Prehľad diétnych odporúčaní FORUM DIABETOLOGICUM€¦ · prevalencia nadhmotnosti u detí do 5...

WWW.FORUMDIABETOLOGICUM.SKInd

exov

ané

v /

Ind

exed

in:

Sez

nam

nei

mp

akto

vaný

ch r

ecen

zova

ných

per

iod

ik R

ady

pro

výv

oj,

výzk

um a

inov

ace

vyd

ávan

ých

v Č

R /

Bib

liog

rap

hia

med

ica

Čec

hosl

ovac

a /

Bib

liog

rap

hia

med

ica

Slo

vaka

FOR

UM

DIA

BE

TOLO

GIC

UM

Metabolicky zdravá obezita

Prehľad diétnych odporúčaní pre manažment obezity

Nové medikamenty v liečbe obezity

Nové skupiny antidiabetík

Komorbidity obezity

Fyzická aktivita a metabolizmus

Autodidaktický test

2016 — 5

1

editorial

www.forumdiabetologicum.sk Forum Diab 2016; 5(1): 3–4

3

Obezita je metabolické ocho-renie (MKCH-10 kód E66), ktoré dosahuje epidemické propor-cie. Globálna epidémia obezity (globezita) je jedným z naj-významnejších celosvetových zdravotníckych problémov nie-len dospelej, ale aj adolescen-tej a detskej populácie, čo de-klaruje aj Svetová zdravotnícka organizácia (WHO). „Globezita“

je v súčasnosti závažnejším problémom ako podvýživa.Podľa údajov WHO z roku 2014 spĺňalo viac ako 1,9 mi-

liardy dospelých osôb kritériá pre nadhmotnosť, z nich bolo 600 miliónov obéznych. 13 % svetovej dospelej po-pulácie (11 % mužov a 15 % žien) trpí obezitou a 39 % (38 % mužov a 40 % žien) trpí nadhmotnosťou. V Európ-skom regióne (2015) trpelo podľa údajov WHO obezitou 21,5 % mužov a 24,5 % žien. Rovnaká správa uvádza, že prevalencia nadhmotnosti u detí do 5 rokov je 12,4 %. Ak súčasné trendy budú pokračovať v nezmenenom tempe, je predpoklad, že v roku 2030 bude až 60 % svetovej po-pulácie (3,3 miliardy) trpieť nadhmotnosťou alebo obezi-tou (2,2 miliardy nadhmotnosť, 1,2 miliardy obezita).

Obezita zapríčiňuje vyššiu chorobnosť a invaliditu, vý-znamne zhoršuje kvalitu života a spoločenské uplatne-nie obéznych jedincov. Obezita (najmä abdominálna) je významým rizikovým faktorom pre rozvoj diabetes mel-litus (DM) 2. typu, aterogénnej dyslipidémie, artériovej hypertenzie, kardio-cerebrovaskulárnych ochorení, syn-drómu spánkového apnoe, osteoartritídy, dny, niekto-rých nádorových ochorení, depresií atď. Globezita sa tak stáva jedným z hlavných cieľov boja proti epidémii týchto neprenosných chronických ochorení.

Podľa údajov z roku 2012 sa v pásme nadhmot-nosti a obezity nachádzajú približne dve tretiny slo-venskej dospelej populácie. BMI (body mass index) v pásme obezity > 30 kg/m2 má 23,4 % osôb. Z toho BMI 30–35 má 18,32 % dospelej populácie (prevaha mužov), BMI 35–40 kg/m2 majú asi 4 % dospelej slovenskej po-pulácie a v pásme morbídnej obezity (BMI > 40 kg/m2 ) je viac ako 1 % dospelej populácie. V súčasnosti máme na Slovensku asi 400 000 diabetikov, každoročne pribúda 20 000 nových pacientov. Je predpoklad, že ďalších 120 000 osôb o svojom zdravotnom probléme doposiaľ nevie. 90 % z týchto diabetikov trpí nadhmotnosťou

alebo obezitou. Do budúcnosti musíme počítať aj s vy-sokou prevalenciou „prediabetických“ stavov (12,5 %), ako aj s pacientami s prítomnosťou metabolického syn-drómu (20,1 %), čo sú osoby s vysokým rizikom rozvoja diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Situácia na Slovensku kopíruje celosvetový trend.

Príčiny rozvoja obezity sú komplexné a multifaktori-álne. Na najjednoduchšej úrovni sa obezita rozvíja ako dôsledok chronickej energetickej nerovnováhy a je udr-žiavaná sústavne sa zvyšujúcim energetickým príjmom. Na regulácii energetickej rovnováhy sa podieľajú kom-plexné interakcie medzi biologickými (vrátane genetic-kých a epigenetických faktorov), behaviorálnymi, so-ciálnymi a enviromentálnymi faktormi. Rýchly nárast výskytu obezity za ostatných 30 rokov je dôsledkom najmä kultúrnych a enviromentálnych vplyvov.

Diéta s vysokou energetickou hustotou, väčšie veľko-sti porcií, nízka fyzická aktivita, sedavý spôsob života, ako aj poruchy príjmu potravy považujeme za významné rizi-kové faktory rozvoja obezity.Tieto behaviorálne a environ-mentálne faktory vedú k zmenám v štruktúre tukového tkaniva (hypertrofia a hyperplázia tukových buniek, zápal) a k zvýšenej sekrécii adipocytokínov. Pohľad do patoge-nézy obezity (do regulácie hladu a sýtosti) nám uľahčujú aj výsledky získané rozvojom bariatrickej chirurgie. Črevné hormóny prenášajú informáciu k centrám regulácie ape-títu (os črevo-mozog). Obezita je spojená aj so zmenami v zložení črevnej mikroflóry. Produkty črevných baktérií môžu vyvolať priaznivé metabolické účinky prostredníc-tvom zvýšenia mitochondriálnej aktivity, prevenciu meta-bolickej endotoxémie a aktiváciu intestinálnej glukoneo-genézy prostredníctvom rôznych ciest génovej expresie a hormonálnej regulácie. V súčasnosti je veľmi dôsledne skúmaná úloha termogenézy hnedého tukového tkaniva a jeho vzťak k výdaju energie. Skúma sa aj vzťah dostatoč-nej dlžky spánku v súvislosti s nárastom hmotnosti.

Manažment liečby obezity (diétne a režimové opatre-nia, behaviorálna terapia, medikamentózna liečba, ba-riatricko-metabolická chirurgia) má širšie ciele ako iba samotný pokles hmotnosti. Tieto ciele zahŕňajú aj pokles rizika a zlepšenie zdravotného stavu. Významný klinický prínos môžeme dosiahnuť aj pri miernom úbytku hmot-nosti (5–10 % počiatočnej telesnej hmotnosti) a zmene životného štýlu (diétne a režimové opatrenia so zvýše-ním fyzickej aktivity a zdatnosti). Pozornosť musíme ve-novať aj zníženiu obvodu pása a zlepšeniu telesného zlo-

Diabetes a obezita

Ľubomíra Fábryová

Predsedkyňa Obezitologickej sekcie Slovenskej diabetologickej spoločnosti Ambulancia diabetológie, porúch látkovej premeny a výživy, Metabol KLINIK s.r.o., Bratislava

editorial

Forum Diab 2016; 5(1): 3–4 www.forumdiabetologicum.sk

4

ženia – zníženiu telesnej tukovej hmoty. Dôležitým člán-kom je prevencia rozvoja komorbidít, resp. v prípade, že už sú rozvinuté komplikácie obezity, tak ich dôsledná liečba (manažment dyslipidémie, normalizácia glykemic-kej triády, normalizácia krvného tlaku, riadenie pľúcnych porúch – syndrómu spánkového apnoe, dôraz na tlme-nie bolesti a zlepšenie pohyblivosti pri osteoartróze, ma-nažment psychosociálnych porúch atď. Enormný dôraz sa kladie na dlhodobé udržanie poklesu hmotnosti.

Obezita je chronické ochorenie, ktoré vyžaduje dl-hodobý multidisciplinárny manažment pacienta, aby nedošlo k opätovnému nárastu hmotnosti, vyžaduje aj dlhodobé monitorovanie rizika rozvoja alebo liečby komorbidít.

Svetová zdravotnícka organizácia stanovila pre celý svet cieľ znížiť počet obéznych osôb do roku 2025 na úroveň z roku 2010. Dnes nám na dosiahnutie tohto cieľa ostáva necelých 10 rokov (a už dnes je s veľkou pravdepodobnosťou jasné, že sa tento cieľ nepodarí dosiahnuť).

Na to, aby sme zlepšili situáciu na Slovensku je po-trebná súčinná práca celého tímu (lekárov rôznych od-borností – od praktických lekárov, diabetológov až po bariatrických chirurgov, diétológov, psychológov, tré-nerov pohybovej aktivity), ktorí však musia mať vytvo-rené celospoločenské podmienky na to, aby sa dokázali po všetkých stránkach postarať v prvom rade o preven-ciu, ale aj o liečbu týchto osôb.

V boji proti nadhmotnosti a obezite, ako aj jej kom-plikáciám sa musíme zamerať na preventívne opatrenia u detí a adolescentov: podporou dojčenia, podávaním vyváženej stravy v školách, zvýšeným počtom hodín te-lesnej výchovy (SR má najnižší počet hodín telesnej vý-chovy v EÚ), zvýšením počtu aktívnych prestávok. Deti by mali byť menej vystavované aj reklamám na sladké

a nezdravé jedlá a nápoje. Na zvýšenie športových ak-tivít celej populácie je potrebné vybudovať viacej špor-tových areálov. Faktom je, že treba bojovať aj proti enormným komerčným záujmom, ktoré sú v protiklade s efektívnou verejnou zdravotnou politikou.

Obezitologická sekcia SDS sa svojimi aktivitami snaží pozdvihnúť úroveň vedomostí a informácií týkajúcich sa problematiky obezity (nielen pre kolegov – lekárov, ale aj pre laickú verejnosť).

21. 5. 2016 pripravujeme prvý národný Slovenský deň obezity v rámci Európskeho dňa obezity.

Tradične v novembri pripravujeme slovenské obezi-tologické dni s medzinárodnou účasťou: XIV. sloven-ské obezitologické dni s medzinárodnou účasťou v Trnave v dňoch 4.–5. 11. 2016.

Výzvou bude aj organizácia v poradí VI. CECON (Cen-tral European Congress on Obesity), ktorý sa bude konať spoločne XV. slovenskými obezitologickými dňami v Bratislave 12.–14. 10. 2017.

MUDr. Ľubomíra Fábryová, Ph.D. [email protected]

Metabol KLINIK s.r.o. www.metabolklinik.sk

Doručené do redakcie 6. 2. 2016

5

www.forumdiabetologicum.sk

Obsaheditorial | editorial

Diabetes a obezita | Diabetes and obesity | Ľ. Fábryová 3

zahraničný príspevok | foreign contribution

Je metabolicky zdravá obezita přechodným stavem? | Is metabolically healthy obesity a transient condition? | V. Hainer, I. Aldhoon Hainerova, H. Zamrazilová 6

hlavná téma | main theme

Prehľad diétnych odporúčaní používaných pre manažment obezity | An overview of dietary recommendations used in the management of obesity | V. Kissová 12

Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu | New classes of antidiabetic drugs – DPP4-inhibitors and SGLT2-inhibitors in the treatment of a patient with type 2 diabetes and obesity | V. Uličiansky 17

GLP1-analógy – vhodná terapeutická voľba u obéznych pacientov s diabetes mellitus 2. typu | GLP1-analogs – suitable choice in obese patients with type 2 diabetes mellitus | Z. Schroner 25

Nové medikamenty v liečbe obezity: ich dostupnosť pre klinickú prax | New drugs in the treatment of obesity: their availability for clinical practice | Ľ. Fábryová 29

Metabolické zmeny po bariatrických/metabolických operáciách | Metabolic changes after bariatric/metabolic operations | P. Holéczy, M. Bužga, E. Figurová 35

Diabezita a syndróm spánkového apnoe | Diabesity and sleep apnoea syndrome | V. Donič, V. Doničová 41

Nealkoholová tuková choroba pečene – závažná komorbidita diabezity | Nonalcoholic fatty liver disease – a serious comorbidity of diabesis | M. Belovičová, V. Mašterová 45

Metabolický syndróm a kardiometabolické komorbidity psoriázy | The metabolic syndrome and cardiometabolic comorbidities of psoriasis | K. Vorčáková, T. Péčová, J. Péč 50

aktuality z diabetológie | diabetology news

Novinky z kongresu American Heart Assotiation z novembra 2015 v Orlande, zamerané na problematiku diabetológie | The news from Scientific session American Heart Association in Orlando (FL) focused on diabetes | J. Murín 55

Cvičenie a metabolizmus: výskum a translácia do praxe | Exercise and metabolism: science and translation to practice | B. Ukropcová a J. Ukropec 57

edukačný kvíz

Autodidaktický test | Autodidactic test | Ľ. Fábryová 60

oznamy | announcements

XXVI. diabetologické dni s medzinárodnou účasťou, 25.–27. 5. 2016, Košice 23

XI. kongres internej medicíny 16.–18. 6. 2016, Horný Smokovec 24

zahraničný príspevok

Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

6


Metabolicky zdravá obezita – definice a determinantyCelosvětová epidemie obezity představuje stěžejní nejen zdravotní, ale i sociálně-ekonomický problém. V roce 2014 bylo na světě 1,9 miliardy lidí s nadváhou, přičemž 600 milionů z nich bylo obézních [1]. Obezita

je příčinou vyšší nemocnosti a invalidity a rovněž vý-znamně zhoršuje kvalitu života a společenské uplat-nění postižených jedinců [2,3]. Zejména abdominální forma obezity je významným rizikovým faktorem pro rozvoj diabetu 2. typu (DM2T), dyslipidemie, kardiovas-kulárních onemocnění (hypertenze, ischemické cho-

Je metabolicky zdravá obezita přechodným stavem?

Vojtěch Hainer1, Irena Aldhoon Hainerová1,2, Hana Zamrazilová1

1 Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity, Endokrinologický ústav, Praha, Česká republika2 Klinika dětí a dorostu a Centrum pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha, Česká republika

AbstraktObezita představuje významný nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních a metabolických onemocnění a je spojena s vyšší jak kardiovaskulární, tak celkovou úmrtností. Kardiometabolické komplikace nemusí být přítomny u všech obézních jedinců. Obezita u podskupiny obézních pacientů, kteří jsou chráněni před těmito riziky a vyka-zují příznivý kardiometabolický profil navzdory nadměrnému zmnožení tělesného tuku, se označuje jako metabo-licky zdravá obezita (MZO). MZO se definuje absencí komponent metabolického syndromu nebo adekvátní inzu-linovou senzitivitou obvykle měřenou pomocí indexu homeostatického modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR). Rozporuplné výsledky byly publikovány s ohledem na dlouhodobou stabilitu tohoto fenotypu a vývoj kardio-metabolických komplikací, jakými jsou diabetes mellitus 2. typu a hypertenze. Pozorované nesrovnalosti mohou být jak důsledkem málo přísných kritérií definujících MZO, tak i jejich neschopnosti zachytit další možná metabo-lická rizika. Očekává se, že využití přísnějších kritérií při definici MZO a zařazení nových kritérií reflektujících inzuli-novou rezistenci, jaterní steatózu a chronický zánětlivý stav by mohlo charakterizovat stabilnější fenotyp obezity z pohledu metabolického zdraví. Nicméně je třeba brát v úvahu, že metabolické zdraví u všech kategorií indexu tělesné hmotnosti bývá často přechodným fenotypem, který je ovlivňován interakcí genotypu, etnicity, pohlaví a stárnutí se změnami životního prostředí a životního stylu.

