘ch kritérií dan˘ch Protokolemhodnocení.

Základním metodologick˘m poÏadavkem je korekt-nost a vûdeck˘ pfiístup v provádûní studie. Proto se 3.fáze vyznaãuje urãit˘mi charakteristick˘mi vlastnostmi:K objektivní kontrole farmakoterapeutického úãinkutestovaného léãiva se pouÏívá kontrolní skupinysubjektÛ. Pro srovnání s úãinkem testovaného léãiva

je tato skupina léãena pfiípravkem referenãním, tj.souãasn˘m optimálním farmakem. Tím zjistíme "re-lativní" farmakoterapeutick˘ benefit. MÛÏeme setaké uch˘lit ke "zkfiíÏení" pokusu, to znamená, Ïenemocn˘ je léãen jak léãiv˘m pfiípravkem referenã-ním, tak po uplynutí ãasového intervalu odpovídají-cího "wash-out" periodû léãiv˘m pfiípravkem testo-van˘m, coÏ pfiiná‰í v˘hodu párového srovnání.Nemocn˘ je sám sobû kontrolou. Jin˘m zpÛsobemkontroly je porovnávání s léãiv˘m pfiípravkem, jenÏneobsahuje Ïádné úãinné léãivo-placebem. Úãinekplaceba, pokud je mûfiiteln˘, je vyvolán psychotrop-ním mechanizmem (placebo reaktorÛ b˘vá asi 30 %z populace). Srovnání s úãinkem nového léãivéhopfiípravku pfiiná‰í pfiedstavu o "absolutním" far-makoterapeutickém benefitu. Je v‰ak tfieba pfiipo-menout, Ïe placebo nelze pouÏít u nemocn˘ch, kdepatologick˘ stav vyÏaduje nepfietrÏitou léãbu (jakje tomu napfi. u léãby cytostatiky, antidiabetiky, an-tipsychotick˘mi léãivy apod.).

Opou‰tí se metoda "otevfieného" pokusu pfiedchozíchfází, kdy si probandi byli vûdomi vyjímeãnostízkou‰ení nového, pro ãlovûka neznámého rizikai své role v moÏném naplnûní oãekávaného léãebné-ho pokroku. Tyto aspekty by se mohly logicky pro-mítnout do subjektivní sloÏky hodnocení studie.Z tohoto dÛvodu se 3. fáze "zaslepuje". Slep˘ (kte-r˘ netu‰í, zda je mu podáván léãiv˘ pfiípravek testo-van˘, referenãní nebo placebo) je buì nemocn˘ (pakse jedná o jednoduch˘ slep˘ pokus), nebo zároveÀi zkou‰ející (dvojit˘ slep˘ pokus). Nezaslepen b˘váobvykle hlavní zkou‰ející a pak monitor. Základnípodmínkou je moÏnost odkrytí kódu po skonãení stu-die nebo kdykoliv v jejím prÛbûhu, pokud to budezdravotní stav jednotliv˘ch nemocn˘ch vyÏadovat.DÛleÏité je náhodné roztfiídûní nemocn˘ch doskupin - randomizace. Randomizace se ostatnûpouÏívá i v pfiedchozích fázích, pokud se napfi.zkoumá vliv více dávek nového léãivého pfiípravku.

V této fázi se shrnují ve‰keré dosavadní poznatkyo novém léãivém pfiípravku ke koneãnému urãení je-ho indikací i kontraindikací. Je sestavena pfiíbalováinformace, tj. návod pro lékafie a pro nemocného.

Pfiíbalová informace musí obsahovat zejména tytoúdaje o léãivém pfiípravku: název, sloÏení, indikace,kontraindikace, neÏádoucí úãinky, interakce, dávko-vání (jednotlivá i denní terapeutická dávka, maxi-mální dávky), zpÛsob podání, uchovávání pfiípravkuv domácnosti, datum expirace. Upozornûní, Ïe pfií-pravek musí b˘t uchováván mimo dosah dûtí. Názeva sídlo v˘robce. Tyto údaje, pokud slouÏí nemocn˘m,se sdûlují struãnû a v˘hradnû v˘razy laikÛm srozumi-teln˘mi. Je tfieba je pfiedkládat dobfie ãiteln˘m tiskemna zvlá‰tním tiskopise vloÏeném do zevního obaluléãivého pfiípravku.

Pokud vyhodnocení pfiedchozích tfií fází vedlo k zís-kání validních poznatkÛ, jeÏ dokazují, Ïe pouÏitínového léãivého pfiípravku pfiineslo farmakotera-peutick˘ benefit pfii prokázané bezpeãnosti tera-pie ve srovnání s dosavadními léãebn˘mimoÏnostmi, pak otevírá cestu registraci nového léãi-vého pfiípravku.

V̆ voj nového léãiva

80

Registrace

(obr. 47) znamená zafiazení nového léãiva pro da-nou lékovu formu, dávky a indikace do registru(rejstfiíku) léãiv˘ch pfiípravkÛ povolen˘ch k uÏí-vání v daném území (státu). V âR povolení k re-gistraci udûluje SÚKL. Registrace se fiídí vládnímivyhlá‰kami. Analytická laboratofi SÚKLu kontrolujedeklarované fyzikálnû chemické vlastnosti léãiva.V˘sledky jsou podkladem registraãního posudkuSÚKLu.

O registraci Ïádá v˘robce léãivého pfiípravku, kter˘je povinen pfiedloÏit spolu se Ïádostí také poÏadovanoudokumentaci o úãincích léãiva a riziku vypl˘vajícímz jeho podávání. Registrace se vyÏaduje jak pro léãi-vé pfiípravky tuzemské, tak i dováÏené. Její platnosttrvá po dobu 5 let, poté je tfieba Ïádat o obnoveníregistrace. V opaãném pfiípadû se registrace stává ne-platnou.

Informace o registrovan˘ch léãiv˘ch pfiípravcích ãio pfiípravcích v registraãním fiízení se dostávají léka-fii do rukou z více zdrojÛ (poskytují je kompendiafarmaceutick˘ch pfiípravkÛ, analogicky oddûlenûi veterinární), Vûstník SÚKLu, odborn˘ ãasopisRemedia aj). Moderním zpÛsobem poskytování in-formací je AISLP (Automatizovan˘ informaãnísystém léãiv˘ch pfiípravkÛ), kter˘ pfiedstavuje nûko-likatisícovou databázi dostupnou lékafii formouprogramu pro PC, pravidelnû doplÀovanou a adju-stovanou.

Kompletní a závaznou informací o léãivém pfií-pravku (LP) jsou „Souhrnné informace o LP“(SPC). Tyto dokumenty pfiedkládá farmaceutick˘v˘robce na základû doloÏen˘ch dat z preklinické-ho a klinického hodnocení a schvaluje je státní in-stituce - Státní ústav pro kontrolu léãiv, SÚKL.Jsou dostupné napfi. prostfiednictvím AISLP(Automatizovan˘ informaãní systém léãiv˘ch pfií-pravkÛ) nebo prostfiednictvím databáze SÚKLu.Z tohoto dokumentu vycházejí pfiíbalové infor-mace pro lékafie a nemocného.

Je-li nov˘ léãiv˘ pfiípravek registrován, nastává

4. fázePostmarketingová

Je velice dÛleÏitá pro provûfiení nového léãivého pfií-pravku v ‰ir‰í praxi (4-5 let) z hlediska bezpeãnosti te-rapie. V této fázi se definitivnû rozhodne, zda nov˘ léãi-v˘ pfiípravek je skuteãnû úãinn˘ a jeho pouÏití bezpeãné.

