15.9.2015

1

LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE

Poznámky ke cvičením z Farmakologie II

MUDr. Alena Máchalová, Ph.D.

PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D.Mgr. Gabriela Dovrtělová

Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičenípředmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU.Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu prozáznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje aprohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.

Látky ovliv ňující srážení krve

Antikoagulancia

Fibrinolytika

Antiagregancia

Látky zlepšující deformabilitu Ery

Antifibrinolytika

Hemostatika

Krevní produkty

- +

15.9.2015

2

Antikoagulancia

• látky zabraňující hemokoagulaci• neúčinné vůči chronickým trombům

• Indikace:Hluboká žilní trombózaPlicní embolizaceArteriální embolizacePrevence arteriálních embol ů při postižení srde čních

chlopní, fibrilaci síní a akutním infarktu myokardu

Přímá- heparin a jeho deriváty

Nepřímá- perorální antikoagulancia

Přímá antikoagulanciaHEPARIN

• parenterálně podávané antikoagulans (iv, sc nebo topicky), používá se také in vitro k potažení stěn zkumavek, na dialýze apod.

• produkován žírnými bkami a basofily a vyplavován z nich hlavně v játrech (hepar), plicích a střevě

• komerčně se získává z hovězích plic nebo vepřových střev

15.9.2015

3

Přímá antikoagulanciaHEPARIN a jeho antikoagula ční deriváty

MECHANISMUS ÚČINKU HEPARINU

• antikoagulační aktivita heparinu je závislá na přítomnosti antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje aktivitu trombinu a některých dalších koagulačních faktorů (např. faktoru Xa)

• heparin asi 1000x zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III. (obnažuje aktivní místo pro rychlou reakci s proteázami)

• in vitro prodloužení aPTT – norma 25-39s, → kontrola terapie (chceme mít 1-2x delší)

• množství se udává v jednotkách aktivity místo objemu (pro představu – bolus 5000j, infuze 500 -1000j/kg/den)

• eliminační poločas je úměrný podané dávce, eliminace ledvinami - GF

Přímá antikoagulanciaHEPARIN

Indikace:• Hluboká žilní trombóza a plicní embolie – léčba a

profylaxe • Nestabilní ateromový plát

• Akutní koronární syndromy• Trombembolické poruchy • Arteriální embolizace – léčba a profylaxe (fisi) • Cévní a kardiochirurgie, PCI – perkutánní koronární intervence• Mimotělní oběh (hemodialýza, hemofiltrace, kardiopulmonární bypass během operací na srdci) • Arteriální a žilní katetry, katetrizace plicnice • Diagnostické a terapeutické intervenční radiologické procedury• Profylaxe v gynekologii u trombofilních žen

Přímá antikoagulanciaHEPARIN

15.9.2015

4

KI: krvácenístav po velkém operačním zákroku maligní hypertensetrombocytopeniehrozící potrat

NÚ: krvácení – GIT, močové cesty, nadledvinkytrombocytopenie HIThypersensitivita

protamin sulfát = specifický antagonista- basický protein s afinitou k negativně nabitému heparinu → komplex - při předávkování 1mg/100j heparinu

Přímá antikoagulanciaHEPARIN

Přímá antikoagulancia Nízkomolekulární hepariny LMWH

• vznikají degaradací standardního heparinu

nadroparin (Fraxiparin), enoxaparin (Clexane), dalt eparin (Fragmin), bemiparin (Zibor), parnaparin (Fluxum), reviparin, certoparin…

• mol. hmotnost cca 2 - 9 kDa (heparin 15 - 20)

• aplikace subkutánní (výjimečně i.v.)