Klíčová slova: metabolicky riziková obezita – metabolicky zdravá obezita – tranzitorní stav

Is metabolically healthy obesity a transient condition?

AbstractObesity represents an important independent risk factor for cardiovascular and metabolic diseases and is thus as-sociated with increased cardiovascular and overall mortality. However, not all obesities are associated with cardio-metabolic health complications. A subgroup of obese patients who are protected from cardiovascular and meta-bolic risks and exhibit favorable cardiometabolic profile in spite of excessive body fatness is denoted as metaboli-cally healthy obesity (MHO). It is defined by absence of components of the metabolic syndrome or by preservation of appropriate insulin sensitivity usually measured by the homeostasis model of insulin resistance (HOMA-IR). Con-flicting results have been reported with regard to the long-term stability of this phenotype and the development of cardiometabolic complications as type 2 diabetes and hypertension. The observed discrepancies may partly be due to too moderate criteria used as well as to inability of the most MHO definitions to reveal hidden metabolic risks. It is expected that application of more strict criteria in the current MHO definitions and addition of new cri-teria reflecting insulin resistance, fatty liver and chronic inflammation may characterize individuals with a more stable phenotype of MHO. However, it should be kept in mind that the metabolic health across BMI categories is frequently a transient phenotype influenced by interaction of genotype, ethnicity, gender and ageing with envi-ronmental and lifestyle changes.

Key words: metabolically healthy obesity – metabolically risky obesity – transient condition

Hainer V et al. Je metabolicky zdravá obezita přechodným stavem?

Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

7


roby srdeční a mozkových cévních příhod), osteoar-trózy a některých nádorů. Významně zvyšuje mortalitu jak celkovou, tak na kardiovaskulární choroby a nádory.

Nicméně ne vždy je obezita provázena zvýšenými zdravotními riziky. Mezi klinické stavy, u nichž je popi-sována nižší nemocnost a úmrtnost, u obézních patří jednak paradox obezity, jednak metabolicky zdravá obezita (MZO). Paradox obezity se popisuje zejména u starších obézních pacientů např. s ischemickou cho-robou srdeční, chronickou srdeční insuficiencí, hyper-tenzí, u pacientů v dialyzačním programu a po někte-rých zákrocích v invazivní kardiologii a v chirurgii [4]. Je ovlivňován četnými faktory, mezi něž patří např. tělesné složení a distribuce tělesného tuku, způsob výživy, kardio respirační zdatnost a řada humorálních faktorů. Naproti tomu MZO je charakterizována absencí známek metabolického syndromu (MS), resp. zachovanou inzuli-novou senzitivitou, zatímco metabolicky nezdravou/rizi-kovou obezitu (MRO) charakterizuje přítomnost známek MS, resp. inzulinová rezistence. Definice MZO vyža-dují normální hodnoty krevního tlaku, triacylglycerolů, HDL-cholesterolu a glykemie na lačno a samozřejmě ab-senci léčby antihypertenzivy, hypolipidemiky a antidia-betiky. Obvod pasu nebývá do definice zařazován, neboť i u MZO bývají jeho hodnoty zvýšené, i když méně než u MRO. Většina definic MZO připouští abnormální hod-noty u jednoho ukazatele MS. Některé definice zohled-ňují nepřítomnost inzulinové rezistence, která se po-suzuje obvykle podle indexu homeostatického modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR), vzácněji podle Mat-suda indexu nebo orálního glukózového tolerančního testu [5,6]. Jiné definice MZO berou v úvahu i koncen-trace LDL-cholesterolu, C-reaktivního proteinu (CRP), fibrinogenu a kyseliny močové. Vzhledem k nejednot-nosti definice se značně liší i prevalence MZO. Primeau srovnával 15 studií, přičemž prevalence MZO se v závis-losti na definici pohybovala od 18 % do 44 % [7]. Pre-valence MZO se liší v závislosti na etnicitě, věku a po-hlaví. Vyšší prevalence MZO je podle očekávání zjišťo-vána u mladších jedinců a u žen. Je pochopitelné, že v klinické praxi k odhalení MZO nejlépe poslouží jedno-duché ukazatele, jako jsou krevní tlak, lipidové spektrum a glykemie na lačno. Nicméně je otázkou, zda tyto para-metry adekvátně reflektují „metabolické zdraví“. Inzuli-nová rezistence se nejdříve projevuje na úrovni perifer-ních orgánů, zejména kosterního svalu a jater, v nichž je provázena steatózou. U MZO, na rozdíl od MRO, je vyšší inzulinová senzitivita spojena s nižším ukládáním ekto-pického tuku v játrech, kosterním svalu a epikardu [5,8]. Klasické parametry MS tyto změny neidentifikují, po-dobně jako nejsou schopné zachytit subklinické známky koronární aterosklerózy [9] a zánětu v cévní stěně [10].

Faktory determinující rozvoj MZO jsme shrnuli v ne-dávno publikovaném přehledném referátu [11]. Vedle genetických faktorů [12] a gynoidní distribuce tělesného tuku je MZO determinována charakterem tukové tkáně s menšími adipocyty a menší infiltrací makrofágy, speci-fickou produkcí adipokinů a diverzitou střevní mikroflóry

[11]. Překvapivě nebyla jednoznačně prokázána očeká-vaná souvislost fenotypu MZO ani s jídelními zvyklostmi, energetickým příjmem a konzumací živin, ani s pohybo-vou aktivitou. Na druhé straně jedince s MZO charakte-rizuje v porovnání s MRO signifikantně vyšší kardiorespi-rační zdatnost [13]. Nedávno jsme zjistili, že metabolické zdraví u obézních adolescentů souvisí s délkou trvání obezity [14].

MZO bývá často nesprávně označována jako benigní vzhledem k absenci kardiometabolických rizik. Nelze ovšem opomenout, že ji často provázejí jiné zdravotní komplikace, které jsou důsledkem nadměrné tělesné hmotnosti a zmnožení tukové hmoty a vážně ohrožují zdraví a kvalitu života obézního jedince. Mezi tyto kompli-kace patří syndrom spánkové apnoe, některá nádorová onemocnění, degenerativní onemocnění kloubů a páteře, cholelitiáza, poruchy reprodukce, psychosociální poruchy včetně depresí, poruchy kognitivních funkcí, kožní infekce a ekzémy. MZO tedy není prosta zdravotních rizik, a navíc se často diskutuje o tom, zda tato klinická entita existuje [11,15,16]. Podle řady studií bezpochyby existuje, avšak tvoří nehomogenní soubor jedinců zahrnující jak ty, je-jichž kardiometabolická rizika jsou srovnatelná s metabo-licky zdravými normosteniky, tak i ty, u nichž existující meta bolická rizika nebylo možno odhalit při použití sou-časných diagnostických kritérií [11]. Navíc se nejedná o sta-bilní klinickou jednotku, jelikož zejména vlivem změn ži-votního stylu může MZO v MRO přecházet, nebo z něj naopak vznikat. V tomto sdělení přinášíme na základě re-centních studií doklady svědčící nejen pro tranzitorní cha-rakter MZO, ale i důkazy o tom, že metabolické zdraví může být za určitých okolností stabilní.

Stabilita metabolického zdravíPočátkem letošního roku byla publikována studie, která označila metabolické zdraví za stabilní a nikoliv tranzi-torní stav [17]. Do hodnocení bylo zahrnuto 14 685 je-dinců sledovaných po dobu 17,5 let v rámci dvou studií – Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) a Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA). Podle indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) byla ko-horta rozdělena na jedince štíhlé (BMI < 25 kg/m2), s nad-váhou (BMI 25–29,9 kg/m2) a obézní (BMI > 30 kg/m2). MZO byla definována absencí hypertenze, zvýšené glykemie na lačno či zvýšené koncentrace glykovaného hemoglo-binu (HbA

1c) a dyslipidemie. Na základě těchto přísných

kritérií byla MZO identifikována pouze u 260 z více než 4 000 obézních jedinců, což odpovídá prevalenci 6,5 %. Je-dinci s MZO byli nezávisle na výši BMI v průběhu sledování vystaveni nižšímu riziku vzniku DM2T, ischemické cho-roby srdeční, iktu a úmrtí ve srovnání s jedinci s MRO. Je-dinci s MZO však vykazovali v průběhu sledování poněkud větší, avšak signifikantní výskyt DM2T ve srovnání se zdra-vými normosteniky. Na druhé straně se MZO významně nelišily od zdravých normosteniků v incidenci ischemické choroby srdeční a iktů, ani v celkové úmrtnosti. Velmi málo iniciálně metabolicky zdravých jedinců (2,8 % ve studii ARIC, resp. 0,5 % ve studii CARDIA) přešlo v průběhu


Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

8


sledování do kategorie metabolicky nezdravých. Čím si vysvětlit tuto stabilitu metabolického zdraví? Příčinou je bezpochyby přísnost kritérií při definování MZO (na-prostá absence jakékoliv metabolické abnormality), což reflektovala průměrná hodnota HOMA-IR (1,96).

Stabilitou MZO u 2 422 mužů a žen v průběhu 8 let sledování se zabývala English Longitudinal Study of Ageing [18]. Metabolické zdraví bylo charakterizováno podle hodnot krevního tlaku a koncentrací HDL-choles-terolu, triacylglycerolů, HbA

1c a CRP. Klasifikace meta-

bolického zdraví připouštěla přítomnost jedné kardio-metabolické abnormality a metabolicky rizikoví jedinci byli charakterizováni 2 anebo více kardiometabolic-kými abnormalitami. Během 8 let bylo 44,5 % iniciálně metabolicky zdravých obézních reklasifikováno na rizi-kové, zatímco u zdravých normosteniků došlo k reklasi-fikaci pouze v 16,6 %, resp. u zdravých jedinců s nadvá-hou ve 26,2 % případů. Vzestup rizik významně souvisel s nárůstem hodnot obvodu pasu. Podobně jako v jiných studiích se neprokázala souvislost vzestupu kardio-metabolických rizik s faktory životního stylu včetně udávané fyzické aktivity.

V australské studii byla prognóza MZO hodnocena u 454 jedinců s MZO sledovaných po dobu 5,5–10,3 let [19]. U třetiny z nich byla MZO pouze přechodným stavem. Fenotyp MZO přetrvával častěji u žen, u mlad-ších jedinců s gynoidní distribucí tuku a u těch, kteří vy-kazovali vyšší sociálně-ekonomické postavení. U těchto jedinců bylo riziko vzniku DM2T a kardiovaskulárních chorob v průběhu sledování srovnatelné s metabolicky zdravými normosteniky. Ochranný vliv gynoidní distri-buce tuku nezávisle na BMI byl prokázán jak ve vztahu k incidenci DM2T [20], tak ve vztahu k ateroskleróze koronárních tepen [21] a karotid [22]. Menší množství útrobního tuku spolu se vznikem obezity v mládí vy-světluje z 35 % rozdíly v citlivosti na inzulin mezi meta-bolicky zdravými a rizikovými obézními jedinci [23].

Rozvoj diabetes mellitus 2. typu u metabolicky zdravé obezityRiziko vzniku DM2T se při dlouhodobém sledování zvy-šuje nejen v závislosti na výchozím BMI a metabolickém zdraví, ale i na dynamice jejich změn s narůstajícím věkem. Toranomon Hospital Health Management Center Study 20 (TOPICS 20) sledovala 8 090 japonských dospělých je-dinců, kteří při vstupním vyšetření neměli DM2T [24]. Pě-tiletá incidence DM2T dosahovala u metabolicky zdra-vých normosteniků 1,2 %, u metabolicky zdravých obéz-ních 2,8 %, u metabolicky rizikových normosteniků 6,0 % a u metabolicky rizikových obézních 10,3 %. U všech je-dinců byla provedena ultrasonografie jater s vysokým roz-lišením s cílem odhalit tukovou infiltraci jater jako časný ukazatel inzulinové rezistence. Téměř u poloviny metabo-licky zdravých obézních byla prokázána jaterní steatóza. Jestliže byli jedinci s jaterní steatózou vyloučeni z analýzy, byla pětiletá incidence DMT2 u MZO nízká a srovnatelná s incidencí u metabolicky zdravých normosteniků (1,1 % vs 0,9 %). Nicméně tuková infiltrace jater byla spojena s vyšší

incidencí DMT2 oproti jedincům, u nichž se neprokázala, a to ve všech sledovaných skupinách: u metabolicky zdra-vých normosteniků (1,1 % vs 0,9 %), u metabolicky zdra-vých obézních (4,7 % vs 1,1 %), u metabolicky rizikových normosteniků (8,5 % vs 4,8 %) a u rizikových obézních (12,6 % vs 4,6 %).

Šestiletá japonská studie Niigata Wellness Study ana-lyzovala riziko vzniku DM2T v závislosti na změnách BMI a metabolického zdraví v souboru 27 478 jedinců, u nichž nebyl iniciálně diagnostikován DM2T [25]. Definice MZO připouštěla přítomnost jedné komponenty MS. Ve srov-nání s normosteniky, kteří zůstali metabolicky zdraví, se poměr rizika vzniku DM2T zvýšil u zdravých normoste-niků, kteří se stali během 6 let metabolicky zdravými obézními na 1,96. U obézních jedinců, u nichž se klasifi-kace MZO během sledování nezměnila, byl zjištěn poměr rizika 2,59. Jestliže jedinci s MZO zhubli a byli reklasifiko-váni na metabolicky zdravé normosteniky, poměr rizika vzniku DM2T klesl na 1,3. Na druhé straně, došlo-li k pře-chodu MZO v MRO, poměr rizika vzniku DM2T se zvýšil na 7,09. Nezměnila-li se v průběhu sledování klasifikace MRO, dosáhl poměr rizika hodnoty 12,5.

Korejská longitudinální studie prokázala během čtyřletého sledování, že riziko rozvoje DM2T je zvý-šené u metabolicky rizikových skupin nezávisle na výši BMI [26]. Poměr rizika vzniku DM2T oproti zdravým nor-mostenikům byl 1,3 u jedinců s MZO, 4,3 u metabolicky rizikových normosteniků a 5,9 u jedinců s MRO. Lepší prognóza s ohledem na rozvoj DM2T u MZO byla bez-pochyby dána přísnější vstupní diagnostikou MZO (ab-sence < 2 z 5 kritérií MS, HOMA-IR < 90. percentil).