V pfiedchozích fázích (zejména v fázi tfietí) se dobro-volnící vybírali podle pfiedem dohodnut˘ch kritérií.Mohli se zúãastnit jen ti, ktefií odpovídali urãit˘mkriteriím (stanovenému rozsahu tûlesné hmotnosti,v˘‰ky, vûku, pohlaví, zdravotního stavu event. stadianemoci). Ve 4. fázi se dostává léãiv˘ pfiípravek do ru-kou nej‰ir‰í populace, s nejrÛznûj‰ími interindividu-álními odchylkami v odpovûdi na léãivo (obr. 47).Nyní se projeví neÏádoucí a toxické úãinky s níz-kou incidencí, stejnû jako se provûfií oprávnûnostindikací a kontraindikací.

Napfi. astemizol je H1-lytikum bez neÏádoucíhocentrálnû tlumícího úãinku. V‰echny fáze klinickéhohodnocení potvrdily jeho farmakoterapeutick˘ bene-fit i bezpeãnost, av‰ak teprve 4. fáze klinického hod-nocení objevila na EKG prodlouÏení QT intervalu,jeÏ mÛÏe b˘t jedním z vyvolávajících mechanizmÛproarytmogenního efektu v podobû komorov˘ch poly-topních tachyarytmií "torsade de pointes".

Vyspûlé zemû si k tomuto úãelu vybudovaly vlastnísystém monitorování neÏádoucích úãinkÛ (NÚ).Základní jednotkou je tiskopis pro jejich hlá‰ení.U nás je to formuláfi "Zpráva o neÏádoucím úãinkuléãivého pfiípravku". Vyplnûn˘ tiskopis se posílá donárodního centra pro sledování NÚ. V âR je k tomuurãen SÚKL v Praze a jmenována pfiíslu‰ná komise.Za posledních 20 let ãítá databáze získaná z údajÛz celého na‰eho území (vãetnû âeskoslovenska) na40 tisíc zpráv. Nejde o mrtv˘ materiál. Zprávy se po-stupují Svûtové zdravotnické organizaci (SZO) a jeo nich referováno soubornû na domácí pÛdû - napfi.prostfiednictvím ãasopisu Remedia.

Podle Vyhlá‰ky ã. 61/1990 Sb. (odst. 1 § 43) má lé-kafi hlásit jak˘koliv neÏádoucí úãinek hromadnû vy-rábûného léãivého pfiípravku (HVLP). Zprávy o NÚnebyly nikdy pfiedmûtem kritiky lékafie podávajícíhohlá‰ení.

Registrované pfiípravky jsou vût‰inou vydávány nalékafisk˘ pfiedpis a mohou b˘t poji‰Èovnou plnû ne-bo ãásteãnû hrazeny, nebo jejich v˘dej hradí sámnemocn˘ (o tom rozhoduje kategorizaãní komise).Nûkteré pfiípravky jsou volnû prodejné – OTC(„over the counter“ – „dostupné pfies pult“). Jde po-chopitelnû o pfiípravky, které jsou povaÏováy za po-tencionálnû bezpeãné, jejich v˘bûr musí b˘t náleÏitûzdÛvodnûn.

Klinické hodnocení léãiv˘ch pfiípravkÛ je dnes neod-myslitelné bez správné klinické praxe.

SPRÁVNÁ KLINICKÁ PRAXE

SKP (Good Clinical Practice - GCP - obr. 48), je sou-bor pravidel, podle nichÏ se fiídí plánování, realizacea v˘stupy klinick˘ch hodnocení léãiv˘ch pfiípravkÛ.DÛvodem je vytvofiení vysokého standardu v získá-vání validních reprodukovateln˘ch a na kaÏdémstupni kontrolovateln˘ch dat o daném léãivém pfií-pravku, pfii souãasném zachování etick˘ch pfiijatel-n˘ch podmínek (ochrany práv a integrity osobnostísubjektu).

Pravidly SKP se fiídí:

Dokumentace o klinickém hodnocení

kam patfií:Informaãní broÏura, Pokusn˘ protokol, Informovan˘souhlas (nemocného, zdravého probanda), Záznamprimárních dat, Kartotéka.

V̆ voj nového léãiva

81

Informaãní broÏura (pfiíruãka) obsahuje v‰echny protfiebné a dostupné informaceo zkou‰eném léãivém pfiípravku, a to údaje: chemic-ké (vzorce, rozpustnost, pKa, neãistoty), farmaceu-tické (vlastnosti, stabilita, exspirace, podmínkyskladování), experimentální preklinické farmakolo-gické (úãinky a kinetika na zvífiatech), experimentál-ní preklinické toxikologické (akutní, subakutní,chronická toxicita, reprodukãní studie), klinicko-far-makologické (terap. úãinky a kinetika u ãlovûka,neÏádoucí úãinky, interakce) v klinick˘ch studiíchdosud dokonãen˘ch.

Pokusn˘ protokolpfiedkládá zkou‰ejícímu pfiesné instrukce, jak má po-stupovat pfii provádûní klinické studie. Souãástí pro-tokolu je cíl studie a její uspofiádání (typ, struktura,zaslepenost, léãebné uspofiádání), zpÛsob rozdûlenísubjektÛ do skupiny. Kriteria pfiijetí a nepfiijetí sub-jektÛ a jejich poãty. Dávkování léãivého pfiípravkua jeho schéma, aplikaãní cesta, trvání léãby.Souãasné léãení povolené a zakázané. Kriteria hod-nocení farmakoterapeutického úãinku a bezpeãnosti.Plán studie a Záznamy dat. Statistické metody k vy-hodnocení v˘sledkÛ. NeÏádoucí úãinky a zpÛsob je-jich hlá‰ení. Etické zásady - Informovan˘ souhlasa Souhlas etické komise. DodrÏení principu utajenív‰ech získan˘ch dat. Provádûní kontrol. âasov˘harmonogram studie. Poji‰tûní. Dohoda o tom, jakbudou publikovány v˘sledky.

Informovan˘ souhlas má za úkol získat subjekt pro úãast na studii a podá-ní objektivní informace. Obsahuje: informaci o cílihodnocení, ãasov˘ rozvrh studie a podmínky jejíhoukonãení, zmínku o referenãních lécích (tj. o nejop-timálnûj‰ích souãasn˘ch lécích v dané indikaci, s ni-miÏ bude zkou‰en˘ léãiv˘ pfiípravek srovnáván ev.o placebu), popis ve‰kerého diskomfortu (prohlídek,odbûrÛ krve apod.) a moÏn˘ch rizik (neÏádoucíchúãinkÛ), uji‰tûní o dobrovolnosti participace na stu-dii. Dobrovolník mÛÏe z klinického hodnocení kdy-koliv odstoupit, aniÏ by udal dÛvod. Jeho rozhodnutínesmí ovlivnit v Ïádném negativním smyslu jakou-koliv formu souãasné ãi budoucí lékafiské péãe.V informovaném souhlasu je dále prohlá‰ení o utaje-ní osobních dat i záznamÛ získan˘ch v prÛbûhu stu-die. Nemocn˘ bude uvádûn iniciálami svého jména.Informovan˘ souhlas obsahuje pouãení o tom, Ïev prÛbûhu studie mohou b˘t pouÏívány dal‰í léãivépfiípravky jen se souhlasem zkou‰ejícího lékafie (ob-vykle je zakázáno koufiení, alkohol, drogy). Jména,adresy a telefonní ãísla v‰ech osob, na které se mÛÏepokusná osoba v prÛbûhu klinického hodnocení ob-rátit. Souãástí je dále prohlá‰ení, Ïe nemocn˘ dané-mu textu rozumí. Na závûr je uvedeno: datum, místo,jméno zkou‰ejícího a pokusné osoby, jejich zfietelnépodpisy, ev. podpis pfiítomného svûdka.