• menší riziko krvácení a indukce trombocytopenie, méně časté podávání

• pacienti si je mohou doma podávat sami (udržovací dávka 100j/kg/den)

Přímá antikoagulancia Nízkomolekulární hepariny LMWH

MU: více proti faktoru Xa než heparin (časná fáze srážení), ale stále závislý na AT

• dvojnásobný poločas (200 min) než nefrakciovaný heparin, mnohem vyšší biologická dostupnost

• neovlivňují APTT, ale monitoring není tak nutný, protože se chovají dle kinetiky 1. řádu, eliminace játry, sledujeme trombocyty

15.9.2015

5

Přímá antikoagulancia Středněmolekulární heparin

sulodexid (Vessel due)

• glykosaminoglykan, směs středněmolekulárního heparinu (80 %) + dermatan • mírný fibrinolytický účinek• aktivita anti Xa• lipolytický účinek – kontrola dávkování• reparační účinky na endotel

Přímá antikoagulanciaHeparinoidy (danaparoid)

• polysírové estery sacharidů např. heparansulfát, dermatansulfán, nebo směs - danaparoid• ze střevní sliznice živočichů• nejčastěji se používají lokálně na kůži (kde mají i mírný protizánětlivý účinek) – tromboflebitidy, bércový vřed, distorze, hematomy• dají se použít jako substituce za heparin při rozvoji HIT

• fondaparinux (Arixtra), indraparinux- anti-Xa, ortopedické zákroky, hluboká žilnítrombóza, plicní embolie

Přímá antikoagulanciaSulfonovaný pentasacharid

Přímá antikoagulanciaInhibitory trombinu

antitrombin III – u vrozeného deficitu

hirudin• polypeptid obsažený ve slinách pijavice lékařské• reaguje s trombinem přímo bez účasti antitrombinu• využití u HIT, metabolizace ledvinamilepirudin, desirudin, bivalirudin

ximelagatran (pro-drug) → melagatran, dabigatran (Pradaxa)• vyvinuté pro perorální antikoagulační léčbu bez nutnosti monitoringu, ximelagatran stažen pro hepatopatie

argatroban – u HIT nebo jeho rizika, metabolizace játry

15.9.2015

6

Přímá antikoagulanciaInhibitory Xa

xabany• přímé inhibitory Xa (ob ě cesty aktivace)• některé pro orální podání• žádný efekt na desti čky nebo trombin• není nutný monitoring• KI – onemocn ění jater

rivaroxaban (Xarelto)apixaban (Eliquis)betrixaban

Nepřímá antikoagulancia

Nepřímá antikoagulancia

• liposolubilní deriváty 4-hydroxykumarinu • strukturou podobné vitaminu K (naftochinonu)• MU: - kompetitivní antagonisti vitamínu K

- vit K je nutný pro karboxylaci n ěkterých prekurzor ů koagula čních faktor ů (protrombin - II, VII, IX, X, protein C a S)- indukce tvorby strukturáln ě nekompletních srážecích faktor ů

• účinné pouze in vivo• postupný nástup ú činku

15.9.2015

7

• výrazná vazba na plazm. bílkoviny (až 99%)• metabolizace v játrech p řes CYP450• kontrola terapie pomocí INR – Quick time (f II, V, V II, X)• u zdravých lidí INR 0,8 – 1.2, • u warfarinizovaného pacienta se snažíme docílit INR 2 -3

• NU: - krvácení (7%) – předávkování, mutace CYP, f IX- zřídka nekróza tenkého st řeva nebo k ůže – defekt proteinu C- teratogenita

• KI: - gastrointestinální ulcerace- trombocytopenie- maligní hypertenze- těhotenství (teratogenní, riziko krvácení)- kojení (relativní)

Nepřímá antikoagulancia

• I: profylaxe trombembolických onemocn ěníhluboká žilní trombózaplicní embolie

• přerušení ú činku vitaminem K, rychle podáním zmražené plazmy

warfarin• p.o. nebo i.v. aplikace

inicia ční dávky 5-7mg (pod clonou heparinu), udržovací 5-15 mg (dle INR)

dikumaroletylbiskumacetátfenprokumon

Nepřímá antikoagulancia

• Dávkování se m ůže u různých pacient ů výrazn ě lišit • dle některých studií 0,5 – 50 mg/den!!!