Prospektivní San Antonio Heart Study prokázala v prů-běhu více než 7letého sledování zvýšené riziko vzniku DM2T jak u metabolicky nezdravých normosteniků (po-měr rizika 2,5), tak u jedinců s MZO (poměr rizika 3,9) [27]. Mezi 5 hodnocenými kardiometabolickými riziky v této studii byly: krevní tlak, triacylglyceroly, HDL-cholesterol, glykemie a inzulinová rezistence, resp. senzitivita. Inzuli-nová rezistence byla definována jako HOMA-IR > 5,13, což je velmi měkké kritérium. Jako metabolicky zdraví jedinci byli definováni též ti, kteří při vstupním vyšetření vykazo-vali jednu metabolickou abnormalitu. Naopak za meta-bolicky nezdravé byli označeni ti, u nichž byla prokázána buď 2, nebo > 2 kardiometabolická rizika.

Španělská prospektivní studie Pizzara sledovala během 6 a 11 let 1 051 jedinců [15]. Fenotyp MZO byl de-finován podle rozdílných kritérií, avšak vždy zahrnoval HOMA-IR < 90 percentil. V závislosti na přísnosti kritérií byla prevalence MZO 3,0–16,9 %. V průběhu sledování stoupla prevalence obezity z iniciálních 28 % na 36 % po 6 letech, resp. na 38 % po 11 letech. Rovněž v této studii se metabolické zdraví ukázalo být přechodným feno-ménem. Po 6 letech pouze 47,6 % jedinců klasifikova-ných iniciálně jako MZO zůstalo v kategorii MZO, 37,1 % se jich dostalo do kategorie MRO, 10,5 % se stalo meta-bolicky zdravými normosteniky a 4,8 % metabolicky rizi-kovými normosteniky. Klasifikace MRO se po 6 letech ne-změnila u 71,4 % jedinců, přičemž u 17,9 % jedinců došlo


Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

9


k jejich reklasifikaci na MZO. Z MRO se v 5,4 % stali meta-bolicky zdraví normostenici a rovněž v 5,4 % metabo-licky rizikoví normostenici. Incidence DM2T po 6 letech byla u jedinců s MZO podobná jako u nezdravých nor-mosteniků (21 % vs 22,5 %), zatímco u jedinců s MRO do-sahovala 42 % a u zdravých normosteniků pouze 6,8 %. Jedinci s MRO měli po 11 letech výrazně zvýšené riziko vzniku DM2T (poměr rizika 8,2). Avšak i jedinci s MZO vy-kazovali po 11 letech oproti zdravým normostenikům zvýšené riziko vzniku DM2T (poměr rizika 3,13).

Ze shora uvedených studií vyplývá, že během dlouho-dobého sledování část MZO přejde do kategorie MRO a u některých jedinců s MRO se manifestuje DM2T. Nic-méně použití přísnějších kritérií při diagnostice MZO, která vyloučí jedince s tukovou infiltrací jater nebo je zohled-něna inzulinová senzitivita, charakterizuje naopak stabi-litu MZO, při níž nedochází k častější incidenci DM2T.

Rozvoj hypertenze a infarktu myokardu u metabolicky zdravé obezityPřechod MZO v MRO byl prokázán nejen na základě vzniku DM2T, ale i na základě rozvoje hypertenze. Lytsy et al zjistili během 10letého sledování vývoj hypertenze u 47,9 % mužů [28]. Podle HOMA-IR iniciálně na inzulin senzitivní jedinci s nadváhou a obezitou měli oproti nor-mostenikům senzitivním na inzulin během 10 let sledo-vání vyšší riziko vzniku hypertenze (poměr rizika: 1,46).

Rozvoj hypertenze v průběhu 6letého sledování byl rovněž popsán u čínských dětí a adolescentů, u nichž byla definována MZO na základě chybění známek MS nebo inzulinové rezistence. Všichni jedinci měli inici-álně normální krevní tlak. Po adjustaci na věk, pohlaví, fyzickou aktivitu, fázi puberty, dietní zvyklosti a rodin-nou anamnézu hypertenze měli jedinci s MZO signifi-kantně vyšší riziko vzniku hypertenze oproti metabo-licky zdravým normostenikům (poměr rizika: 5,42 při definování MZO absencí známek MS, resp. 7,59 při defi-nování MZO na základě inzulinové senzitivity) [29]. Me-tabolicky nezdravé normostenické děti a adolescenti kupodivu nevykazovali zvýšenou incidenci hypertenze.

Řada předchozích studií definuje MZO nepřítom-ností MS, a tudíž připouští přítomnost jedné nebo do-konce dvou metabolických abnormalit. To je i příklad Copenhagen General Population Study, která sledo-vala více než 71 000 jedinců po dobu 3,6 let a prokázala zvýšené riziko infarktu myokardu nezávisle na přítom-nosti MS [30]. Vágní kritéria pro definici metabolického zdraví v této studii, v níž nepřítomnost MS zahrnovala i jedince se 2 metabolickými poruchami a dokonce i jedince se současně přítomným DM2T, pochopitelně ovliv ňují závěry s ohledem na prognózu kardiometabo-lických rizik.

Na druhé straně norská studie HUNT (Nord-Trøn-delenburg Health Study) sledovala po dobu 12 let 61 299 jedinců, kteří nevykazovali iniciálně žádné kardio vaskulární onemocnění [31]. Riziko vzniku akut-ního infarktu myokardu se během 12 let u MZO oproti zdravým normostenikům významně nelišilo (poměr

rizika: 1,1), zatímco u MRO dosáhl poměr rizika 2,0. Riziko infarktu myokardu nebylo vyšší ani u jedinců s MZO, je-jichž BMI byl > 35,0 kg/m2. Jedinci s MZO vykazovali nízkou manifestaci infarktů myokardu nejen nezávisle na stupni obezity, ale i na době jejího trvání. Jak si vysvětlit nízkou incidenci infarktů myokardu u metabolicky zdra-vých obézních v průběhu celého 12letého sledování? Je to zřejmě tím, že kritéria pro fyziologické hodnoty lipi-dového profilu nalačno byla aplikována na postprandi-ální hodnoty a rovněž glykemie nebyla posuzována na lačno, přičemž za koncentraci odpovídající metabolic-kému zdraví byla zvolena hodnota < 11,1 mmol/l, resp. nepřítomnost diagnostikovaného DM2T. Ukazuje se, že i riziko vzniku infarktu myokardu u MZO v longitudinál-ních studiích je ovlivněno striktností definice MZO.

Přechod metabolicky rizikové obezity v metabolicky zdravou Je všeobecně známo, že komplexní léčba obezity zahrnu-jící nízkoenergetickou dietu, zvýšenou fyzickou aktivitu a kognitivně behaviorální intervenci navodí i při nevel-kém hmotnostním poklesu zlepšení a mnohdy i norma-lizaci kardiometabolických rizik, přestože obézní jedinec zůstane nadále obézním. Úspěšným výsledkem léčby obezity je častěji MZO nežli vzácně docílená normální tělesná hmotnost. Ve studii Pizzara došlo u 17,9 % jedinců s MRO k jejich reklasifikaci na MZO [15]. Z metabolicky ri-zikových obézních se v 5,4 % případů stali metabolicky zdraví normostenici. Dlouhodobě je diskutována otázka, jak velká redukce tělesné hmotnosti je třeba k význam-nému ovlivnění metabolických komplikací. Všeobecně se soudí, že 5% hmotnostní redukce představuje klinicky významný pokles tělesné hmotnosti [32]. Větší pokles tělesné hmotnosti však obvykle navodí větší úpravu me-tabolického profilu obézního jedince. Nicméně u někte-rých pacientů stačí k úpravě metabolických rizik i menší hmotnostní pokles (2,5 –5,0 %). Sami jsme opakovaně po-zorovali, že u některých pacientů se normalizoval meta-bolický profil po úpravě jídelníčku a zvýšení pohybové aktivity, aniž jim poklesla tělesná hmotnost. Nicméně se jim změnilo tělesné složení a distribuce tělesného tuku – zvýšil se poměr netukové hmoty k tukové hmotě a došlo k redukci obvodu pasu. Nedávno publikovaná studie z Wisconsinu prokázala, že cvičební program aplikovaný po dobu 14 týdnů navodil u 40 % jedinců s MRO přechod v MZO [33]. I když vlivem cvičení nedošlo k signifikant-nímu poklesu tělesné hmotnosti, významně se zredukoval obvod pasu. Přechod v MZO byl asociován se vzestupem kardiorespirační zdatnosti. Bariatrická léčba a její účinky jsou příkladem toho, že i jedinci s těžkou obezitou a s čet-nými kardio metabolickými komplikacemi mohou nabýt fenotyp MZO [16,34].

Jak lépe definovat metabolicky zdravou obezitu a stabilitu/nestabilitu metabolického zdraví? Jak zpřesnit diagnózu MZO a jak vytipovat jedince s MZO, kteří zůstanou metabolicky zdraví i při dlouho-


Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

10


dobém sledování? Jednou z možností je nepřipustit při definování MZO přítomnost žádné z komponent MS či de-finovat striktněji inzulinovou senzitivitu, např. HOMA-IR v dolním kvartilu [5] či hodnotou < 1,95 [35,36]. Další možností je zohlednit při definici další faktory, které re-prezentují buď kardiometabolická rizika nebo naopak mají z hlediska kardiometabolických rizik protektivní charakter.

Steatóza jater a kosterního svalu úzce souvisí s rozvo-jem inzulinové rezistence a MS. Heianza et al prokázali ultra sonograficky jaterní steatózu u 47,8 % jedinců s MZO [24]. Nealkoholická steatohepatitida je doporučována jako nové kritérium při definici MS [8]. Jaterní steatóza je významným prediktorem inzulinové rezistence nejen v játrech, ale i ve svalu a tukové tkáni [37]. V rámci diagnos-tiky se nabízí buď ultrasonografické vyšetření jater, které posoudí jejich tukovou infiltraci [37], nebo alespoň vyšet-ření aktivity alanin aminotransferázy (ALT), která je též vý-znamně determinována celotělovou inzulinovou senzi-tivitou, inzulinemií nalačno a jaterní sekrecí glukózy [38].

Obezitu charakterizuje chronický subklinický zánět, který je provázen u MRO zvýšenou sekrecí prozánět-livých cytokinů, jako jsou např. CRP, tumor necrosis factor α, interleukin 1 a interleukin 6 [39]. Ty zhoršují citlivost k inzulinu tím, že interferují s inzulinem stimu-lovaným vychytáváním glukózy v periferních tkáních. Mezi prozánětlivými cytokiny je v klinické praxi nejdo-stupnější vyšetření CRP. Jeho koncentrace stoupá v zá-vislosti na počtu komponent MS. Tato asociace je dána stupněm obezity, neboť mizí po adjustaci na BMI [40]. Stanovení prozánětlivých cytokinů by mohlo pomoci při diagnostice MZO. V běžné klinické praxi je však do-stupné pouze vyšetření hypersenzitivního CRP.

Zvýšené ukládání tuku v podkoží a v gluteofemorální oblasti charakteristické pro MZO brání akumulaci tuku v játrech, kosterních svalech a epikardu [5]. Je otázkou, zda bychom docílili přesnější diagnózy MZO zohledňo-váním některých antropometrických ukazatelů, jako je např. obvod boků a stehen či tloušťka kožních řas měře-ných kaliperem v těchto oblastech.

Nezávisle na BMI determinuje metabolické zdraví adiponektin, hormon tukové tkáně, který zvyšuje oxi-daci tuků a potlačuje inzulinovou rezistenci. Metabo-licky zdraví jedinci mají signifikantně vyšší hladiny adi-ponektinu v plazmě než metabolicky nezdraví [41]. Nicméně vyšetření adiponektinu v rámci rutinní dia-gnostiky MZO se zdá nerealistické.

Ještě méně realistické se zatím zdá vyšetřování pozi-tivity protilátek proti adenoviru 36. Infekce tímto ade-novirem je schopná vyvolat obezitu u lidí a současně navodit větší citlivost k inzulinu [42], což je stav odpo-vídající MZO. Zvýšená citlivost k inzulinu je důsledkem působení E4orf1 proteinu, který je produkován virem a aktivuje fosfatidylinositol 3-kinázu, zvyšuje tvorbu glukózových transportérů GLUT1 a GLUT4 a současně i expresi genu adiponektinu.

Stabilita metabolického zdraví, resp. inzulinová senzi-tivita je bezpochyby významně ovlivněna hereditárními

faktory [12]. Nicméně v současnosti je nad naše mož-nosti určovat složitý genotyp metabolického zdraví. Ten podle celogenomových asociačních studií zahrnuje interakci celé řady genů, např. těch, které ovlivňují inzu-linovou sekreci a senzitivitu, BMI, lipidový profil, hyper-tenzi, distribuci tělesného tuku, resp. podíl podkožního a viscerálního tuku atd.

Dá se očekávat, že zpřesnění diagnostiky MZO zohled-něním více parametrů včetně skrytých rizik umožní v bu-doucnu diferencovat jedince s relativně stabilním meta-bolickým zdravím od těch, u nichž je MZO tranzitorním jevem. Navíc je třeba vzít v úvahu, že metabolické zdraví a metabolická rizika nejsou stabilní ani u jiných hmot-nostních kategorií včetně zdravých normosteniků a do-chází k jejich změnám s narůstajícím věkem a v závislosti na změnách životního stylu.

ZávěrZávěry longitudinálních studií ohledně stability fe-notypu MZO s ohledem na kardiometabolická rizika nejsou zcela jednoznačné. Je to částečně dáno tím, že většina definic MZO je založena na málo přísných kri-tériích, která neumožňují odhalit skrytá kardiometa-bolická rizika a navíc mnohdy připouštějí přítomnost jedné komponenty MS. Podle řady recentních studií by mohlo odhalit stabilnější fenotyp MZO zohlednění dalších faktorů, které reflektují metabolické zdraví. Mezi ně patří přísnější definice inzulinové senzitivity při použití HOMA-IR a dále i vyhodnocení zmnožení podkožní tukové tkáně v gluteofemorální oblasti, orgánové steatózy, chronic-kého zánětlivého stavu a koncentrace hormonu adi-ponektinu. Je si třeba uvědomit, že z hlediska dlouho-dobé perspektivy nebývá metabolické zdraví často sta-bilním jevem ani u zdravých normosteniků. Stabilita metabolického zdraví je v průběhu života ovlivňována genotypem, stárnutím a změnami prostředí a životního stylu a s tím souvisejícími změnami BMI, tělesného slo-žení a distribuce tělesného tuku.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnic-tví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761.

Literatura

1. World Health Organization Media Centre. Fact Sheet No.311. Obe-sity and Overweight. WHO: Geneva, updated January 2015. Dostupné z WWW: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/>.

2. Kunešová M, Mullerová D, Hainer V. Epidemiologie a zdravotní rizika obezity. In: Hainer V (ed). Základy klinické obezitologie. 2.ed. Grada: Praha 2011: 15–34. ISBN 978–80–247–3252–7.

3. Fábryová L. Kardiometabolické rizika obezity. In: Krahulec B, Fábryová L, Holéczy P et al (eds). Klinická obezitológia. Facta Medica: Brno 2013: 166–184. ISBN 978–80–904731–7-1.