Informovan˘ souhlas musí obsahovat ve‰keré shorauvedené náleÏitosti s dÛrazem na dobrovolnost vstu-pu do klinického hodnocení, na náleÏité pouãení a nadÛvûrnost ve‰kerého získaného materiálu.

Naopak úãastnící se osoby se zaváÏí, Ïe sdûlí ve‰ke-ré informace o svém tûlesném i du‰evním stavuv prÛbûhu studie zkou‰ejícímu ev. dal‰ím pracovní-kÛm (monitorovi, sponsorovi) zúãastnûn˘ch na studii.

Se zdrav˘m dobrovolníkem je tfieba uzavfiít smlouvuo finanãní úhradû, jeÏ bude vyplacena na koncistudie, ev. o tom, jaké finanãní vyrovnání pfiipadáv úvahu v pfiípadû nedokonãení studie z dÛvodu od-stoupení dobrovolníka. Dobrovolník by mûl b˘tinformován o tom, jak˘ bude zpÛsob od‰kodnûnív pfiípadû po‰kození zdraví ãi pracovní neschopnostivázané na klinické hodnocení léãivého pfiípravku.

Záznam primárních datje dokument shromaÏìující údaje o jednotlivci v prÛ-bûhu studie zvlá‰È k tomuto úãelu vypracovan˘.Zpravidla obsahuje kriteria pro zafiazení subjektu dostudie nebo naopak podmiÀující jeho vylouãení.Nalezneme zde vstupní fyzikální vy‰etfiení, údajeo vlastním podání zkou‰eného léãivého pfiípravku,o jeho farmakodynamice (napfi. vlivu na TK, pulz,frekvenci dechu) a kinetice (odbûr vzorkÛ krve, mo-ãe), o laboratorních datech pfied podáním a po apli-kaci léãiva. NáleÏitá pozornost je vûnována sbûru dato neÏádoucích úãincích ev. o pfieru‰ení úãasti ve stu-dii. V záznamu mají b˘t vyplnûna v‰echna data (chy-bûjící údaje jsou brány jako opominutí). Je-li tfiebanûkter˘ z údajÛ opravit, pak pouze vodorovn˘m ‰kr-tem tak, aby pÛvodní záznam byl ãiteln˘. Vedle lzeuvést údaj opraven˘ spolu s datem korekce a iniciá-lami jména autora. Je nepfiípustné pouÏívat korekãnítekutinu (gumy). Zkou‰ející potvrdí na konci stránkysprávnost zápisu sv˘m podpisem.

Kartotékaje pfiehledn˘ archiv ve‰ker˘ch dokumentÛ a píse-mností. Kromû kopií pfiedchozích 4 dokumentÛzahrnuje smlouvu, kde jsou uvedeny povinnostia odpovûdnost odborníkÛ zúãastnûn˘ch na studii,pfiehled normálních laboratorních hodnot, vyjádfieníetické komise, povolení Komise pro nová léãiva,profesní Ïivotopis zkou‰ejících, údaje o spotfiebûzkou‰eného léãivého pfiípravku, záznamy o kontrol-ních náv‰tûvách a jejich v˘sledcích, aj.

Závûreãná zpráva o klinickém hodnoceníobsahuje dosaÏené v˘sledky a prohlá‰ení o fiádnémukonãení studie a jejím vyhodnocení. Podrobnû sevûnuje neÏádoucím úãinkÛm a jejich klinickémuv˘znamu.

Odborníci úãastnící se klinického hodnocení léãivého pfiípravku

Jejich povinnosti a odpovûdnosti jsou rovnûÏ obsa-hem pravidel SKP.

Sponzor - zadavatelPrvní povinností je dodat potfiebné a dostupné infor-mace o zkou‰eném léãivém pfiípravku, pravidelnû jedoplÀovat. Zadavatel odpovídá za dodání zkou‰ené-ho léãivého pfiípravku ev. placeba ãi léãiva referenã-ního. Má právo kdykoliv provádût kontrolu klinickéhohodnocení podle vlastní úvahy.

Monitorje spojovacím ãlánkem mezi zadavatelem a zkou‰ejí-cím. Informuje o prÛbûhu studie. Odpovídá za jejíprÛbûÏnou kontrolu a ovûfiování získan˘ch dat.Nav‰tûvuje zkou‰ejícího a porovnává, do jaké míry

V̆ voj nového léãiva

82

klinické hodnocení odpovídá protokolu. Ovûfiujeãinnost spolupracovníkÛ zkou‰ejícího.

Zkou‰ející – investigátorje lékafi, jenÏ má na starosti koordinaci klinickéhohodnocení léãivého pfiípravku a odpovûdnost za ve‰-ker˘ personál úãastnící se studie. V prÛbûhu studieodpovídá za v˘bûr subjektÛ, za podání léãivého pfií-pravku a monitorování jeho farmakologick˘ch vlast-ností pfii striktním dodrÏování protokolu. Ruãí zafiádné a vãasné záznamy, za údaje o spotfiebû léãivé-ho pfiípravku. Je povinnen hlásit ve‰keré neÏádoucíúãinky prÛbûÏnû, fatální ãi Ïivot ohroÏující kompli-kace hlásí ihned. O závaÏn˘ch pfiíhodách musí b˘tinformována rovnûÏ etická komise. Zkou‰ející zaji‰-Èuje lékafiskou péãi o dan˘ subjekt.

Klinické hodnocení léãivého pfiípravku nelzeprovést bez povolení SÚKLu a bez souhlasu regi-onální etické komise.

KLINICKÉ HODNOCENÍ LÉâIVÉHOP¤ÍPRAVKU A ETICKÁ HLEDISKA

Klinické hodnocení je pokusem na ãlovûku. Datujese patrnû od samého poãátku lidské existence. Pfii po-dání úãinné látky musel b˘t vÏdy nûkdo první, kdonesl ve‰kerá neznámá rizika s tím spojená. Platí toi pro souãasnost, i kdyÏ podání léãivého pfiípravkuãlovûku pfiedchází jeho pfiedepsané preklinické vy-zkou‰ení na experimentálním zvífieti. Extrapolace datze zvífiete na ãlovûka, pro znaãné interspeciální roz-díly ve farmakodynamice i farmakokinetice, nemÛÏeb˘t nikdy zaruãenû spolehlivá.