• genetické vlivy• aktivita CYP 2C9 (je potřeby snížit dávku až o 40 %) – v kavkazské populaci 10 – 20 % lidí

• mutace C1 subjednotky enzymu epoxid-reduktázy (přímo ovlivňovaná warfarinem) – opět potřeba snížit dávku- v kavkazské populaci až 14 – 37 % lidí

• často je potřeba terapii upravovat dle diety, souběžných onemocnění apod., existují pomocné tabulky

Nepřímá antikoagulancia

15.9.2015

8

warfarin – četné interakce, p řevážně ↑ riziko krvácení (ale i indukce biotransforma čních proces ů – třezalka te čkovaná, fenobarbital, rifampicin)

- alkohol !!!, alopurinol, anabolické steroidy, některá ATB a chemoterapeutika, disulfiram, hormony štítné žlázy

- léky užívané v kardiologii – ASA, heparin, chinidin, amiodaron…

Nepřímá antikoagulancia

Fibrinolytika (trombolytika)

Fibrinolytika (trombolytika) jsou aktivátory plazminogenu (PA).

Ideální trombolytikum by m ělo být podáváno i.v. a mělo by p ůsobit selektivní trombolýzu na krevní sraženin ě bez aktivace plazminogenu na plazmin v plazm ě.

FibrinolytikaI. generace

II. generace

II. generace

Nejsou selektivní →systémová aktivace plazminu.

• streptokinasa

• urokinasa

Vážou se na fibrin a působí selektivní fibrinolýzu na sraženin ě bez systémového ovlivn ění.

• t-PA

• anistreplasa

• saruplasa

I. generace

15.9.2015

9

Fibrinolytika (trombolytika)

Klinické využití:Závažná plicní embolizace

Trombóza hlubokých žil

Arteriální okluze

Terapie infarktu myokardu

Fibrinolytika (trombolytika)

Nežádoucí ú činky:Krvácení

KontraindikaceAbsolutní kontraindikace

Aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního

Krvácení při vaskulárních poruchách a při nádoru

Relativní kontraindikace

Hypertenze

Jiná rizika krvácení

Fibrinolytika (trombolytika) neselektivnístreptokináza

• neenzymatický protein izolovaný z β-hemolytického streptokoka

• nepřímo působící aktivátor plazminogenu

• parenterální podání → lýza AKUTNÍHO trombu

• je antigenní, ale levná – prev. hydrocortison bolus 100 mg i.v., nepodávat opakovan ě

• I: účinný lék p ři rekanalizaci po IM infuze + AcSal

-délka terapie 24-72h

15.9.2015

10

Fibrinolytika (trombolytika) neselektivní urokináza

• humánní p ůvod (mo č), metabolit u-PA

• přímý aktivátor plazminogenu

• není antigenní

• slabší ú činky než streptokináza, ↓ NÚ

• dnes se používá výjime čně

Fibrinolytika (trombolytika) selektivnít-PA (alteplasa)

• vysoká vazebná afinita pro fibrin (selektivní)• terapeut. koncentrace 1000x vyšší než fyziologické, i .v. podání, krátký t1/2 = riziko reokluze

• rekombinantní p ůvod, jedno řetězcová t-PA = alteplasa (Actilyse)

• retepláza RMP (Rapilysin) – podobná ale má delší polo čas eliminace což umož ňuje bolusové podání; jen peptidová doména

• tenektepláza TMK-tPA (Metalyse) – (lepší farm. vlast nosti, mohutn ější účinek)

Fibrinolytika (trombolytika) selektivníanistrepláza ASPAC

• = acetylated streptokinase – plasminogen activator complex

• v organismu je aktivována acetylací• aktivovaná anistrepláza rychle odstran ěna z oběhu

α2- antiplazminem → ↓ NU

Fibrinolytika (trombolytika) selektivní Sarupláza (rscu–PA)