4. Hainer V, Aldhoon-Hainerová I. Obesity paradox does exist. Diabe-tes Care 2013; 36(Suppl 2): S276–S281.

5. Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Identification and charac-terization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008; 168(15): 1609–1616.

6. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS et al. Body mass index, metabolic syn-drome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin En-docrinol Metab 2006; 91(8): 2906–2912.


Forum Diab 2016; 5(1): 6–11

11


7. Primeau V, Coderre L, Karelis AD et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes 2011; 35(7): 971–981.

8. Tarantino G, Finelli C. What about non-alcoholic fatty liver disease as a new criterion to define metabolic syndrome? World J Gastroen-terol 2013; 19(22): 3375–3384.

9. Jung CH, Lee MJ, Hwang JY et al. Association of metabolically healthy obesity with subclinical coronary atherosclerosis in a Korean population. Obesity 2014; 22(12): 2613–2620.

10. Yoo HJ, Kim S, Hwang SY, et al. Vascular inflammation in metabol-ically abnormal but normal-weight and metabolically healthy obese individuals analyzed with 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Am J Cardiol 2015; 115(4): 523–528.

11. Hainer V, Zamrazilová H, Aldhoon-Hainerová I. Existuje metabol-icky zdravá obezita? DMEV 2015; 18(3): 112–120.

12. Loos RJ. Integrating publicly available genome-wide association data to study genetic basis of metabolically healthy obese and met-abolically obese normal-weight individuals. Diabetes 2014; 63(12): 4004–4007.

13. Ortega FB, Lee D, Katzmarzyk PT et al. The intriguing metabolically healthy but obese phenotype: cardiovascular prognosis and role of fit-ness. Eur Heart J 2013; 34(5): 389–397.

14. Zamrazilová H, Aldhoon-Hainerová I, Hainer V et al. Cardiometa-bolic health in obese adolescents is related to length of obesity expo-sure. J Adolesc Health (v recenzním řízení).

15. Soriguer F, Gutiérez-Repiso C, Rubio-Martin E et al. Metabolically healthy but obese, a matter of time? Findings from the Prospective Pizarra Study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(6): 2318–2325.

16. Blüher M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? Eur J Endocrinol 2014; 171(6): R209-R219.

17. Guo F, Garvey WT. Cardiometabolic disease risk in metabolically healthy and unhealthy obesity: Stability of metabolit health status in adults. Obesity 2016; 24(2): 516–525.

18. Hamer M, Bell JA, Sabia S et al. Stability of metabolically healthy obesity over 8 years: the English Longitudinal Study of Ageing. Eur J Endocrinol 2015; 173(5): 703–708.

19. Appleton SL, Seaborn CJ, Visvanathan V et al. on behalf of the North West Adelaide Health Study Team. Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype. Dia-betes Care 2013; 36(8): 2388–2394.

20. Snijder MK, Dekker JM, Visser M et al. Associations of hip and thigh circumferences independent of waist circumference with the inci-dence of type 2 diabetes: the Hoorn Study. Am J Clin Nutr 2003; 77(5): 1192–1197.

21. Hara M, Saikawa T, Kurokawa M et al. Leg fat percentage cor-relates negatively with coronary atherosclerosis. Circ J 2004; 68(12): 1173–1178.

22. Debette S, Leone N, Courbon D et al. Calf circumference is inversely associated with carotid plaques. Stroke 2008; 39(11): 2958–2965.

23. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ et al. What are the physical char-acteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(3): 1020–1025.

24. Heianza Y, Arase Y, Tsuji H, et al. Metabolically healthy obesity, presence or absence of fatty liver, and risk of type 2 diabetes in Jap-anese individuals: Toranomon hospital Health management center study 20 (TOPICS 20). J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(8): 2952–2960.

25. Heianza Y, Kato K, Kodama S et al. Stability and changes in meta-bolically healthy overweight or obesity and risk of future diabetes: Ni-igata Wellness Study. Obesity 2014; 22(11): 2420–2425.

26. Rhee E-J, Lee MK, Kim JD et al. Metabolic health is a more im-portant determinant for diabetes development than simple obesity:

A 4-year retrospective longitudinal study. PLoS One 2014; 9(5): e98369. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0098369>.

27. Aung K, Lorenzo C, Hinojasa MA et al. Risk of developing diabetes and cardiovascular disease in metabolically unhealthy normal-weight and metabolically healthy obese individuals. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(2): 462–468.

28. Lytsy P, Ingelsson E, Lind L et al. Interplay of overweight and insulin resistance in hypertension. J Hyperten 2014; 32(4): 834–839.

29. Ding WQ, Yan YK, Zhang MX et al. Hypertension outcomes in met-abolically unhealthy normal-weight and metabolically healthy obese children and adolescents. J Hum Hypertens 2015; 29(9): 548–554.

30. Thomsen M, Nordestgaard BG. Myocardial infarction and ischemic heart disease in overweight and obesity with and without metabolic syndrome. JAMA Intern Med 2014; 174(1): 15–22.

31. Mørkedal B, Vatten LJ, Romundstad PR et al. Risk of myocardial in-farction and heart failure among metabolically healthy but obese indi-viduals. HUNT (Nord Trøndelenburg Health Study), Norway. J Am Coll Cardiol 2014: 63(11): 1071–1078.

32. Williamson DA, Bray GA, Ryan DH. Is 5% weight loss a satisfac-tory criterion to define clinically significant weight loss? Obesity 2015; 23(12): 2319–2320.

33. Dalleck LC, Van Guilder GP, Richardson TB et al. A communi-ty-based exercise intervention transitions metabolically abnormal obese adults to a metabolically healthy obese phenotypes. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7:369–380. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/DMSO.S67441>.

34. Bachmayer C, Lammert A, Hasenberg T et al. Healthy obese and postbariatric patiens – metabolic and vascular patterns. Exp Clin En-docrinol Diabetes 2013; 121(8): 483–487.

35. Shin MJ, Hyun YJ, Kim OY et al. Weight loss effect on inflamma-tion and LDL oxidation in metabolically healthy obese (MHO) individ-uals: low inflammation and LDL oxidation in MHO women. Int J Obes (London) 2006; 30(10): 1529–1534.

36. Jennings CL, Lambert EV, Collins M et al. Determinants of insu-lin-resistant phenotypes in normal-weight and obese Black African women. Obesity (Silver Spring) 2008; 16(7): 1602–1609.

37. D´Adamo E, Cali AMG, Weiss R et al. Central role of fatty liver in the pathogenesis of insulin resistance in obese adolescents. Diabetes Care 2010; 33(8): 1817–1822.

38. Vozarova B, Stefan N, Lindsay RS, et al. High alanine aminotrans-ferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51(6): 1889–1895.

39. Alam I, Ng TP, Larbi A. Does inflammation determine whether obe-sity is metabolically healthy or unhealthy? The Aging Perspective. Me-diators Inflamm 2012; 2012: 456456. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2012/456456>.

40. Kahn SE, Zinman B, Haffner SM et al. Obesity is a major determi-nant of the association of C-reactive protein levels and the metabolic syndrome in type 2 diabetes. Diabetes 2006; 55(8): 2357–2364.

41. Ahl S, Guenther M, Zhao S et al. Adiponectin levels differentiate metabolically healthy vs unhealthy among obese and nonobese white individuals. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(11): 4172–4180.

42. Hainer V, Zamrazilová H, Kunešová M et al. Obesity and infection: reciprocal causality. Physiol Res 2015; 64(Suppl 2): S105-S119.

doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. [email protected]

Endokrinologický ústav, Praha, Česká republika

www.endo.cz

Doručené do redakcie 10. 2. 2016Prijaté po recenzii 24. 2. 2016

hlavná téma


12

ÚvodStúpajúca prevalencia obezity v našich krajinách je dôka-zom, že aktuálne aplikované prístupy v liečebnopre-ventívnej starostlivosti sú neefektívne. Preto je potrebné neustále pracovať na inovatívnych postupoch a zlepšo-vať ich prístupnosť v zdravotnej starostlivosti. Nakoľko je obezita dnes už jednoznačne považovaná za chro-nické ochorenie so všetkými súvislosťami, vyžaduje si špeciálny manažment pacienta na úrovni dispenzari-zácie vo všetkej komplexnosti, a to i na úrovni diétnej liečby vedenej profesionálnym dietológom (nutricionis-tom). Významnú úlohu zohráva tzv. „nutričná anamnéza“ (tab. 1) [8]. Jej podrobné vyhodnotenie poskytuje dosta-tok informácií na vytvorenie individuálneho personali-zovaného diétneho režimu podľa chuťových preferencií a očakávaní pacienta s perspektívnou dobrej adherencie k predpísanému jedálničku.

Špeciálne časť manažmentu obezity diétnou liečbou je úzko spojená s kognitívno-behaviorálnou terapiou. V úvode zahájenia nutričnej liečby je potrebné „testo-vať“ pripravenosť pacienta na zmenu životného štýlu a stravovania. V posledných rokoch sa popri tradič-ných diétnych prístupoch testovali v klinických štúdi-ách mnohé inovované diétne koncepty. Pri výbere re-

dukčnej diéty pre konkrétneho pacienta sa musia brať do úvahy faktory rozdielnej motivácie a možnosti spo-lupráce, ktoré značne kolíšu. Z tohto dôvodu sa pova-žujú za účinné tie diétne prístupy, u ktorých väčšina pacientov (> 50 %) dosiahne pokles 5 % východiskovej telesnej hmotnosti a > 20 % pacientov dosiahne 10% pokles východiskovej telesnej hmotnosti [1]. Aktuálne sú k dispozícii medicínsky overené redukčné diéty po-merne širokého spektra (tab. 2) [9] v porovnaní s účin-nosťou ostatných redukčných postupov (trvanie 12 me-siacov), ktoré umožňujú brať do úvahy osobné prefe-rencie a požiadavky pacienta, a tak zvýšiť adherenciu k redukčnému režimu. V zásade zostáva v diétnej liečbe obezity nemenným princíp tzv. energy in versus energy out, ale kontroverznými stále zostávajú otázky, či par-tikulárne makronutrienty alebo niektoré bioaktívne zložky potravy rozlične ovplyvňujú sýtosť, termogenézu, využiteľnosť produkovanej energie, adherenciu k diéte, a tak vplývajú na celkovú energetickú bilanciu [2]. V kon-krétnych redukčných diétach sa sledujú 2 hlavné línie redukčných diét, a to mierna redukcia energetického príjmu a tzv. prísne redukčné diéty.

Prehľad diétnych odporúčaní používaných pre manažment

obezity

Viera Kissová

Interná klinika FN Nitra a Univerzita Konštantína Filozofa, prednostka MUDr. Viera Kissová, PhD.

AbstraktDiskusia ohľadom ideálnej redukčnej diéty stále pretrváva. Základným bodom v redukčných diétach je zásada vy-rovnanej energetickej bilancie s dôrazom na celkový denný energetický príjem. Zloženie redukčnej diéty ohľadom pomeru makronutrientov nie je jednoznačné. Redukčná diéta má navodiť trvalo udržateľnú zmenu životného štýlu vrátane stravovacích zvyklostí a fyzickej aktivity. Je potrebné trvale pracovať na zmene pretrvávajúceho obezito-génneho prostredia v prospech zdravých nízkotukových stravovacích prístupov.

Kľúčové slová: nutričná liečba – obezita – redukčná diéta

An overview of dietary recommendations used in the management of obesity

Abstract Optimal dietary strategy for weight control is matter of discussion. Basic approach in weight management remains energy balance and total intake per day. The role of diet composition regarding macronutrient is still controversial. Diet intervention should be directed towards sustainable life-style changes including eating patterns and physical activity. It is necessary to change the obesitogenic environment to healthy low-fat approaches.

Key words: nutritional management – obesity – reduction diet

Kissová V. Prehľad diétnych odporúčaní používaných pre manažment obezity

Forum Diab 2016; 5(1): 12–16www.forumdiabetologicum.sk

13

Redukčné diéty s miernou redukciou energetického príjmu (low calorie diet – LCD), denný energetický deficit 500 – max. 800 kcalDiéty s redukciou tukovDiéty tohto typu sú najstaršími redukčnými diétnymi prístupmi. Sú považované za štandardné redukčné diéty. Podáva sa zmiešaná strava s energetickým deficitom cca 500–600 kcal/deň, čo spôsobuje pokles telesnej hmot-nosti cca 0,5 kg/týždeň a do 2 kg/mesiac. Počas 1 roka sa dá očakávať pokles telesnej hmotnosti do 5 kg. Spravidla sa nasadzujú ako diéty 1. línie. Vzájomný pomer makro-nutrientov nebýva výrazne zmenený, ale hlavne sa redu-kuje príjem tukov ako základnej komponenty, ktorá býva v pôvodnom jedálničku pacienta spravidla neúmerne vysoká. Principiálne ide však o redukciu celkového ener-getického príjmu. Podiel tukov nesmie presiahnuť 30 % z celkového energetického príjmu. Zvyšný objem ener-

gie pochádza z komplexných sacharidov, ako sú obilo-viny. Spolu s ovocím a zeleninou sú bohaté na balastné látky. Tieto vykazujú dobrú sýtiacu schopnosť a dostatok biologicky hodnotných komponentov, ako sú vitamíny, minerály a stopové prvky. Vzniká vyšší príjem solubilnej vlákniny v dôsledku konzumácie napr. ovsených otrúb, strukovín, jačmenných krúp. Dochádza k redukcii hladín cholesterolu a krvného tlaku. Odporúčaný príjem je 20–30 g denne [2]. Diéta tohto typu je prakticky úplne bez vedľajších nežiadúcich účinkov, a teda plne bezpečná. Dá sa aplikovať bez potreby odborného dozoru a dá sa dodržiavať prakticky časovo neobmedzene. Reštrikcia kalorického príjmu môže mať rôzne formy ako napr. kon-trola porcií: jednotlivá porcia hlavného jedla nesmie pre-siahnuť u mužov 800 kcal a u žien 650 kcal, alebo tzv. „ad libitum“ nízkotuková strava, pri ktorej sa neobmedzene konzumujú vopred určené vhodné typy jedál. Môže sa v tomto duchu použiť i koncept náhrady hlavného jedla,

Tab. 1 | Nutričná anamnéza. Upravené podľa [8]

kategória hodnotenie

anamnéza telesnej hmotnosti

vek prvého výskytu obezity

najvyššia/najnižšia hmotnosť v dospelosti

cykly vzostupu/poklesu telesnej hmotnosti

faktory prostredia podnecujúce vzostup telesnej hmotnosti

podnety na excesívne jedenie

podnety na poruchy stravovania

anamnéza predošlých diét

počet a typy doterajších diét a ich dĺžka

dosiahnutý úbytok telesnej hmotnosti

lieky na pokles telesnej hmotnosti

komplementárne a alternatívne postupy

aktuálne stravovacie zvyklosti druh a množstvo jedla/deň

aktuálny nutričný príjemenergetická denzita jedál

výživové doplnky

environmentálne faktory

jedlá konzumované mimo domu

frekvencia „fast food“ jedál

lokálne typy jedál

vynechávanie jedla

najväčšie jedlo počas dňa

počet tzv. „snacks“ (maškrtenie)

prekážky v stravovaní finančné obmedzenia pri životnom štýle

anamnéza fyzickej aktivity

aktuálna denná/týždenná fyzická aktivita

fyzická aktivita v nedávnej minulosti

prekážky v cvičení

motivácia a pripravenosť na zmenu stravovania

aktuálny dôvod na redukciu telesnej hmotnosti

očakávaný výsledok plánovaného programu

pripravenosť na zmenu v osobnom a profesionálnom živote

ochota podstúpiť námahu

hlavná téma


14

ktorý je skôr typický pre tzv. VLCD (very low calorie diet). Jednotlivá porcia jedla predstavuje 200–400 kcal a je vo vorme tekutého alebo práškového prípravku vyrobe-ného komerčne (shake) s kontrolovaným energetickým obsahom, s minerálmi, vitamínmi a stopovými prvkami.