Zákon hodnocení léãivého pfiípravku na ãlovûkunezakazuje, av‰ak kaÏdá studie musí probíhat za sou-ãasného respektování etick˘ch (morálních) princi-pÛ.*) VzpomeÀme na "zkou‰ení" léãiv v nûmeck˘chkoncentraãních táborech na vûzních v prÛbûhu 2.svûtové války. Otfiesné skuteãnosti, které vy‰ly naje-vo v prÛbûhu Norimberského procesu s váleãn˘mizloãinci vedly k sepsání Norimberského kodexu,jenÏ vyjadfiuje morální principy, z nichÏ by mûl kaÏ-d˘ pokus na ãlovûku vycházet. Dnes je v souvislostis klinick˘m hodnocením nejãastûji citovánaHelsinská deklarace (b˘vá souãástí protokolu), jeÏbyla pfiijata na 18. zasedání Svûtové lékafiskéAsociace v Helsinkách. Základní etickou otázkou pfiiposuzování klinického hodnocení je, jak˘ bude uÏi-tek pro nemocného. Je-li nov˘ pfiípravek úãinnûj‰ípfii stejné ãi vy‰‰í bezpeãnosti terapie, je odpovûìjednoduchá. SloÏitûj‰í situace nastává pfii pokusu nazdravém dobrovolníkovi, kde bezprostfiední uÏiteknelze pfiedpokládat. Proto je v tomto pfiípadû zvlá‰tûnutno klást dÛraz na dobrovolnost, nedovolit uplat-nûní neÏádoucích vazeb vypl˘vajících napfi. ze závis-losti ãi jakékoliv podfiízenosti probanda vÛãizkou‰ejícímu. V informovaném souhlasu je nutnoupozornit na nároãná vy‰etfiení (napfi. na gastrosko-pii) ev. na dal‰í procedury individuálnû vnímané jakozatûÏující (ãasté odbûry krve). Je logické, Ïe moÏnárizika zdrav˘ch dobrovolníkÛ musí b˘t adekvátnû ji‰-tûna (odbornou péãí, odmûnou, poji‰tûním).

Morální hlediska pfiíslu‰í hodnotit Etické komisi,pÛsobící v místû zdravotnického zafiízení. Etickékomise jsou nezávislé instituce, které garantují zaji‰-tûní práv a integrity pokusn˘ch subjektÛ zafiazen˘chdo klinického hodnocení léãivého pfiípravku, morálníi odbornou úroveÀ, kompetentnost lékafiÛ provádûjí-cích studie, kompetentnost a úroveÀ zdravotnickéhozafiízení pro zadávanou klinickou studii a dohled ve-fiejnosti nad její pfiípravou i provádûním. Nezávislostznamená, Ïe komise nepodléhají farmaceutickémuprÛmyslu, vedení zdrav. zafiízení ani zkou‰ejícím lé-kafiÛm. Jsou sloÏeny z odborníkÛ (lékafiÛ) a z laikÛ(právník, duchovní, studenti, administrativní pracov-níci apod.).

V praxi komise vÏdy akcentuje porovnání uÏitku no-vého léãivého pfiípravku s nev˘hodami a riziky propokusn˘ subjekt. Z tohoto pohledu zvaÏuje pfiimûfie-nost Informovaného souhlasu a jeho formulaci,zpÛsob získávání zdrav˘ch dobrovolníkÛ a jejich od-mûnu, opatfiení k od‰kodnûní v pfiípadû po‰kozenínemocného atd. âlenové etické komise znají praco-vi‰tû Ïádající o klinické hodnocení léãivého pfiíprav-ku, jeho vybavení i odbornost a mohou se tedyzodpovûdnû vyjádfiit nejen k tomu, jak˘ stupeÀ rizi-ka, cíle i metodiky deklarované v protokolu studiepfiiná‰í pro pokusn˘ subjekt, ale zda vÛbec odpovídápodmínkám daného pracovi‰tû. Mohou-li b˘t cíleskuteãnû dosaÏeny. Nezadateln˘m právem etické ko-mise je právo informace o jak˘chkoliv pozdûj‰íchzmûnách protokolu, o závaÏn˘ch neÏádoucích úãin-cích v prÛbûhu studie. S tím úzce souvisí i právo kon-troly. Myslí se tím nejen kontrola stupnû dodrÏováníetick˘ch principÛ, ale i úrovnû vlastního postupu.Neetickou se stává napfi. studie s nedbal˘m pfiístu-pem k vedení protokolÛ.

Rozhodnutí etické komise je definitivní, neodvola-telné. Má b˘t doloÏeno jmenn˘m seznamem jejichãlenÛ s udáním jejich vzdûlání a spoleãenskéhopostavení.

V̆ voj nového léãivého pfiípravku v pfiehledu znázor-Àuje následující obr. 48 (vysvûtlení viz text).

Obr. 48. Obr. 49.

V̆ voj nového léãiva

83

V̆ voj nového léãiva

Obr. 48: V̆ voj nového léãivého pfiípravku. Preklinické a klinické hodnocení nového léãivého pfiípravku.

84

V̆ voj nového léãiva

Obr. 49: Klinické hodnocení léãivého pfiípravku → cíl

Popis obr.: obrázek znázorÀuje vztah klinického hodnocení léãivého pfiípravku a správné klinické praxe (SKP).

85

SOUâASNÁ FARMAKOTERAPIE hodnotí svév˘sledky podle odpovûdi nemocn˘ch na léãbuhodnocenou pomocí bioindikátorÛ a zástupn˘chbioindikátorÛ. V̆ sledkem je vyhodnocení benefituléãby (pfiínos léãby) (obr. 50).

Odpovûì nemocn˘ch na léãbu (clinical endpoints)zahrnuje primární klinická data informující o tera-peutickém pÛsobení (clinical endpoints for efficacy)event. o toxickém pÛsobení (clinical endpoints fortoxicity). Informují to tom, jak se nemocn˘ cítí, jakéjsou jeho fyzické a psychické funkce (obr. 51a), ja-kého vûku se doÏívá a za jak˘ch podmínek (obr.51b).

Pfiíklad: infarkt myokardu (IM) je kardiovaskulárníonemocnûní, jehoÏ prÛbûh, komplikace a jejich ústupbûhem léãby se posuzuje podle odpovûdi nemocn˘chna léãbu: do jaké míry ustoupila bolest na hrudi,zmûnil se TK, upravila se du‰nost, ovlivnila se mor-bidita a mortalita. Tímto zpÛsobem (event srovnáníms v˘sledky pfiechozích let, s jin˘m léãivem nebokombinacemi léãiv˘ch pfiípravkÛ podávan˘mi v sou-bûÏn˘ch studiích) je vyhodnocen benefit (pfiínos)stávající farmakoterapie. Podobnû se vyhodnocuje odpovûì nemocn˘ch naléãbu IM, která se soustfieìuje na neÏádoucí a toxic-ké pÛsobení pouÏívan˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ a vy-jadfiuje se k rizikÛm léãby.Posouzením benefitu a rizik farmakoterapie sezískává informace o celkovém pfiínosu pfiíslu‰néfarmakoterapie.

Pro potfieby praxe je nev˘hodné, Ïe odpovûì nemocn˘ch

HODNOCENÍ ÚâINKU FARMAKOTERAPIE

Hodnocení úãinku farmakoterapie

Obr. 50: Bioindikátory, zástupné bioindikátory a hodnocení benefitu a toxicity farmakoterapie

Obr. 51a: Vliv léãby na kvalitu Ïivota

„Kvalita Ïivota" vyjadfiuje, jak se nemocn˘ cítí, tj.jak se jeho nemoc promítá do oblasti psychologické(moÏnosti se zab˘vat koníãky, zálibami), jak ovlivÀu-je fyzickou stránku (nemocn˘ upoután na lÛÏko, ne-bo mobilní a do jakého stupnû), jakou se projevujesymptomatologií, jak˘mi terapeutick˘mi event. neÏá-doucími a toxick˘mi vlivy je nemocn˘ zatûÏovánapod. Zji‰Èuje se souborem otázek a vztahuje sek pfiedchorobí s optimální kvalitou Ïivota (100 %).Kvalita Ïivota se vrací do pÛvodní úrovnû s vyléãe-ním nemocného. Je-li onemocnûní nevyléãitelné, pakse kvalita Ïivota mÛÏe v˘znamnû zlep‰it vlivem úãin-né paliativní léãby (zmírÀující symptomy onemocnû-ní). Naopak se mÛÏe znaãnû zhor‰it nedostateãnûkontrolovanou léãbou (napfi. není-li upraven dávkov˘reÏim pfii vy‰‰í biologické dostupnosti analgetik typumorfinu u nemocn˘ch s progredujícím onemocnûnímpo‰kozujícím hepatocyty).