• podobná urokináze, ale s vysokou afinitou k fibrinu• lze kombinovat saruplázu a t-PA se synergistickým účinkem (reperfuze koronárek)

15.9.2015

11

Antifibrinolytika• zabraňují vazb ě plazminu na fibrin (tvo ří komplex s plazminogenem a inhibují jeho p řeměnu na plasmin)

• přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích • při stomatologických zákrocích u hemofiliků

• NU: nauzea, KI: DIC

• kyselina ε-aminokapronová (EACA) ↓ aktivaci plazminogenu, p.o., i.v.

• kyselina tranexamová (Exacyl)

• kyselina p-aminometylbenzoová (Pamba)

• aprotinin – inhibitor proteáz – u krvácení při poruchách fibrinolýzy (předávkování fibrinolytiky), kardiochirurgie, pankreatitida, 2008 stažen z trhu

Antiagrega ční (protidesti čkové) látky

• inhibují agregaci destiček, mohou být podávány pro specifickou profylaxi arteriální trombózy a mají své místo především v sekundární prevenci infarktu myokardu

• antiagregační terapie po infarktu musí být zahájena co nejdříve (ideálně do 1 hodiny)

• tyto látky se používají obvykle současně s heparinem k udržení potřebné perfúze a omezení velikosti infarktu

Antiagrega ční (protidesti čkové) látkyMechanismy ú činku

1. inhibice tvorby tromboxanu A2 - inhibice COXASA, indobufen, sulfinpyrazon

2. inhibice tvorby tromboxanu A2 zvýšením hladiny cAMP v trombocytu

• inhibice fosfodiesterázy – pentoxifylin, cilostazol• stimulace adenylátcyklázy – dipyridamol, prostacykli ny

(epoprostenol)

3. inhibice tvorby fibrinogenových m ůstků mezi trombocyty

• inhibice receptoru pro ADP v membrán ě trombocytu -ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor

• inhibice receptoru pro fibrinogen v membrán ě trombocytu (IIb/IIIa) – tirofiban, lamifiban, monokl onální protilátky – abciximab

15.9.2015

12

Antiagrega ční (protidesti čkové) látky

Indikace:

• ischemické cerebrovaskulární onemocn ění

• ICHS

• onemocn ění periferních tepen

• omezení trombogenních vlastností um ělých materiál ů

Antiagregancia kys. acetylsalicylová

• v organismu se deacetyluje a ireverzibiln ě inhibuje COX

• v trombocytech COX → TXA2 (agregace) • v endotelu → PGI2 (antiagregace a vasodilatace)

=> chceme blokovat jen TXA2

• trombocyty narozdíl od endotelu nejsou schopny syntézy COX = selektivní inhibice COX trombocyt ů (životnost 7-10dní)

• na dávce závislý ú činek (malé dávky postihují pouze trombocyty protože ASA je rychle z krve odstra ňována degradací v játrech, vysoké dávky blokují i endoteliální PGI2)

Antiagregancia kys. acetylsalicylová

• nízké dávky AcSal až 50 % snížení vzniku IM a náhlé smrti u pacient ů s anginou pectoris

• AIM - v rámci první pomoci podat ihned 500mg ASA

15.9.2015

13

Antiagregancia kys. acetylsalicylová

• Indikace: • AIM, nestabilní AP• Prevence AIM u rizikových osob (i v

kombinaci s warfarinem)• Ischemická CMP• Po PTCA, by-passech

• Těhotné ženy s preeklampsií, trombofilní, s antifosfolipidovými protilátkami, abrupcí placenty, habituální potraty – zlepšení mikrocirkulace

Antiagregancia kys. acetylsalicylová

• D: 50 – 100 mg/den

• Problémy:• NU – celkem asi 20 % pacient ů

• rezistence k ASA 10-20 % pacient ů

• není laboratorní test na ov ěření efektivity, řídíme se klinikou)