Diéty s nízkym obsahom sacharidov (nízkosacharidové diéty)V poslednej dobe získali podstatné miesto v spek-tre redukčných diét tzv. diéty s mierne zníženým ob-sahom sacharidov. Tým sa dosiahla určitá liberalizá-cia čo do obsahu bielkovín, resp. tukov. Pôvodné diéty s nízkym obsahom sacharidov (skupina tzv. ketogén-nych diét) síce dosiahli značnú redukciu telesnej hmot-nosti, avšak metaanalýzy preukázali, že efekt na telesnú hmotnosť je závislý od vytvoreného celkového energe-tického deficitu a doby trvania per se, a nie od vytvo-reného deficitu sacharidov [3]. Samotná redukcia sa-charidov totiž predstavuje masívny deficit energetic-kého príjmu až do 40 % z dôvodnej hodnoty, ktorý nie je nahradený dostatočným navýšením príjmu proteí-nov alebo tukov. Preto v úvodnej fáze diét tohto typu (cca prvých 6 mesiacov) dochádza k významnejšiemu poklesu telesnej hmotnosti ako u konvenčných redukč-ných diét. V časovom horizonte 1 roka sa však tento rozdiel stiera [1]. Diéty s nízkym obsahom sachardiov však neboli doteraz jednoznačne definované. Podľa rôznych autorov sa odporúča rôzna redukcia príjmu sacharidov. Pre extrémne nízky príjem sacharidov (cca od 20 g) denne nie sú známe žiadne racionálne indiká-cie, ani doba praktizovania, ktorá by bola overená ako bezpečná. Oproti tomu mierna redukcia príjmu sacha-ridov na úkor navýšenia potravín s vysokým obsahom vlákniny a redukcia saturovaných tukov je akceptova-nou alternatívou klasických redukčných diéta (cca 40 % sacharidov z celkového energetického príjmu/deň). Pri veľkej redukcii sacharidov dochádza k vzostupu hladín LDL-cholesterolu, a tak vzostupu kardiovaskulárneho rizika. Podľa novších dát [4] diéty s veľkou redukciou sa-charidov zvyšujú významne riziko celkovej mortality a nevykazujú žiadnu kardiovaskulárnu protektivitu.

V tomto zmysle sú preto potrebné ďalšie štúdie na posúdenie komplexného rizika a benefitu nízkosachari-dových diét verzus klasických redukčných diét.

Diéty so zvýšeným obsahom proteínovHoci samotné nízkosacharidové diéty majú mierne zvý-šený energetický podiel proteínov, existujú špeciálne re-dukčné diéty so zameraním na navýšenie obsahu pro-teínov spravidla okolo 30 energetických percent na úkor obsahu sacharidov bez podstatnej redukcie celkového kalorického príjmu. Takto vytvorené diéty majú preto dobrú adherenciu zo strany pacientov a vykazujú pri-márne väčší úbytok telesnej hmotnosti pre zvýšený efekt termogenézy ako klasické redukčné diéty, u ktorých je obsah proteínov okolo 15 energetických percent. Pozití-vom je značný sýtiaci efekt vysokého obsahu proteínov v dôsledku zvýšenej glukoneogenézy v pečeni. Nevý-hodou je vysoké zaťaženie obličiek syntézou močoviny a iných kyselín tvorbou obličkových kameňov. Je doká-zané, že proteíny živočíšneho pôvodu navyšujú významne glomerulárnu filtráciu. Dokonca kohortové štúdie pouka-zujú na to, že vysoký konzum proteínov zvyšuje riziko dia-betu a aterosklerózy [5]. Podobné údaje o rastlinných pro-teínoch neboli publikované, preto nie je možné jedno-značné závery pre nedostatok dát vyvodzovať.

Diéty s úpravou pomeru makronutrientovNeustále sa diskutuje o najoptimálnejšom pomere hlav-ných nutrientov (sacharidy, tuky a bielkoviny) pre ideálnu redukčnú diétu. Avšak v štúdii, v ktorej boli porovnávané 4 rôzne typy redukčných diét podľa zastúpenia jednotli-vých makronutrietov [1] v období 2 rokov, neboli pozo-rované žiadne signifikantné rozdiely vo výške úbytku te-lesnej hmotnosti, zlepšovania rizikových faktorov, pocitu hladu či sýtosti. Pokles telesnej hmotnosti bol úzko spätý s adherenciou k diétnemu režimu pri každom type diéty a závisel od veľkosti kalorickej reštrikcie.

Stredomorská diétaZohráva podstatnú úlohu v redukčných modeloch diét už viac ako 50 rokov. Stredomorská diéta sa vyznačuje

Tab. 2 | Porovnanie priemerného úbytku telesnej hmotnosti v kg za 12 mesiacov jednotlivých intervenčných programov. Upravené podľa [9]

redukčná intervencia priemerný úbytok telesnej hmotnosti (kg/rok)

nizkotuková (sacharidová, podľa Ornisha) - 3,3

nizkosacharidová diéta - 5,5

stredomorská diéta - 4,4

komerčné programy (Weight Watchers) - 7,0

farmakoterapia

lorkaserin - 5,8

bupropion + naltrexon - 5,8

fenteramin + topiramát - 10,2

bariatrická chirurgiagastrický bypass - 29,4

sleeve gastrektomia - 25,1

Kissová V. Prehľad diétnych odporúčaní používaných pre manažment obezity


15

hojnosťou potravín rastlinného charakteru (ovocie, ze-lenina, obiloviny, strukovniny, orechy a semienka). Majú byť sezónne a z miestnej lokality. Hlavným druhom tukov je olivový olej. V metaanalýze podla Esposito et al [6] bola preukázaná významná redukcia telesnej hmotnosti s perspektívou dlhodobého dodržiavania so súčasným poklesom rizikových kardiovaskulárnych faktorov. Jej dlhodobé dodržiavanie patrí k úspešným udržiavacím režimom v snahe o stabilizáciu telesnej hmotnosti.

Prísne redukčné diéty s významnou redukciou energetického príjmu (very low calorie diet – VLCD)Indikujú sa ako diéty druhej línie na vyhradené časové ob-dobie. Diéty s miernou redukciou energetického príjmu (LCD) dosiahnu za 6 mesiacov pokles telesnej hmotnosti od 5–10 %. Pokiaľ z medicínskych (BMI > 30 kg/m2, ko-

morbidity obezity), alebo iných racionálnych dôvodov (zlyhanie diét 1. línie typu LCD) je potrebné rýchlejšie redukovať telesnú hmotnosť, používajú sa tzv. prísne redukčné diéty, pri ktorých dochádza k implementácii presne energeticky a nutrične definovaného produktu do diétneho rozpisu. Najčastejšie ide o komerčne pri-pravené práškové či tekuté formy jedla na báze srvátky, ktoré denne poskytnú cca 800 až maximálne 1 200 kcal. Sú obohatené o esenciálne tuky, balastné látky, mine-rály, vitamíny a stopové prvky. Najčastejšie participujú v jedálničku prísnej redukčnej diéty ako náhrady hlav-ného jedla cca 2-krát denne, doplnené o 1 porciu kon-venčného jedla o energetickej výdatnosti maximálne 500–600 kcal. Po dosiahnutí úbytku približne 10 kg sa diétny rozpis doplní o ďalšie konvenčné jedlo podľa zásad klasickej redukčnej diéty. Spravidla je nutný od-borný dohľad počas doby dodržiavania tohto typu diéty.

Tab. 3 | Porovnanie požadovaného energetického deficitu potrebného pre redukciu telesnej hmotnosti a dlhodobé udržanie podľa iniciálneho body mass indexu (BMI). Upravené podľa [9]

BMI muži ženy

deficit energie kcal/deň pre 5% redukciu na 6 mesiacov

deficit energie kcal/deň pre udržiavací režim

deficit energie kcal\deň pre 5% redukciu na 6 mesiacov

deficit energie kcal/deň pre udržiavací režim

25 kg/m2 - 230 - 100 - 200 - 80

30 kg/m2 - 290 - 110 - 250 - 80

35 kg/m2 - 350 - 110 - 300 - 90

40 kg/m2 - 410 - 110 - 350 - 90

45 kg/m2 - 470 - 120 - 400 - 100

50 kg/m2 - 530 - 130 - 450 - 100

Obr. 1 | Prehľad udržiavacej fáze redukcie TH v závislosti od konkrétnyxch prístupov

náhradná strava (meal replacement)

antiobezitikátelesné cvičenie

ďalšie makronutrientykontroly

vysokoproteinová diétapotravinové doplnky

-0,0 kg; P = 1,00

-1,5 kg; P < 0,001

-1,2 kg; P < 0,001

-0,8 kg; P = 0,43

-3,9 kg; P = 0,01

-3,5 kg; P < 0,001

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18

-20

zmen

a hm

otno

sti (

kg)

mesiace0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

diferencie boli vážené strednou odchylkou medzi liečenou a kontrolnou skupinou

hlavná téma


16

Udržiavacie režimyVlastným samotným problémom v liečbe obezity je stabilizácia dosiahnutého úbytku telesnej hmotnosti v dlhodobých udržiavacích režimoch. Až do 80 % paci-entov redukujúcich telesnú hmotnosť má problém s jej stabilizáciou v nasledujúcich rokoch. Zásadným princí-pom je, že príjem energie musí zostať dlhodobo redu-kovaný. Ak sa pacient vráti k svojmu pôvodnému stra-vovaciemu režimu a životnému štýlu, je opätovný vzo-stup hmotnosti neodvratný. Preto udržanie úbytku hmotnosti je dôležitejším cieľom, než jej krátkodobý úbytok. Najlepšou prevenciou je pokračovať v racio-nálnej redukčnej diéte v kombinácii s potrebnou ener-getickou aktivitou a zdravým životným štýlom (podľa US National Weight Control registry) [7]. V tab. 3 je uve-dený prehľad výsledkov redukcie telesnej hmotnosti jednotlivých redukčných postupov v kg po 12 mesač-nom režime. Podľa Johanssona et al boli v dlhodo-bých udržiavacích režimoch (graf 1) [10] porovnávané rôzne intervencie za účelom stabilizácie dosiahnutého úbytku telesnej hmotnosti, napríklad nizkoproteínová diéta, dávkovaná fyzická aktivita, tekuté náhrady jedál, diétne doplnky, medikamentózna liečba, nizkoproteí-nová diéta. Za skutočne preukázane efektívne sa do-kázali režimy pracujúce s náhradou jedál a používajúce farmakoterapiu na liečbu obezity.

Závery pre praxAktuálne všeobecne prevláda obezitogénne prostre-die, poskytujúce chutné, lacné a ľahko dostupné vyso-kotučné jedlá. Preto u pacientov prevláda nízka adhe-rencia k diétnym programom s redukovaným obsahom tuku. Účinným prístupom v ovplyvneniu laického pove-domia obyvateľstva by bolo navýšenie ponuky chutných nízkotučných potravín v obchodných sieťach a reštau-račných prevádzkach. Ďalším vhodným opatrením sa javí ovplyvnenie konzumu nealkoholických sladených nápojov. Obsahujú mnohé zavadzajúce informácie ohľadom obsahu cukru (použitá fruktóza miesto sa-charózy sa popisuje ako „bez cukru“). Zvýšenie orien-tácie pacientov na konzum zeleniny v akejkoľvek forme a čerstvého ovocia namiesto iných dezertov a sladkostí

by znamenala pozitívne zmeny v príjme saturovaných tukov a jednoduchých cukrov. Špeciálnou problemati-kou sa javí obezita detí a adolescentov zasluhujúca si sa-mostatné centrá vykonávajúce preventívne i liečebné opatrenia u týchto vekových skupín. Špecializované pracoviská zaoberajúce sa komplexne liečbou obezity na Slovensku sú skôr výnimkou ako pravidlom.

Literatúra

1. Hauner H. Ernaehrungsmedizinische Konzepte bei Adipositas. Der Internist 2015; 56(2): 137–142.

2. Astrup A. Dietary management of Obesity. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32(5): 575–577.

3. Bravata DM, Sanders L, Huang J et al. Efficacy and safety of low –car-bohydrate diets: a systematic review. JAMA 2003; 289(14):1837–1850.

4. Noto H, Goto A, Tsujimoto T et al. Low carbohydrate diets and all-cause mortality: a systematic review and metananlysis of observa-tional studies. PLoS One 2013; 8(1): e55030. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055030>.

5. Micha R, Michas G, Mozzafarian D. Unproccesed a processed meats and risk of coronary artery disease and type 2 diabetes – an un-dated review of the evidence. Cur Atheroscler Rep 2012; 14(6): 515–524.

6. Esposito K, Kastorini CM, Panagiotakos DB et al. Mediterranean diet and weight loss: meta–analysis of randomises controlled trials. Metab Syndr Relat Disord 2011; 9(1): 1–12.

7. Thomas JG, Bond DS, Phelan S et al. Weight –loss maintance for 10 years in the National Weight Contro Registry. Am J Prev Med 2014; 46(1): 17–23.

8. Kissová V. Diétne princípy liečby obezity. In: Krahulec et al. Klinická obezitológia. FAMA: Brno 2013: 95–101. ISBN 978–80–904731–7-1.

9. Dietz WH, Baur LA, Hall K et al. Management of obesity: impro-vement of health-care training and systems for prevention and care. Lancet 2015, 385(9986): 2521–2533

10. Johansson K, Neovius M, Hemmingsson E. Effect of anti-obesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintance after a very-low-ca-lorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Am J Clin Nutr 2014; 99(1): 14–23.

MUDr. Viera Kissová, PhD. [email protected]

Interná klinika FN Nitra a Univerzita Konštantína Filozofa www.fnnitra.sk Doručené do redakcie 29. 1. 2016Prijaté po recenzii 20. 2. 2016


17hlavná téma

ÚvodIndividualizovaný (personalizovaný) prístup zameraný na pacienta zahŕňa zhodnotenie celkového klinického stavu chorého, určenie stupňa rozvoja ochorenia, sta-novenie individualizovaných terapeutických cieľov a adekvátny výber terapie so znalosťou vlastností lieku pri rešpektovaní osobnosti pacienta [1].