86

na farmakoterapii je známa s urãit˘m zpoÏdûním.Zejména to platí pro morbiditu a mortalitu. Z tohotodÛvodu se hledají kriteria, bioindikátory, která byinformovala o stavu nemocného plynule bûhem celéléãby od samého zaãátku. Îádá se od nich ãasná in-formace umoÏÀující úpravu léãby (úprava dávek,zmûna cesty podání, nahrazení nevyhovujícíholéãivého pfiípravku jin˘m aj.). Bioindikátory jsou la-boratornû stanovované indikátory zmûn normálnícha patologick˘ch procesÛ v prÛbûhu léãby. Pokud bi-oindikátory korelují s odpovûdí na léãbu, pak jsoupovaÏovány za zástupné bioindikátory (surrogateendpoints), tj. mohou odpovûdˇ na léãbu do jistémíry zastupovat.

V pfiípadû IM jsou bioindikátory dostupné ve vy‰et-fiení EKG, LDL cholesterolu, HDL cholesterolÛ,triglyceridÛ aj. O po‰kození myokardu informujeaktivita depletované myokardiální kreatinfosfokiná-zy - CK - a jejího izoenzymu CKMB. HodnotyCKMB korelují s odpovûdí na léãbu, napfi. s morbi-ditou a mortalitou, protoÏe prognóza IM je dánarozsahem nekrózy myokardu. Z tohoto dÛvodu jehodnota CKMB a její zmûny v prÛbûhu léãby zá-stupn˘m bioindikátorem. Spolehlivost jejího vy-uÏití pro predikci v˘sledkÛ léãby záleÏí na ãastostistanovení (optimálnû po 4 h v prÛbûhu 7 dní) a naãasnosti koronární reperfúze (mÛÏe vést k fale‰nûpozitivním v˘sledkÛm). Novû navrhovan˘ zástupn˘bioindikátor vychází ze stanovení sérové koncentra-ce sloÏek myosinu (myosin light chain I grade) sezdá b˘t v˘hodnûj‰í. Není ovlivnûn reperfúzí, tûsnûkoreluje s klinick˘m stavem a staãí jedno vy‰etfienídennû.

Tam, kde se k léãbû infarktu myokardu pouÏívají an-titrombotika, mÛÏe b˘t zástupn˘m bioindikátorempro toxicitu INR nebo ATPP test (testy predikujícíúãinek nedostateãn˘ nebo nadmûrn˘).

Interpretace informací, které se tímto zpÛsobem zís-kávají a jejich zpûtn˘ dopad pro praxi jsou velmi dÛ-leÏité.

Napfi. statiny jsou hypolipidemika zasahující do syn-tézy cholesterolu. Jejich úãinek se projeví poklesemLDL cholesterolu (bioindikátoru). DÛleÏit˘m pfiínosempro léãbu jsou v˘sledky kontrolované randomizova-né studie zamûfiené na primární prevenci kardiova-skulárních chorob : studie AFCAPS/TexCAPSs lovastatinem a WOSCOPS s pravastatinem.Pravastatin sníÏil LDL cholesterol o 26 %, celkovoumortalitu o 22 % a riziko smrti z koronárního posti-Ïení o 31 % (mortalita a riziko smrti jsou odpovûdína léãbu). ¤e‰ení otázky, jak˘ v˘znam mají statinypro sekundární prevenci, hledala studie 4S se sim-vastatinem, CARE a LIPID s pravastatinem. Studie4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) po pûta pÛlletém sledování sdûlila, Ïe simvastatin v dávce20-40 mg/den sníÏil u hypercholesterolemick˘ch ne-mocn˘ch po prodûlaném infarktu myokardu ve srov-náním s placebem riziko úmrti o 30 %, incidencismrti z postiÏení koronárních tepen o 42 %, a koro-nární pfiíhody o 34 %. Riziko srdeãního selhání klesloo 21%, intermitentních klaudikací o 26 % a mozko-v˘ch cévních pfiíhod o 28 %.

Tento pfiíklad demonstruje, jak se vyvíjí na‰e pozná-ní o léãivu a o benefitu, které léãivo pfiiná‰í sv˘m vy-uÏitím v léãbû nebo prevenci urãit˘ch onemocnûní.Na zaãátku stojí prokázan˘ úãinek za urãit˘ch zárukbezpeãného pouÏití u ãlovûka. Teprve získáním prak-tické zku‰enosti vypl˘vající z podávání velkému po-ãtu nemocn˘ch se prokáÏe jeho skuteãn˘ pfiínos proléãbu a definují se pfiíslu‰ná onemocnûní a poruchy,které lze léãebnû nebo preventivnû ovlivnit. V nepo-slední fiadû se musí brát v úvahu i hlediska ekono-mická.

Hodnocení úãinku farmakoterapie

Obr. 51b: Vliv neoadjuvantní chemoterapie na dobupfieÏití nemocn˘ch s nemalobunûãn˘m karcinomemplic (a) ve srovnání s nemocn˘mi léãen˘mi pouze chi-rurgicky (b)

„Neoadjuvantní chemoterapie“ znamená cytostatic-kou léãbu, která potlaãí maligní proces a usnadnínáslednou chirurgickou léãbu. Obrázek demonstrujejejí aditivní vliv. Úseãky vyznaãují statistick˘ v˘-znam rozdílÛ (p < 0.001). Hodnoceno metodoupodle Kaplana-Meiera.

87

FARMAKODYNAMICK¯ PRINCIP

Dávkování léãiv˘ch pfiípravkÛ v tomto pfiípadû je za-loÏeno na pfiímém hodnocení vztahu dávka - úãinek.Tento princip je pouÏíván u léãiv˘ch pfiípravkÛ spfiesnû definovan˘m a kvantitativnû mûfiiteln˘múãinkem (u antihypertenziv, antikoagulancií, diure-tik, antidiabetik). Terapie je zahajována podle vy-zkou‰eného schématu, pfiípadná úprava dávkovánípro jednotlivého nemocného se provádí podle veli-kosti dosaÏeného úãinku.

FARMAKOKINETICK¯ PRINCIP

Dávkování léãiv˘ch pfiípravkÛ podle tohoto principuje zaloÏeno na skuteãnosti, Ïe pro fiadu léãiv˘ch pfií-pravkÛ byla nalezena tûsnûj‰í korelace mezi velikos-tí plazmatické koncentrace a úãinkem neÏli velikostídávky a úãinkem. Tento zpÛsob je pouÏíván u léãi-v˘ch pfiípravkÛ, jejichÏ úãinek lze obtíÏnû kvantifi-kovat pro komplikovanûji hodnotiteln˘ patologick˘stav a pro sloÏitûj‰í mechanizmy úãinkÛ tûchto léãiv(kardiotonika, antiarytmika, antiepileptika, nûkterá anti-biotika). Dávkování pro dosaÏení terapeutick˘chkoncentrací lze odhadnout nebo vypoãítat a jehovhodnost pro nemocného lze ovûfiit kontrolou plaz-matické koncentrace léãiv. Tato taktika a strategiejsou podstatou terapeutického monitorování (TDM).