• antidotum neexistuje, lze podávat hemostyptika, antifibrinolytika nebo trombocytární koncentrát

Antiagrega ční (protidesti čkové) látky -NSAIDs

• Také NSAIDs mají antiagrega ční vlastnosti, ale inhibují COX reverzibiln ě

sulfinpyrazon• kompetetivní inhibitor COX• inhibuje adhezi trombocyt ů a vyplavovací reakci• prodlužuje životnost desti ček v ob ěhu

Další použitelné NSAIDsindobufen• účinek na trombocyty cca 12h a odeznívá do 24h

pikotamid

15.9.2015

14

Antiagregancia – pentoxifylin, cilostazol

• inhibitory fosfodiesterázy pentoxifylin• zlepšuje deformabilitu erytrocyt ů• snižuje hladinu fibrinogenu a viskozitu krve,

zlepšuje mikrocirkulaci, protizán ětlivý ú č.cilostazol• léčba ICHDK, klaudikací• příznivý vliv na lipidový metabolismus, omezuje

proliferaci hl. svalstva

Antiagregancia – dipyridamol

• koronární vasodilatans, aktivace adenylátcyklázy

• samotný se neosv ědčil – kombinace s ASA, warfarin

Antiagregancia – tienopyridiny

• blokují ADP (aktivuje IIb/IIIa receptory na trombocytech → vazba fibrinogenu)

• účinek se rozvíjí i odeznívá v pr ůběhu několika dní• NÚ: hemoragie, pr ůjmy, rash a leukopenie

1. tiklopidin2. klopidogrel

• účinnější, mén ě NU• velmi vhodná kombinace s ASA po implantaci

stent ů HVLP Plavix, Clopidogrel…• Kombinace s ASA – Duoplavin, Duocover

3. prasugrel4. ticagrelor, kangrelor - reverzibilní

Antiagrega ční (protidesti čkové) látky

Antagonisté IIb/IIIa Rc• teoreticky blokují všechny cesty aktivace

destiček (všechny se setkávají u aktivace IIb/IIIa receptoru)

1. eptifibatid peptid

2. tirofiban, lamifiban – nepetidové molekuly, kompetitivní inhibice (zmije paví – jižní Asie)

3. abciximab – fragment monoklonální protilátky proti IIb/IIIa receptoru, pro vysoce rizikové pacienty, imunogenní

15.9.2015

15

Antagonisté IIb/IIIa Rc

V klinické praxi jsou v současné době tři i.v. látky –abciximab (ReoPro), tirofiban (Aggrastat) a eptifibatid (Integrilin)

Jejich nevýhodou je vysoká cena

V našich podmínkách považujeme IIb/IIIa blokátory za indikované u všech nemocných při:

- perkutánní koronární intervenci s angiograficky patrným trombem ve věnčité tepně

- vysoce rizikových nemocných (s pozitivním troponinem, diabetiků)

- při výkonech na degenerativně změněných aortokoronárních bypassech

Hemostatika

Používají se pro zmírn ění nebo zastavení krvácení p ři poran ěních nebo po chirurgickém zákroku nebo p ři onemocn ěních, která se projevují nadm ěrným krvácením.

• želatina• želatinová houba• kolagen • etamsylát• deriváty vasopresinu

• Náhrady: mražená plazma, humánní fibrinogen, trombin, koagula ční faktory (Novo VII)

Hemostatika

etamsylát (Dicynon):antihemoragický a angioprotektivní účinekneovlivňuje koag. faktory ani fibrinolýzustimuluje trombopoezuzvyšuje produkci PGI2vasokonstrikce není tak výrazná

deriváty vasopresinu: terlipresin, ornipresin, lypresinvýrazná vasokonstrikce, pokles průtoku ve splanchnické oblasti (pokles portálního tlaku)

pozn. desmopresin se používá při diabetes insipidus (delší t1/2 než než vasopresin) a nykturii u dětí i dospělých