Hlavným cieľom liečby diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zostáva glykemická kompenzácia v kontexte zníženia kardio vaskulárnych rizikových faktorov. Telesná hmotnosť (TH) a jej dynamika patria medzi významné faktory liečby diabetes mellitus. Pokles hmotnosti je vhodný u pacien-tov s nadhmotnosťou a u obéznych pacientov s predia-betom alebo s DM2T vzhľadom na známy efekt poklesu telesnej hmotnosti na zníženie glykémie, zlepšenie lipi-dového profilu, zníženie krvného tlaku a zníženie mecha-nického zaťaženia dolných končatín [2,3].

Antidiabetická liečba má rôzny vplyv na TH. K poklesu hmotnosti vedie podávanie agonistov GLP1-recepto-rov, inhibítorov sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) a do určitej miery aj liečba metformínom a in-zulínom detemir. Hmotnostne neutrálne sú inhibítory di-peptidyl peptidázy 4 (DPP4), inhibítory alfa-glukozidázy a gliklazid MR. Nízky nárast hmotnosti majú dlhodobo pôsobiace inzulínové analógy. K nárastu hmotnosti vedú tiazolidíndióny, glinidy, niektoré preparáty sulfonylu-rey a prandiálne humánne inzulíny a inzulínové analógy [1–3]. V ďalšom texte bude bližšie rozobraná problema-tika inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 zo všeobec-ného pohľadu, ale aj z pohľadu ich vplyvu na TH.

Inhibítory DPP4 (gliptíny)Inhibítory DPP4 (sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, lina gliptín, alogliptín) spôsobujú inhibíciu enzýmu di-

Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4 a inhibítory

SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu

Vladimír Uličiansky

Via medica, s.r.o.

AbstraktInhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín, alogliptín) a inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) (dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín) patria medzi nové možnosti pre liečbu diabetes mellitus 2. typu. Antihyperglykemický účinok inhibítorov DPP4 sa uplatňuje inhibí-ciou DPP4 a zvýšením hladín GLP1. Inhibítory DPP4 sú hmotnostne neutrálne. Inhibítory SGLT2 majú glykozurický efekt, ktorý vedie k poklesu HbA

1c, telesnej hmotnosti a systolického krvného tlaku. Rôzne mechanizmy účinku

týchto liekov poskytujú rôzne profily účinnosti a bezpečnosti a prídavné pozitívne účinky za hranicou glykemic-kej kompenzácie.

Kľúčové slová: diabetes mellitus 2. typu – inhibítory DPP4 – inhibítory SGLT2– telesná hmotnosť

New classes of antidiabetic drugs: DPP4 inhibitors and SGLT2 inhibitors in the treatment

of a patient with type 2 diabetes and obesity

AbstractDipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin) and sodium glu-cose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) are new therapies for type 2 dia-betes mellitus. They can be used alone or in combination with other glucose-lowering agents. DPP4 inhibitors exert antihyperglycemic effects by inhibiting DPP4 and thereby enhancing levels of GLP-1. DPP-4 inhibitors are weight neutral. SGLT2 inhibitors have a glucosuric effect that results in decreased HbA

1c, weight and systolic BP. The differ-

ing modes of actions of these therapies produce varied efficacy and tolerability profiles and additional treatment benefits beyond glycemic control.

Key words: type 2 diabetes – DPP4 inhibitors – SGLT2 inhibitors – body weight

Novartis Slovakia s.r.o., Galvaniho 15/A, 821 04 Bratislava, Tel.: +421 2 5070 6111, Fax: +421 2 5070 6100, www.novartis.sk

Literatúra: 1. Súhrn charakteristických vlastností liekov Galvus, Eucreas; www.ema.europa.eu 2. Bosi E, Camisasca RP, Collober, Rochotte E, Garber AJ. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007;30:890-895. 3. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes. http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-0199/-/DC1.

SK16

0344

8504

Eucreas 50 mg/850 mg, Eucreas 50 mg/1000 mgPrezentácia: Filmom obalené tablety obsahujúce 50 mg vildagliptínu a 850 mg metformíniumchloridu (zodpovedá 660 mg metformínu) alebo 50 mg vildagliptínu a 1000 mg metformíniumchloridu (zodpovedá 780 mg metformínu). Indikácie: Eucreas je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu: • Eucreas je indikovaný na liečbu dospelých pacientov, u ktorých nie je možné dosiahnuť dostatočnú glykemickú kompenzáciu maximálnou tolerovanou perorálnou dávkou samotného metformínu alebo ktorí sú už liečení kombináciou vildagliptínu a metformínu v samostatných tabletách. • Eucreas je indikovaný v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom (t.j. liečba trojkombináciou) ako prídavná liečba k diéte a telesnej aktivite u dospelých pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou pri metformíne a sulfonylureovom anti-diabetiku. • Eucreas je indikovaný v liečbe trojkombináciou s inzulínom ako prídavná liečba k diéte a telesnej aktivite na zlepšenie glykemickej kompenzácie u dospelých pacientov, u ktorých sa samotným inzulínom v stabilnej dávke a metformínom nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia. Dávkovanie: Dávka antihyperglykemickej liečby Eucreasom sa má u pacienta určiť individuálne na základe súčasného režimu liečby, účinnosti a znášanlivosti a zároveň nemá prekročiť maximálnu odporúčanú dennú dávku 100 mg vildagliptínu. Liečba Eucreasom sa môže začať tabletou s liekovou silou buď 50 mg/850 mg, alebo 50 mg/1000 mg dvakrát denne, jednou tabletou ráno a druhou večer. Podrobné údaje sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku. Bezpečnosť a účinnosť vildagliptínu a metformínu ako perorálnej liečby v trojkombinácii s tiazolidíndiónovým antidiabetikom sa nestanovili. Užívanie Eucreasu spolu s jedlom alebo hneď po ňom môže zmierniť gastrointestinálne symptómy súvisiace s metformínom. U starších pacientov sa má pravidelne monitorovať funkcia obličiek. Eucreas sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (< 18 rokov). Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Diabetická ketoacidóza alebo diabetická prekóma. Zlyhanie obličiek alebo renálna dysfunkcia definovaná ako klírens kreatinínu < 60 ml/min. Akútne stavy, ktoré môžu viesť k zmene funkcie obličiek, napr. dehydratácia, ťažká infekcia, šok, intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok. Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkanív, napr. zlyhávanie srdca alebo dýchania, nedávny infarkt myo-kardu, šok. Poškodenie funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) pred liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN). Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus. Laktácia. Upozornenia: Eucreas sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. Riziko laktátovej acidózy je predovšetkým u diabetických pacientov s významným zlyhávaním obličiek; u pacientov so zhoršenou funkciou pečene môže byť znížený laktátový klírens. Monitorovanie funkcie obličiek je potrebné najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek, najmenej 2- až 4-krát ročne u pacientov s hladinou kreatinínu v sére blízko ULN a u starších pacientov. Opatrnosť je potrebná v situáciách, keď môže nastať zhoršenie funkcie obličiek, napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby alebo pri začatí liečby NSAID. Testy funkcie pečene (LFT) sa majú vykonať pred začatím liečby Eucreasom, počas liečby v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu Eucreasom. Po ukončení liečby Eucreasom a návratu LFT na normálne hodnoty sa liečba Eucreasom nemá znovu začať. Po uvedení lieku na trh sa vyskytli hlásenia o bulóznych a exfoliatívnych kožných léziách. Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť a ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze. Vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom zvyšuje riziko hypoglykémie, preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika. Keďže Eucreas obsahuje metformín, liečba sa má prerušiť 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom v celkovej anestézii a zvyčajne sa nemá obnoviť skôr ako 48 hodín po zákroku. Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok môže zapríčiniť zlyhanie obličiek. Eucreas sa má vysadiť pred alebo v čase vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách a až po tom, keď opätovné vyhodnotenie potvrdí normálnu funkciu obličiek. Nie je známe potenciálne riziko Eucreasu počas gravidity u ľudí, preto sa Eucreas počas gravidity nemá používať. Interakcie: Interakcie s vildagliptínom: Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie po súčasnom podaní s pioglitazónom, metformínom a glibenklamidom, digoxínom, warfarínom, amlodipínom, ramiprilom, valsartanom alebo simvastatínom. Hypoglykemický účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík. U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému. Interakcie s metformínom: Opatrnosť je potrebná pri katiónových liečivách (napr. cimetidíne), glukokortikoidoch, beta-2-agonistoch, diuretikách, inhibítoroch ACE a alkohole. Nežiaduce účinky: Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady angioedému a dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie: Kombinácia s metformínom: tremor, bolesť hlavy, závraty, nauzea, hypoglykémia (časté). Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom: hypoglykémia, závraty, tremor, nadmerné potenie, asténia (časté). Kombinácia s inzulínom: znížená glukóza v krvi, bolesť hlavy, triaška, nauzea, gastroezofágová refluxná choroba (časté). Monoterapia vildagliptínom: závraty (časté). Monoterapia metformínom: nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedenia (veľmi časté). Po uvedení lieku na trh (neznáma frekvencia): prípady abnormálnych testov funkcie pečene a prípady hepatitídy reverzibilné po vysadení lieku, pankreatitída, myalgia, urtikária, bulózne alebo exfoliatívne kožné lézie. Úplný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v súhrne charakteristických vlastností lieku. Veľkosť balenia: 60 alebo 180 filmom obalených tabliet Registračné čísla: EU/1/07/425/001-036 Dátum poslednej revízie informácie: December 2015 Poznámka: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Pred predpísaním lieku si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na doleuvedenej adrese.

Galvus 50 mg tablety Prezentácia: Tablety obsahujúce 50 mg vildagliptínu. Indikácie: Galvus je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu u dospelých: ako monoterapia u pacientov s nedostatočnou kompenzáciou samotnou diétou alebo telesnou aktivitou a u ktorých metformín nie je vhodný pre kontraindikácie alebo intoleranciu. ako duálna perorálna liečba v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie metformínom; sulfonylureovým antidiabetikom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou napriek maximálnej tolerovanej dávke sulfonylureového antidiabetika, u ktorých metformín nie je vhodný pre kontraindikácie alebo intoleranciu; tiazolidíndiónovým antidiabetikom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou, u ktorých je vhodné použitie tiazolidíndiónového antidiabetika. ako perorálna liečba v trojkombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom a metformínom, keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu s duálnou liečbou týmito liekmi nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia. Vildagliptín je tiež indikovaný na použitie v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia. Dávkovanie: V monoterapii, v kombinácii s metformínom, v kombinácii s tiazolidíndiónovým antidiabetikom, v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom alebo v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) je odporúčaná denná dávka vildagliptínu 100 mg, ktorá sa podáva ako jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer. V duálnej kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom je odporúčaná dávka vildagliptínu 50 mg raz denne, podávaná ráno. Pri použití v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom sa má zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie. Bezpečnosť a účinnosť vildagliptínu ako perorálnej liečby v trojkombinácii s metformínom a tiazolidíndiónovým antidiabetikom sa nestanovili. Úprava dávky nie je potrebná u starších pacientov. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s terminálnou chorobou obličiek je odporúčaná dávka Galvusu 50 mg raz denne. Galvus sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Upozornenia: Galvus sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy. Galvus sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN). Testy funkcie pečene sa majú vykonať pred začatím liečby Galvusom a počas liečby v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa liečbu ukončiť. Po ukončení liečby Galvusom a návratu testov funkcie pečene na normálne hodnoty sa liečba Galvusom nemá znovu začať. Liečba vildagliptínom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním s funkčnou triedou I-III podľa NYHA sa nespájala so zmenou funkcie ľavej komory alebo zhoršením už prítomného kongestívneho zlyhávania srdca oproti placebu. Klinické skúsenosti u pacientov s funkčnou triedou III podľa NYHA sú stále obmedzené a výsledky sú nejednoznačné. Nie sú skúsenosti s liečbou pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním funkčnej triedy IV podľa NYHA, preto sa použitie Galvusu u týchto pacientov neodporúča. Po uvedení lieku na trh sa vyskytli hlásenia o bulóznych a exfoliatívnych kožných léziách. Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť a ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze. Galvus obsahuje laktózu. Galvus sa nemá používať počas gravidity a laktácie. Interakcie: Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie po súčasnom podaní s pioglitazónom, metformínom a glibenklamidom, digoxínom, warfarínom, amlodipínom, ramiprilom, valsartanom alebo simvastatínom. U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému. Hypoglykemický účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík. Nežiaduce účinky: Zaznamenali sa zriedkavé prípady angioedému a dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Časté nežiaduce reakcie: Kombinácia s metformínom: tremor, bolesť hlavy, závraty, hypoglykémia, nauzea. Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom: tremor, bolesť hlavy, závraty, asténia, hypoglykémia. Kombinácia s tiazolidíndiónovým antidiabetikom: zvýšenie telesnej hmotnosti, periférny edém. Monoterapia vildagliptínom: závraty. Kombinácia s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom: hypoglykémia, závraty, tremor, nadmerné potenie, asténia. Kombinácia s inzulínom: znížená glukóza v krvi, bolesť hlavy, triaška, nauzea, gastroezofágová refluxná choroba. Po uvedení lieku na trh (neznáma frekvencia): prípady abnormálnych testov funkcie pečene a prípady hepatitídy reverzibilné po vysadení lieku, pankreatitída, myalgia, urtikária, bulózne alebo exfoliatívne kožné lézie. Úplný zoznam nežiaducich účinkov je uvedený v súhrne charakteristických vlastností lieku. Veľkosti balenia: 60 alebo 180 tabliet Registračné čísla: EU/1/07/414/001-010, EU/1/07/414/018 Dátum poslednej revízie informácie: December 2015 Poznámka: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Pred predpísaním lieku si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na doleuvedenej adrese:

účinne znižuje HbA1c, FPG aj PPG2

signifikantne redukuje glykemickú variabilitu3

Pre široké spektrum pacientov s diabetes mellitus 2. typu1

inzercia a4 2016 print.indd 1 9. 3. 2016 19:23:21

Uličiansky V. Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu


19

peptidyl-peptidáza 4, ktorá vedie ku zvýšeniu hladín GLP1 a iných inkretínových hormónov vo fyziologic-kom rozmedzí. Tento účinok stimuluje glukózo-depen-dentnú syntézu a sekréciu inzulínu a potláča sekréciu glukagónu. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zní-ženiu výkyvov glykémie po perorálnom príjme glukózy alebo jedla a k zníženiu glykémie nalačno.

Inhibítory DPP4 môžu mierne znižovať krvný tlak, znižujú postprandiálnu lipémiu, mierne znižujú hladiny cholesterolu, znižujú markery subklinického zápalu (CRP, IL6, IL18), znižujú oxidatívny stres (zníženie hladiny nitrotyrozínu), ovplyvňujú endoteliálnu dysfunkciu (zlepšenie vazodilatácie) a znižujú agregáciu trombo-cytov.