âasov˘ plán, jak podávat léãiv˘ pfiípravek v urãi-t˘ch dávkách, se naz˘vá dávkov˘ reÏim (dávkovéschema). Dávkov˘ reÏim musí b˘t takov˘, aby vrozmezí intervalu mezi dvûma dávkami navodilÏádoucí terapeutické koncentrace léãiva v plazmû.

Pro vyvolání úãinku je nezbytná interakce léãivas receptorem. Interakce je moÏná jen tehdy, vytvofií-li léãivo efektivní koncentraci v místû receptoru.Tato koncentrace b˘vá proporcionální koncentraciplazmatické (neplatí vÏdy). V takovém pfiípadû, a tozejména u léãiv pÛsobících extracelulárnû, plazma-tická koncentrace predikuje (pfiedpovídá) úãinekléãiva. Cílem je, aby se koncentrace nacházela v roz-mezí mezi minimální terapeutickou koncentrací(pro benefit farmakoterapie) a minimální toxickoukoncentrací (pro bezpeãnost léãby), tj. uvnitfi far-makoterapeutického okna. Farmakoterapeutickéokno je definováno pro mnoho léãiv.

V naprosté vût‰inû pfiípadÛ se provádí dlouhodobûj‰ífarmakoterapie a léãiv˘ pfiípravek je podáván nepfie-trÏitû, tj. kontinuálnû (infúze) nebo pfieru‰ovanû, tj.intermitentnû v urãit˘ch ãasov˘ch intervalech(opakované perorální podávání). V obou pfiípadechdochází k vût‰í ãi men‰í kumulaci léãiva v tûle. Odzahájení podávání se plazmatická koncentrace zvy-‰uje aÏ do okamÏiku, kdy je rychlost eliminace léãi-

va (úmûrná koncentraci) stejná jako rychlost pfiívoduléãiva (rychlost dávkování). Plazmatická koncentra-ce dosahuje svého ustáleného stavu (steady state,css). Nezmûní-li se rychlost dávkování nebo farma-kokinetické parametry léãiva (napfi. indukcí metabo-lizmu), je ustálená koncentrace konstantní pfiipodávání kontinuálním, nebo kolísá mezi maximálnía minimální hodnotou (cmax a cmin) kolem konstant-ní stfiední hodnoty (obr. 12 a,b) pfii podávání intermi-tentním.

K udrÏení plazmatick˘ch koncentrací v rovnováÏ-ném stavu uvnitfi farmakoterapeutického okna volí-me dávky udrÏovací podávané za jednotku ãasu.UdrÏovací dávky se vypoãítávají podle hodnotyclearance léãiva a cílové koncentrace léãivav ustáleném stavu.

O tom, za jak dlouho dosáhne plazmatická kon-centrace svého rovnováÏného stavu, informujebiologick˘ poloãas eliminace - t1/2 (obr. 13). Pfii po-dávání léãiv˘ch pfiípravkÛ konstantní rychlostí sev praxi za ustálenou povaÏuje plazmatická koncent-race dosahující 95-97% hodnoty css, kterou pozoru-jeme za 4-5-ti násobek biologického poloãasueliminace léãiva od zahájení podávání.

Jak vysoká bude plazmatická koncentrace v rov-nováÏném stavu, je moÏné odhadnout z pomûrurychlosti dávkování a clearance léãiva.

Abychom vyhovûli poÏadavku navodit terapeutickoukoncentraci v rozsahu farmakoterapeutického ok-na, máme moÏnost podávat vy‰‰í dávku v del‰ích in-tervalech nebo niωí dávku ãastûji. Nevhodnû dlouhéintervaly mezi jednotliv˘mi dávkami vedou ke znaã-nému kolísání hladin. Následkem mÛÏe b˘t vrcholo-vá koncentrace (cmax) zasahující do hodnot toxick˘cha naopak údolní koncentrace (cmin) niωí neÏ spodníhranice terapeutického rozmezí. Tomu zabrání krat‰íintervaly mezi dávkami, které zajistí, aby cmax a cmin

se ménû vychylovaly od stfiední hodnoty. Je tfieba siv‰ak uvûdomit, Ïe nevhodnû krátké ãasové intervalymezi dávkami sniÏují spolupráci nemocného.

Pokud je nutné, aby z naléhav˘ch terapeutick˘ch dÛ-vodÛ byla css navozena rychle, pak je nutné pouÏítdávku nárazovou (nasycovací), která se vypoãítá ja-ko souãin css a Vd.

Terapeutické monitorování léãiv (therapeutic drugmonitoring, TDM) má za cíl doporuãit optimálnídávkov˘ reÏim pro konkrétního nemocného (indi-vidualizovat dávkování) na základû vy‰etfieníplazmatick˘ch koncentrací.

Vy‰etfiení plazmatick˘ch koncentrací je primárnûdoporuãeno v pfiípadû farmakoterapie léãiv˘mpfiípravkem:

• jehoÏ úãinek koreluje více s plazmatick˘mi kon-centracemi neÏli s dávkou a kde je zároveÀ úzkéterapeutické okno,

PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉâIVTERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉâIV

Principy dávkování léãiv. Terapeutické monitorování léãiv

88

• kde klinick˘ v˘stup je „kvantální“, („v‰e nebonic“), tj. chybí ukazatel, kter˘ byl prÛbûÏnûinformoval o klinickém stavu. Tak je tomu napfi.u kfieãí typu“grand mal“, kdy se kfieãe buì objevínebo nikoli. V takovém pfiípadû jsou plazmatickékoncentrace antiepileptika nepfiím˘m ukazatelemadekvátnosti léãby a slouÏí jako vodítko k indivi-duální úpravû dávkování,

• kde interindividuální variabilita plazmatick˘chkoncentrací po stejné dávce je vysoká (antituber-kulotika) a nepredikovatelná (fenytoin). âastoupfiíãinou b˘vá genetick˘ polymorfizmus v me-tabolizmu léãiv,

• je-li dÛvod pfiedpokládat v˘znamnou farmakoki-netickou interakci s jin˘m léãivem (zejména v pfiípadû úzkého terapeutického okna),

• je-li dÛvod pochybovat o compliance (spoluprá-ci) nemocného (pfii léãbû antikonvulzivy, lithiem,cyklosporinem aj., hlavnû u dospívající mládeÏe),

• v pfiípadû intoxikace, kde znalost plazmatick˘chkoncentrací je dÛleÏitá pro volbu dávky antidota(inotoxikace paracetamolem),

• nebo k prevenci intoxikace (leukovorin v pfiípadûmetotrexátu).

Pfiíklady léãiv, u nichÏ je indikováno terapeutickémonitorování:

Digoxin - kardiotonikum, antiarytmikum (rozsahterapeutick˘ch koncentrací v plazmû 0,8-2 µg/l).Kontrola plazmatick˘ch koncentrací je pomocn˘mparametrem zejména v pfiípadû suspektní intoxikace,lékové interakce a ‰patné spolupráce nemocného. Jetfieba mít na pamûti, Ïe odpovûdˇna léãbu kardiotoni-ky je determinována také hladinou K+ a Ca2+, hypo-xií nebo ischémií myokardu, u digoxinu také renálníeliminací.