Inhibítory DPP4 sa líšia v chemickej štruktúre, selek-tivite in vitro, v spôsobe metabolizmu, v spôsobe eli-minácie (renálna a hepatálna), v preklinickej toxicite, v terapeutickej dávke, vo frekvencii podávania a v po-užití u subpopulácií pacientov (pacienti s porušenou renálnou, či hepatálnou funkciou). Podobnosti inhibí-torov DPP4 sú v účinnosti na zníženie HbA

1c (priemerný

pokles HbA1c

o 0,5–1,0 % DCCT, 5,5–10,9 mmol/mol IFCC), v znášanlivosti a bezpečnosti. Inhibítory DPP4 majú nízke riziko hypoglykémie. Môžu sa od začiatku podá-vať v cieľovej dávke, bez postupnosti titrácie. Sú dobre tolerované a majú nízky výskyt nežiaducich účinkov (zriedkavo angioedém, urtikária a ďalšie imunologicky sprostredkované kožné prejavy). Diskutuje sa o ich pankreatickej bezpečnosti. Inhibítory DPP-4 sú hmot-nostne neutrálne (alebo dochádza pri nich k miernemu zníženiu hmotnosti) [4–6].

Obličkové funkcieVšetky inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) môžu byť použité pri miernych stupňoch obličkového ocho-renia bez úpravy dávky. Pre odhadovanú glomerulovú filtráciu (eGF) < 50–60 ml//min/1,73 m2, je potrebné zníženie dávky všetkých inhibítorov DPP4, s výnimkou lina gliptínu [7].

Kardiovaskulárne štúdiePodľa usmernenia poradného výboru FDA (The US Food and Drug Administration – Agentúra pre kontrolu potravín a liečiv Spojených štátov) pre endokrinolo-gické a meta bolické lieky počas vývoja antidiabetík je nutné venovať zvýšenú pozornosť vplyvu týchto liekov na kardiovaskulárne riziko (KV). Odporúča sa preukázať, že liečba nebude mať za následok neprijateľné zvýše-nie KV-rizika.

Na základe metaanalýzy údajov o liečbe vildaglip-tínom v porovnaní so všetkými komparátormi meto-dikou podľa FDA je možné konštatovať, že liečba vil-dagliptínom nie je asociovaná so zvýšením rizika KV-príhod.

V štúdii EXAMINE s alogliptínom autori sledovali výskyt KV-príhod a účinnosť alogliptínu v porovnaní so štandardnou liečbou u pacientov s DM2T po akút-nej koronárnej príhode. V skupine pacientov liečených

alogliptínom nebol pozorovaný zvýšený výskyt závaž-ných nežiaducich KV-príhod v porovnaní s placebom (RR 0,96 CI: horná hranica 1,16; p < 0,001 pre noninferio-ritu). V post hoc analýze vykazoval alogliptín štatisticky nevýznamný trend smerom k zvýšenému počtu hospi-talizácií kvôli zlyhávaniu srdca [8].

Cieľom štúdie SAVOR TIMI-3 so saxagliptínom bolo hodnotenie vplyvu saxagliptínu na KV-príhody u dia-betikov 2. typu. Liečba saxagliptínom v porovnaní s placebom nezvyšovala, a ani neznižovala výskyt is-chemických príhod. V štúdii bol pozorovaný zvýšený výskyt hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie pri liečbe saxagliptínom v porovnaní s placebom [9].

V štúdii TECOS bol, v bežnej diabetologickej sta-rostlivosti, sledovaný účinok pridania sitagliptínu na KV-príhody a na klinickú bezpečnosť. V štúdii bola dosiahnutá non-inferiorita sitagliptínu pre primárny kardio vaskulárny ukazovateľ (združený ukazovateľ pre úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo nestabilnú angínu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu). Na rozdiel od predchádzajúcich dvoch štúdií s inhibí-tormi DPP4 (SAVOR TIMI-3 so saxagliptínom a EXAMINE s alogliptínom), sitagliptín v štúdii TECOS nezvyšoval hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie [10].

Na XXIII. svetovom kongrese IDF (International Dia-betes Federation) vo Vancouveri v decembri 2015 a ná-sledne v odbornej tlači začiatkom roka 2016 boli zverej-nené výsledky finálnej metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných štúdií EXAMINE, SAVOR TIMI-3 a TECOS [11]. Do hodnotenia bolo zahrnutých 3 334 kardiovas-kulárnych príhod v priebehu 86 716 paciento-rokov u 36 543 pacientov s DM2T. Výsledky:

� v porovnaní s placebom liečba inhibítormi DPP4 ne-zvyšuje hornú hranicu združeného koncového uka-zovateľa a ani individuálnych zložiek > 30 % v súlade s usmerneniami FDA

� relatívne riziká (RR) boli: 0,99 (CI 0,93–1,06) pre zdru-žený ukazovateľ – úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna moz-gová príhoda

1,01 pre úmrtie z kardiovaskulárnych príčin 0,98 pre nefatálny infarkt myokardu 1,00 pre nefatálnu cievnu mozgovú príhodu

� riziko akútnej pankreatitídy bolo zvýšené (RR 1,79; CI 1,13–2,81), čo zodpovedá 5,5 extra prípadov na 10 000 paciento-rokov

� bol pozorovaný signál protekcie rakoviny pankreasu (RR 0,55; CI 0,29–1,03)

� medzi súbormi nebola štatisticky významná hetero-genita, jedná sa pravdepodobne o „class effect“

Autori metaanalýzy konštatujú, že tieto výsledky potvr-dzujú kardiovaskulárnu bezpečnosť inhibítorov DPP4 z pohľadu jednotlivých aterotrombotických príhod a naznačujú bezpečnostný signál ohľadom pankreati-tídy.

hlavná téma


20

Inhibítory SGLT2 (gliflozíny)K najnovším terapeutickým trendom patria inhibí-tory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Na Slovensku je dostupný dapagliflozín, kanagliflozín a empagliflozín.

Sodíkovo-glukózový kotransportér 2 sa nachádza v proxi málnom tubule obličiek. Jeho hlavnou funkciou je aktívny kotransport sodíka a glukózy. Inhibítory SGLT2 pô-sobia v obličkách – blokujú zvýšenú reabsorp ciu glukózy, zvyšujú glykozúriu s následným znížením glykémie.

V závislosti od liečiva a jeho dávky sa pri liečbe inhi-bítormi SGLT2 denne vylúči približne 70 až 80 g glukózy (čo zodpovedá 280 až 320 kcal/deň). Vylučovanie glukózy močom vedie k strate energie a k zníženiu hmotnosti, k osmotickej diuréze a k zvýšeniu objemu moču približne o 375 ml/deň a k miernej hemokoncen-trácii. Inhibícia glukózy a kotransportu sodíka je spojená s miernym zvýšením diurézy a prechodnou natriuré-zou. Účinok inhibítorov SGLT2 je nezávislý na sekrécii alebo účinku inzulínu. Sú účinné bez ohľadu na funk-ciu B-bunky. Môžu byť použité vo včasnej i neskoršej fáze DM2T. Dlhodobo zlepšujú glykemickú kompenzá-ciu (priemerný pokles HbA

1c od 0,5 do 1,0 % DCCT; 5,5–

10,9 mmol/mol IFCC v porovnaní s placebom; v pria-mych porovnávacích štúdiách s väčšinou perorálnych antidiabetík mali rovnaký alebo lepší účinok vo vzťahu k vstupným hodnotám HbA

1c), bez zvýšeného rizika

hypoglykémie a sú asociované so znížením krvného tlaku (pokles systolického TK o 2–4 mm Hg, diastolic-kého TK o 1–2 mm Hg). Dehydratácia spojená s glukoz-úriou môže viesť k hypotenzii. Najčastejším nežiaducim účinkom v klinických štúdiách boli infekcie urogenitál-neho traktu. Väčšina týchto infekcií bola mierneho až stredne závažného stupňa a dobre reagovala na štan-dardnú liečbu. U starších pacientov, ktorí užívajú diu-retiká, je nutné monitorovanie ohľadom posturálnej hypo tenzie. Otvorená je otázka vplyvu niektorých inhi-bítorov SGLT2 na kostný metabolizmus [12–15].

Telesná hmotnosťPri liečbe inhibítormi SGLT2 dochádza k poklesu te-lesnej hmotnosti (okolo 2 kg). Pôvodne sa uvažovalo o tom, že inhibítory SGLT2 vplývajú na zlepšenie meta-bolickej kompenzácie diabetu priamo – navodením glykozúrie. Na základe súčasných poznatkov inhibítory SGLT2 sú efektívne aj v redukcii viscerálneho tukového tkaniva. Tým sa mení pohľad na ich účinok z gluko-centrického na účinok modifikujúci priebeh diabetu. In-hibítory SGLT2 znižujú tukovú hmotu (fat mass), a pozo-rovaný hmotnostný úbytok je teda dominantný na úkor straty tukového tkaniva (t. j. oxidácie tukov) [16].

V randomizovanej klinickej štúdií pokles hmotnosti pri kombinácii dapagliflozínu s metformínu súvisel so stra-tou glukózy močom. Pri dlhodobom nedopĺňaní tejto energetickej straty dochádzalo k zníženiu tukového tka-niva – podľa zobrazení magnetickou rezonanciou (MRI) a duálnej RTG absorpciometrie (DXA). Dapagliflozín zni-žoval obvod pásu, objem viscerálneho i subkutánneho

tuku. Znižovanie hmotnosti bolo progresívneho charak-teru, po stabilizácii pretrvávalo až 4 roky [17].

Obličkové funkcieDapagliflozín, kanagliflozín a empagliflozín môžu byť bezpečne použité pri eGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2

. U pa-

cientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m2 ich účinnosť klesá a je zvýšená incidencia objemovo-osmotických ved-ľajších účinkov. Dapagliflozín nie je odporúčaný u pa-cientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m2 Pre kanagliflozín a empagliflozín je znížená dávka u pacientov s eGF 45–60 ml/min/1,73 m2. Pri poklese eGF na < 45/min sú tieto lieky kontraindikované [18,19].

Euglykemická diabetická ketoacidózaInhibítory SGLT2 sú asociované s euglykemickou dia-betickou ketoacidózou (euDKA). V publikovaných prí-padoch išlo o atypický prejav tohto stavu s iba mierne zvýšenou glykémiou. Väčšina pacientov bola liečená inzulínom, včítane niektorých chorých s diabetes melli-tus 1. typu LADA. Pri diabetes mellitus 2. typu bol nízky výskyt euDKA (< 0,1 %). Potenciálnymi spúšťacími fak-tormi boli interkurentné ochorenia, znížený príjem jedla a tekutín, zníženie dávok inzulínu a požitie alko-holu. Ak sa u pacientov liečených inhibítormi SGLT2 vy-skytnú prejavy acidózy, mali by sa vyšetriť ketolátky kvôli prevencii oneskorenej diagnózy a liečby pacienta [20,21].

Kardiovaskulárne štúdieS inhibítormi SGLT2 prebiehajú veľké dlhodobé rando-mizované kontrolované klinické štúdie zamerané na KV-bezpečnosť. V štúdii DECLARE TIMI-58 je hodno-tená KV-bezpečnosť dapagliflozínu (výsledky sa očaká-vajú v roku 2019), v štúdii CANVAS je sledovaný kana-gliflozín a v štúdii EMPA-REG OUTCOME empagliflozín.

Výsledky štúdie EMPA-REG OUTCOME boli prvýkrát prezentované na 51. kongrese EASD v Štokholme v sep-tembri 2015. Cieľom štúdie bolo zhodnotenie efektu dl-hodobého podávania empagliflozínu na KV-bezpeč-nosť u diabetikov 2. typu. Do štúdie bolo zaradených 7 020 pacientov s koexistujúcim KV-ochorením. Prie-merná dĺžka sledovania bola 3,1 roka. Empagliflozín bol pridaný k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, antihypertenzívnej, hypolipemickej a antiagregačnej liečbe. Primárnym kompozitným ukazovateľom bolo úmrtie z KV-príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefa-tálna cievna mozgová príhoda.

Pri porovnaní s placebom viedla liečba empagliflozí-nom k signifikantnému zníženiu�� ↓ mortality z KV-príčin o 38 %�� ↓ hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie o 35 % �� ↓ celkovej mortality o 32 %

Tento efekt nesúvisel so znížením glykémie, telesnej hmotnosti ani krvného tlaku. Väčšina pozorovaných priaznivých účinkov v tejto štúdii bola vo vzťahu ku srd-covému zlyhávaniu. Medzi skupinami nebol signifi-

Uličiansky V. Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu


21

kantný rozdiel vo výskyte infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody [22,23].

Indikácie inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2Medzi kritériá výberu lieku pri DM2T patrí vplyv na zní-ženie glykémie, mechanizmus účinku, riziko hypoglyk-émie, riziko prírastku na hmotnosti, ďalšie nežiaduce účinky, znášanlivosť, jednoduchosť použitia, pravde-podobnosť adherencie, ekonomické náklady a bez-pečnosť z pohľadu srdca, obličiek, pečene a pankreasu. U niektorých liekov sa diskutuje aj o onkologickej bez-pečnosti. [1–3].

Orientáciu pri výbere antidiabetickej liečby posky-tujú odporúčania medzinárodných a národných od-borných spoločností (aktualizované stanovisko ADA/EASD 2015, stanovisko AACE/ACE 2016, Konsenzuálny terapeu tický algoritmus pre diabetes mellitus 2. typu Slovenskej diabetologickej spoločnosti) a princípy per-sonalizovanej medicíny [1–3].

Pri indikácii liečby inhibítormi DPP4 a inhibítormi SGLT2 je dôležité dodržiavať informácie v Súhrne cha-rakteristických vlastností daných liekov (SPC) a indi-kačné obmedzenie (IO).

Podľa Európskej liekovej agentúry (EMA) [24] inhibí-tory DPP4 a inhibítory SGLT2 majú široké klinické po-užitie. Sú indikované u dospelých pacientov s DM2T na zlepšenie glykemickej kompenzácie v monoterapii (vo väčšine prípadov) a v kombinácii s inými antidia-betickými preparátmi, vrátane inzulínu. Diabetes mell-itus 1. typu nie je schválenou indikáciou pre inhibítory SGLT2.

Podľa indikačného obmedzenia v Slovenskej repub-like platného od 1. 2. 2016 [25] sú tieto skupiny liečiv určené pre pacientov s nadhmotnosťou a obezitou (BMI > 28 kg/m2).

Prehľad indikácií a možných kombinácií inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 s inými antidiabetikami je v tab.

V súčasnosti je výrazná tendencia ku harmonizácií európskych a slovenských indikácií.

Obe skupiny liekov sa podávajú perorálne, sú do-stupné ako jednotlivé liečivá, ale aj vo fixných kombiná-ciách, typicky s metformínom.

Literatúra

1. Uličiansky V, Schroner Z, Némethyová Z et al. Personalizovaná me-dicína v diabetológii v kontexte odporúčaní ADA/EASD 2015. Forum Diab 2015; 4(2): 102–118.

2. Inzuchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hypergly-cemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 140–149.

3. Garber AJ, Barzilay J, Bloomgarden ZT et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and Ameri-can College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2016 executive summary. Endocr Pract 2016; 22(1): 84–113.