Lithium - v profylaxi maniodepresivní psychózy.TDM se povaÏuje za rutinní záleÏitost vzhledemk úzkému terapeutickému oknu lithia. Jako referenã-ní pro predikci úãinku jsou urãeny plazmatickékoncentrace za 12 h po poslední dávce, které se po-vaÏují za terapeutické, pokud se pohybují v rozsahu0,75-1,25 mmol/l, event se pfiipou‰tí i niωí rozmezí0,5-0,8 mmol/l. Kontrola plazmatick˘ch koncentracíse doporuãuje po t˘dnu fixního dávkování, kdy sepfiedpokládá dosaÏení ustáleného stavu. Pokud jeustálená koncentrace v terapeutickém rozmezí, jedal‰í kontrola Ïádoucí pfii projevech toxicity, pfii za-hájení farmakoterapie dal‰ími léãiv˘mi pfiípravky(napfi. tiazidy, které sniÏují hladinu lithia o 25 %), pfiiinterkurentní chorobû (zejména postihující renálníeliminaci). Kontrola hladin je nezbytná také v pfiípa-dû suspektní nespolupráce nemocného.

Aminoglykozidová antibiotika – gentamicin,tobramycin, amikacin, netilmicin-vyÏadují TDM z dÛvodu prevence toxicity zejména uabnormálních nebo patologick˘ch stavÛ vedoucíchke zmûnû farmakokinetiky: pfiedev‰ím se jedná o ne-dostateãnou eliminaci aminoglykozidÛ, která se dûjecestou renální (glomerulární filtrací), a to u tûchtoskupin nemocn˘ch:

- u nedono‰en˘ch dûti s nízkou porodní hmotností bû-hem prvního t˘dne postnatálního Ïivota (obr. 36a, b),kdy nelze spolehlivû predikovat ani stupeÀ nezralosti

ledvin, ani pokles extracelulárního objemu, - u star˘ch lidí (pro pokles glomerulární filtrace), - u patologick˘ch procesÛ sniÏujících renální clea-

rance (kriteriem je pokles CLKR, kter˘ tûsnû ko-reluje se zmûnou CL aminoglykozidÛ).

V praxi se kontrolují hladiny cmax , a to 30 min poskonãení krátkodobé i.v.infúze, nebo 60 min po i.m.podání (kdy se dokonãila fáze distribuce). Cmax kore-lují s baktericidním úãinkem. Cmin korelují s postan-tibiotick˘m efektem a predikují toxicitu (neuro- a ne-frotoxicitu). Z tohoto dÛvodu by nemûly pfiekraãovaturãité hraniãní hodnoty (tab. 20).

Tab. 20: Doporuãené cmax a cmin pfii monitorováníaminoglykozidÛ

Dávkování OD (once daily, 1-krát dennû celou dennídávku) nevyÏaduje TDM, protoÏe se oãekává, Ïeplazmatická koncentrace pfied dal‰í dávkou klesne navelmi nízkou úroveÀ (coÏ se pfiipou‰tí vzhledemk postantibiotickému efektu aminoglykozidÛ). Tatoantibiotická terapie není indikována u nemocn˘chs postiÏením renálních eliminaãních funkcí (s nízkouClKR) a u tûÏk˘ch stavÛ vyÏadujících dostateãné bak-tericidní koncentrace (febrilní neutropenie, sepseapod, kde b˘vají deficitní stavy granulocytÛ, nezbyt-n˘ch mimo jiné pro postantibiotick˘ efekt aminogly-kozidÛ).

Vankomycin je rovnûÏ neuro - a nefrotoxickéantibiotikum, jehoÏ toxicita je závislá na plazma-tické koncentraci. Aãkoliv terapeutické okno provankomycin nebylo pfiesnûji vymezeno, pfiedpokládáse, Ïe plazmatické koncentrace > 30 mg/l jsourizikové pro nefrotoxicitu a > 80mg/l pro neuro-toxicitu.

Antiepileptika vyÏadují monitorování jako skupina.Stanovení plazmatické koncentrace pfiedstavujebioindikátor predikující terapeuticky nedostateãnûzaji‰tûn˘ klinick˘ v˘stup (odstranûní epileptick˘chzáchvatÛ).

Tab. 21: Rozsah terapeutick˘ch koncentrací základ-ních antiepileptik (mg/l)

Metotrexát MTX, cytostatikum, imunosupresi-vum podlehá kontrole TDM, jejímÏ smyslem je pre-dikce úãinku i toxicity, závislé na v˘‰i plazmatické

Principy dávkování léãiv. Terapeutické monitorování léãiv

Antibiotikum cmax mg/l cmin mg/l

Gentamicin, tobramycin, netilmicin 6-10 0,5-2Amikacin 20-30 1-8

Antiepileptikum Plazmatické koncentrace (mg/l)

Fenobarbital 43-172Fenytoin 40-80Karbamazepin 17-47Valproát 347-693Etosuximid 23-69

89

koncentrace. Pfii chemoterapii vysokodávkov˘m -HDMTX (> 1-33 g/m2) v iniciální léãbû malignitjsou stanovovány hladiny v prÛbûhu mnohahodinovéi.v.infúze (pro kontrolu dostateãné expozice, tj. úãin-ku a také plazmatické clearance cytostatika, tj. bez-peãnosti léãby). Monitorování pokraãuje i v prÛbûhupostinfúzní fáze, dokud hladina neklesne pod 5x10-8

mol/l (pod kritick˘ koncentraãní práh predikujícínevratné po‰kození normálních bunûk). DÛvodemmonitorování je opakovaná kontrola hladin, kterépredikují hrozící riziko intoxikace zpÛsobené bloká-dou ledvin (na základû preglomerulární vazokon-strikce a vysráÏení krystalÛ MTX v kyselém pHmoãe). V neposlední fiadû plazmatické koncentrace arychlost jejich poklesu slouÏí k predikci dávkovéhoreÏimu antagonisty leukovorinu (chránící zdravébuÀky aÏ do doby poklesu hladin pod kritick˘ kon-centraãní práh).

Nízkodávkov˘ - LDMTX (2,5-50 mg/t˘den) slouÏík léãbû maligních i nemaligních onemocnûní (tûÏkéformy psoriázy). V souãasnosti se zdá, Ïe i v této in-dikaci je znalost plazmatick˘ch koncentrací dÛleÏitápro predikci dávkového reÏimu. Po první dávce jemoÏné stanovit plazmatické koncentrace, vypoãítatAUC jako míru expozice a individualizovat dávkutak, aby bylo dosaÏeno AUC, která predikuje dobr˘klinick˘ v˘stup (redukce postiÏení kÛÏe).Doporuãuje se i stanovení MTX v erytrocytech, kdekumulace je modelem pro intracelulární kumulaciléãiva ve formû úãin˘ch polyglutamátÛ.

V souãasnosti se dostává stále více do popfiedíkontrola dal‰í chemoterapie nádorov˘ch onemocnûnípomocí TDM. Nové metody, jak predikovat indivi-duální dávku, byly vypracovány napfi. pro etopozid,slouãeniny platiny, 5-fluorouracil a cytozin arabi-nozid. Také jsou uÏívány metody, jak pomocí invitro kultivace nádorov˘ch bunûk a stanovení jejichodpovûdi na cytostatika, dosáhnout urãit˘ch Ïádou-cích informací (o pfiípadné rezistenci) pfied vlastnímzahájením léãby.

Teofylin, antiastmatikum-bronchodilatans, je léãi-vo s úzk˘m terapeutick˘m oknem, jehoÏ clearance jeovlivnitelná fiadou faktorÛ vãetnû vûku. U dûtí je te-rapeutick˘ úãinek spojován s rozsahem plazmatic-k˘ch koncentrací 5-15 mg/l, u dospûl˘ch 5-20 mg/l.Plazmatické koncentrace > 20 mg/l vedou k bolestihlavy, nespavosti, nauzee a k dyspeptick˘m potíÏím.S nárÛstem hladin pfiistupuje sinusová tachykardie,zvracení s krví (pfiiãítá se vasodilataci v Ïaludeãnísliznici). Dosahuje-li plazmatická koncentracehodnot > 40 mg/l, mÛÏe se dostavit tachyarytmie,svalov˘ tfies a kfieãe. TDM má v˘znam v prevencitoxicity také pfii souãasném vlivu faktorÛ sniÏujícíchclearance teofylinu, a to pfii interkurentních virozáchnebo souãasném podání enzymov˘ch inhibitorÛ (ke-tokonazolu, erytromycinu, cimetidinu). Naopaku kufiákÛ cigaret je tfieba za kontroly hladin dávkuléãiva zv˘‰it o 1/3. V pfiípadû, Ïe klinické v˘stupynesvûdãí pro neadekvátní léãbu, doporuãuje se kon-trola plazmatick˘ch koncentrací 1krát za období 6mûsícÛ. Pfii zvy‰ování dávek teofylinu je tfieba po-m˘‰let na riziko saturabilní eliminace, kdy malázmûna dávky mÛÏe mít za následek prudk˘ nepfied-vidateln˘ vzestup plazmatické koncentrace.

Antiarytmika. Kontrola plazmatick˘ch koncentracíje doporuãována u antiarytmik (nebo jejich metabo-litÛ) s vymezen˘m terapeutick˘m oknem (u chinidi-nu, prokainamidu, mesokainu, fenytoinu). TDM jemoÏno uplatnit i v pfiípadû léãby amiodaronem. Napoãátku léãby amiodaronem jsou antiarytmickéúãinky pfiisuzovány jeho betalytickému vlivu. S po-kraãujícím fixním podáváním zaãíná stoupat plazma-tická hladina metabolitu deetylamiodaronu, kterémuse pfiiãítají hlavní antiarytmické úãinky - blokádakaliov˘ch kanálÛ, která je pro antiarytmika 3. tfiídycharakteristická. Tyto úãinky dosahují maxima do 3mûsícÛ po zahájení antiarytmické terapie amiodaro-nem. Na nûkter˘ch pracovi‰tích se proto monitorujejak matefiská látka, tak metabolit. V pfiípadû amioda-ronu se doporuãuje pro léãbu tachyarytmií síní navo-dit plazmatické koncentrace 0,5 - 1,5 mg/l, protachyarytmie komor 1,0-2,5 mg/l.

Cyklosporin A a dal‰í imunosupresiva vyÏadujípeãlivé monitorování. Doporuãuje se kontrola cmin a za bezpeãné farmako-terapeutické hladiny se povaÏují ty, které bûhem u-drÏovací léãby leÏí v rozsahu 50-200 µg/l. Kromûbezpeãnosti léãby je dal‰ím dÛleÏit˘m dÛvodem proTDM nespolupráce nemocn˘ch (hlavnû u dûtí) a po-rucha renální clearance léãiva, která pfiiná‰í rizikokumulace a akutní intoxikace.

Známe-li plazmatické koncentrace, jakurãíme v pfiípadû potfieby individuálnídávkov˘ reÏim?

Individualizace dávkového schématu

K pfiibliÏnému odhadu lze pouÏít:

1. Praktické zku‰enosti

2. Nomogramy,které jsou zaloÏeny na porovnání plazmatické kon-centrace s jin˘m bioindikátorem (napfi. hladiny ami-noglykozidÛ s CLKR ). Nomogram umoÏní pfiímoodeãíst odpovídající dávku a interval mezi podáními.CLKR je moÏné vyuÏít u léãiv, u nichÏ byl zji‰tûnzhruba lineární vztah mezi rychlostí eliminace léãivaa velikostí clearance endogenního kreatininu.

Tyto dvû cesty jsou ménû pfiesné.

3. Vyhodnocení individuálních farmakokinetic-k˘ch parametrÛ (CL, Vd a t1/2), které se zakládá nazji‰tûní plazmatick˘ch koncentrací ve 3 a vícevzorcích plazmy odebran˘ch ve známém ãase popodání léãivého pfiípravku. Individuální kinetické pa-rametry se zadají do poãítaãov˘ch programÛ, kteréna základû znám˘ch rovnic pro predikci dávkov˘chreÏimÛ provedou pfiíslu‰né v˘poãty a dodají doporu-ãení. Tento zpÛsob je nejpfiesnûj‰í.

VyuÏítím poãítaãové databáze vytvofiené z dat shro-máÏdûn˘ch od pfiedchozích nemocn˘ch (presentova-né pomocí PC programu), ze které se vyberou údaje,které jsou nejbliωí danému nemocnému - populaãnípfiístup. V tomto pfiípadû staãí i stanovení jedné

Principy dávkování léãiv. Terapeutické monitorování léãiv

90

koncentrace ve známém ãase po podání léãivéhopfiípravku.

Správnost kaÏdé predikce se musí ovûfiit opûtovnoukontrolou plazmatick˘ch koncentrací.

V souãasné dobû rozvoje farmakologie a farmakote-rapie se klade velk˘ dÛraz na individualizovanoufarmakoterapii, protoÏe se stále více pfiesvûdãuje-me o tom, jak dÛleÏité je poznávat zevní i genetickéfaktory, které ovlivÀují odpovûì na léãivo a jak dÛle-Ïité je pfiizpÛsobit nemocnému jak v˘bûr léãiv˘chpfiípravkÛ, tak dávkov˘ reÏim. Tento nov˘ smûr jeoznaãován pojmem „nová medicína“ (NewMedicine). TDM je cestou k individualizované tera-pii zaloÏenou na farmakokinetickém principu.Pfiiná‰í sníÏení nákladÛ na léãbu jedinû tehdy, jsou-liv˘sledky laboratorního stanovení doporovázeny fun-dovanou interpretací zaloÏenou na znalostech vztahufarmakodynamiky a farmakokinetiky léãiv v pod-mínkách daného patologického stavu. Pouhé infor-mace o plazmatick˘ch koncentracích bez rozboruklinické situace zÛstávají v naprosté vût‰inû pfiípadÛvyuÏity jen zãásti nebo vÛbec ne. TDM nesetrvávápouze na sv˘ch pÛvodních primárních principech.UplatÀuje se v mnoha nov˘ch farmakoterapeutic-k˘ch smûrech. Je doplÀována vyuÏitím bioindikáto-rÛ, zástupn˘ch bioindikátorÛ i klinick˘ch ukazatelÛ.Je doplÀována anal˘zou vztahÛ mezi kinetikou a dy-namikou (PK/PD). Pfiíkladem mohou b˘t modernípostupy optimalizace dávkování antituberkulotik,TDM antidepresiv, optimalizace léãby antiepileptiky,léãby septické artritidy, optimalizace léãby parkinso-nismu a dal‰í postupy.

Principy dávkování léãiv. Terapeutické monitorování léãiv