4. Schroner Z, Uličiansky V. Inhibítory dipeptidyl-peptidázy-4 – zák-ladná charakteristika a mechanizmus účinku. In: Schroner Z, Uličiansky V. Liečba diabetes mellitus 2. typu založená na účinku inkretínov. 2. ed. SchronerMed: Košice 2011: 41–62. ISBN 9788097071479.

5. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucacon-like-peptid-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18(3): 203–216.

6. Egan AG, Blind E, Dunder K et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs. FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014; 370(9): 794–797.

7. Okša A, Ponťuch P, Spustová V et al. Diabetická nefropatia: Diag-nostika, prevencia a liečba. Odporúčané postupy Slovenskej nefrolo-gickej spoločnosti a Slovenskej diabetologickej spoločnosti. Forum Diab 2013; 2(2 Suppl 1):1–6.

8. White WB, Cannon CHP, Heller SR et al (EXAMINE Investigators). Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Dia-betes. N Engl J Med 2013; 369(14): 1327–1335.

9. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al (SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators). Saxagliptin and Cardiovascular Out-comes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): 1317–1326.

10. Gree JB, Bethel MA, Armstrong PW et al (TECOS Study Group). Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(3): 232–242.

Tab. | Indikácie a kombinácie inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 s inými antidiabetikami pre pacientov s HbA

1c ≥ 7 % DCCT a BMI > 28 kg/m2 podľa indikačného obmedzenia v SR od 1. 2. 2016

monoterapia kombinácia s liekmi

inhibítory DPP4 MF SU MF + SU INZ ± MF pioglitazón + MF

sitagliptín × × × × ×

vildagliptín × × × × ×

linagliptín × × × ×

saxagliptín × × × ×

alogliptín × × × ×

inhibítory SGLT2 MF + SU INZ ± MF

dapagliflozín × ×

kanagliflozín × ×

empagliflozín × ×

INZ – inzulín MF – metformín SU – sulfonylurea

hlavná téma


22

11. Abbas AS, Dehbi HM, Ray KK. Cardiovascular and non-cardio-vascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a metaanalysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab 2016; 18(3): 295–299.

12. Bays H. Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLP2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Melli-tus. Diabetes Ther 2013; 4(2): 195–220.

13. DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Dia-betes Obes Metab 2012; 14(1): 5–14.

14. Uličiansky V. Nová stratégia v liečbe diabetu mellitus 2. typu – in-hibícia renálnej reabsorpcie glukózy. Interná Med 2014; 14(4): 179–185.

15. Schroner Z, Uličiansky V. Inhibítory SGLT2 – nová cesta v liečbe diabetes mellitus 2. typu. SchronerMED: Košice 2015: 9–56. ISBN: 978–80–8129–040–4.

16. Rajeev SP, Cuthbertson DJ, Wilding JPH. Energy balance and meta-bolic changes with sodium-glucose co-transporter 2 inhibition. Diabe-tes Obes Metab 2016; 18(2): 125–134.

17. Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic con-trol on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3): 1020–1031.

18. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1–150. Dostupné z WWW: <http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf>.

19. Uličiansky V, Schroner Z. Možnosti použitia inhibítorov DPP4 a SGLT2 u pacientov s diabetes mellitus 2. typu so zníženou funk-ciou obličiek. Forum Diab 2015; 4(3): 171–176.

20. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic Diabetic Ketoacido-sis: A Predictable, Detectable, and Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Diabetes Care 2015; 38: 1638–1642.

21. Uličiansky V, Schroner Z, Némethyová Z et al. Eglykemická diabe-tická ketoacidóza: od patofyziológie ku diagnostike a prevencii v kon-texte liečby inhibítormi sodíkovo-glukózového kotransportéra 2. Dia-betes a obezita 2015; 30: 19–27.

22. Zinman B, Wanner Ch, Lachin JM et al (EMPA-REG OUTCOME In-vestigators). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117–2128.

23. Tkáč I. Výsledky štúdie EMPA-REG OUTCOME v kontexte predchá-dzajúcich štúdií liečby diabetu 2. typu vo vzťahu k rozvoju kardiovas-kulárnych ochorení. Interná Med 2015; 15(10): 433–437.

24. Európska lieková agentúra (European Medicines Agency – EMA). Dostupné z WWW: <http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?cur-l=pages/medicines/landing/epar_search.js>.

25. Ministerstvo zdravotníctva SR. Zoznam kategorizovaných liekov. Dostupné z WWW: <http://www.health.gov.sk/?zoznam-kategorizovanych-liekov>.

MUDr. Vladimír Uličiansky [email protected]

Via medica, s.r.o., Košice Doručené do redakcie 15. 2. 2016Prijaté po recenzii 29. 2. 2016

XXVI.DIABETOLOGICKÉ DNI S MEDZINÁRODNOU ÚČASŤOU

25. – 27. 5. 2016 1. INFORMÁCIA

SLOVENSKÁ LEKÁRSKA SPOLOČNOSŤ SLOVENSKÁ DIABETOLOGICKÁ SPOLOČNOSŤ UPJŠ LEKÁRSKA FAKULTA V KOŠICIACH

KOŠICE

16. - 18. jún 2016Grand Hotel Bellevue, Horny Smokovec

Slovenská lekárska spoločnost

Slovenská internistická spoločnost

v spolupráci s odbornymi spoločnostami SLS

Českou internistickou spoločnostou

usporiadajú

,

,

,

,

,

XI. KONGRES INTERNEJ MEDICÍNY

XI. KONGRES INTERNEJ MEDICÍNY

www.interna2016.skwww.progress.eu.sk


25hlavná téma

ÚvodZákladnou úlohou liečby hyperglykémií pri diabetes mell-itus 2. typu (DM2T) je dosiahnutie individuálnych cieľo-vých hodnôt glykémií nalačno, postprandiálnych glyké-mií (PPG) a glykovaného hemoglobínu (HbA

1c) čo najbez-

pečnejším spôsobom bez hypoglykémií [1]. V súčasnosti viacero štúdií naznačuje, že aj glykemická variabilita by sa mohla stať ďalším dôležitým ukazovateľom, podľa ktorého bude posudzovaná kvalita kompenzácie diabetu a stupeň rizika chronických komplikácií. Vzhľadom k tomu, že 60–90 % pacientov s DM2T má nadváhu alebo sú obézni, je vhodné voliť takú antidiabetickú liečbu, ktorá nie je aso-ciovaná s nárastom hmotnosti, je hmotnostne neutrálna eventuálne vedie k jej poklesu. GLP1 analógy (inkretínové mimetiká, agonisty GLP1 receptorov) spolu s inhibítor-mim dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4) patria medzi lieky za-ložené na účinku inkretínov [1,2].

Základná charakteristika, diferenciácia a účinky GLP1-analógovGLP1-analógy nie sú degradované enzýmom DPP4, viažu sa na receptory GLP1 a spôsobujú ich aktiváciu. Po ich podaní dochádza až k 5-násobnému zvýšeniu cirkulujúcich hladín aktívneho GLP1. GLP1 sa produkuje

v endokrinných L-bunkách tenkého a hrubého čreva v rámci odozvy na perorálne prijatie potravy. GLP1 má 2 bioaktívne formy: GLP1 (7–37) a GLP1 (7–36) amid. Obe formy majú podobnú biologickú aktivitu, hlavná cirkulujúca forma je GLP1 (7–36) amid.

Diferenciácia GLP1-analógov podľa chemickej štruktúry, farmakokinetického profilu a podľa vplyvu na evakuá ciu žalúdka, glykémiu nalačno a PPG je nasledovná [3,4]:

Diferenciácia GLP1-analógov: � podľa štruktúry

založené na báze GLP1založené na báze exendinu 4

� podľa farmakokinetického profilu:krátkodobo účinkujúcedlhodobo účinkujúce

� podľa účinku na evakuáciu žalúdka, FPG a PPGprandiálne – výrazné spomalenie vyprázdňovania žalúdka a prevaha redukcie PPG non prandiálne – mierne ovplyvnenie vyprázdňo-vania žalúdka a prevaha redukcie FPG

Ako prvý GLP1-analóg, ktorý prišiel do klinickej praxe, najprv v USA a potom postupne v iných, aj európskych

GLP1-analógy – vhodná terapeutická voľba u obéznych

pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Zbynek Schroner

SchronerMED, s. r. o., interná a diabetologická ambulancia, Košice

Abstrakt Liečba GLP1-analógmi vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto sku-piny farmák možno zariadiť: účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), bez-pečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), potencionálne priaznivé kardio-vaskulárne účinky (vplyv na krvný tlak, lipidy, markery KV-rizika). V rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1-analógmi predstavuje vhodnú voľbu pri liečbe obézneho pacienta s diabetes mellitus 2. typu.

Klúčové slová: diabetes mellitus 2. typu – GLP1-analógy – terapeutické miesto

GLP1-analogs – suitable choice in obese patients with type 2 diabetes mellitus

AbstractTherapy with GLP1-analogs shows various multiorgan benefits. Possible reasons of preference of this treatment are: efficacy, decrease of weight, safety (low risk of hypoglycemia, small incidence of serious adverse events), potential favourable cardiovascular effects (influence on blood pressure, lipids, markers of CV risk). In context of individual approach, therapy with GLP1-analogs is suitable choice in obese patients with type 2 diabetes mellitus

Key words: type 2 diabetes mellitus – GLP1-analogs – therapeutic place

hlavná téma


26

krajinách (medzi nimi aj Slovensko) bol exenatid. Exe-natid je syntetická verzia exendinu 4, ktorý bol izolo-vaný zo slín kôrnatca jedovatého (Heloderma suspec-tum). Exenatid sa skladá z 39 aminokyselín, je z 53 % homológny s natívnym GLP1. Biologický polčas exe-natidu je 2,4 hod. Podľa farmakokinetického profilu sa zaraďuje sa medzi krátkodobo pôsobiace GLP1-ana-lógy, podľa účinku na evakuáciu žalúdka, glykémiu na-lačno (GNL) a PPG sa radí medzi prandiálne GLP1-ana-lógy (výrazné spomalenie vyprázdňovania žalúdka, zní-ženie prevažne PPG a zníženie exkurzií postprandiálnej glykémie). Podáva sa 2-krát denne.

Lixisenatid, ktorý prišiel na slovenský trh v júni 2014, je podobne ako exenatid na exendíne 4 založený, krátko-dobo pôsobiaci, prandiálny GLP1-analóg. Lixisenatid je zložený z 44 aminokyselín s amidáciou na C konci, je na ~ 50 % homológny s natívnym GLP1. Po subkután-nom podaní biologický polčas je medzi 2,7–4,3 hodi-nami. Podáva sa 1-krát denne pred jedlom s najväčšou kalorickou hodnotou. Medzi dlhohodobo pôsobiace, nonprandiálne GLP1-analógy, ktoré môžeme použí-vať už aj na Slovensku, zaraďujeme liraglutid a exe-natid QW (once weekly/podávaný 1-krát za týždeň). Tieto preparáty pôsobia viac na glykémiu nalačno, sú o niečo účinnejšie na zníženie HbA

1c, majú relatívne

malý vplyv na vyprázdňovanie žalúdka (ich anorektický účinok je sprostredkovaný prevažne pôsobením v cen-trálnom nervovom systéme). Pri ich podávaní je po-zorovaný menší výskyt gastrointestinálnych nežiadu-cich účinkov v porovnaní s krátkodobo pôsobiaciami GLP1-analógmi. Zaznamený však bol pri nich určitý, aj keď veľmi malý vzostup srdcovej frekvencie. Liraglu-tid bol Európskou liekovou agentúrou (EMA) schválený na klinické používanie v apríli 2009. V roku 2010 prišiel

tento preparát do klinickej praxe aj na Slovensku. Ne-dávno bol EMA registrovaný liraglutid v dávke 3,0 mg na liečbu samotnej obezity. V januári 2012 bol uvedený na slovenský trh exenatid QW, ktorý stačí podávať sub-kutánne len raz týždenne

Výskum v oblasti GLP1-analógov však neustále po-kračuje a vo vývoji je viacero liekov z tejto skupiny (napr. semaglutid, dulaglutid /podávanie 1-krát týždenne/, ITCA-650 /podávanie 1-krát mesačne/a iné) [5,6].

GLP1-analógy účinkujú vo viacerých orgánoch. Na obr. sú uvedené možné multiorgánové benefity GLP1-analó-gov. Najdôležitejším fyziologickým účinkom GLP1 je re-gulácia postprandiálnej glukózovej homeostázy (pan-kreatické účinky). Tento účinok je sprostredkovaný recep-torom pre GLP1, ktorý je exprimovaný najmä na povrchu A a B-buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu, ale tieto receptory sa nachádzajú aj v žalúdku, pečeni, pľúcach, srdci (hlavne v myocytoch sinoatriálneho uzla), svaloch či v nervovom tkanive. GLP1 stimuluje glukózou navodenú sekréciu inzulínu. Naviazanie GLP1 na recep-tor, ktorý je umiestnený na bunkovej membráne B-bu-niek, vedie k následnej aktivácii adenylát cyklázy, čoho dôsledkom je akumulácia cyklického adenozín monofo-sfátu (cAMP) v bunke, aktivácia proteín kinázy A, zvýšenie cytoplazmatickej koncentrácie Ca2+ a transport inzulíno-vých sekrečných granúl smerom k bunkovej membráne. Táto opísaná kaskáda je prísne glukózodependentná, a preto nenastáva behom normálnych alebo nízkych koncentrácií glukózy. GLP1 tiež inhibuje postprandiálnu sekréciu glukagónu (pri DM2T je strata fyziologickej su-presie postprandiálnej sekrécie glukagónu s následnou zvýšenou glukoneogenézou v pečeni, ktorá ovplyv-ňuje bazálnu aj prandiálnu glykémiu) a aj spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka (hepatálne, gastrointestinálne

Obr. | Multiorgánové benefity GLP1 analógov

βα

pankreas

mozog

žalúdok

srdce

glukózo-dependentnásekrécia inzulínusyntéza inzulínu

glukózo-dependentnásekrécia glukagónu

pocit sýtosti

vyprázdňovanie žalúdka

ochrana srdcačinnosť srdca

hepatálnaprodukcia glukózy

pečeň

GLP1

črevo

Schroner Z. GLP1-analógy – vhodná terapeutická voľba u obéznych pacientov s DM2T


27

účinky). Reguluje tiež príjem potravy zvýšením pocitu sýtosti (centrálne účinky) [7]. Intenzívne sa študuje aj otázka kardiovaskulárnych efektov GLP1. Niektoré ex-perimentálne štúdie aj rozsahom menšie pozorova-nia u ľudí zistili po podaní GLP1 zlepšenie prežívania myokardiálnych buniek počas ischémie a tiež zlepše-nie funkcie ľavej komory u pacientov so srdcovým zly-hávaním [8–12]. Zistené boli tiež viaceré neuroprotek-tívne účinky GLP1 pri degeneratívnych neurologických ochoreniach, ako je Parkinsonova alebo Alzheime-rova choroba, aj keď zatiaľ len v animálnych štúdiach. Experimenty na zvieratách ukázali, že GLP1 zvyšuje počet B-buniek, a to znížením apoptózy, ale aj stimulá-ciou neo proliferácie B-buniek z buniek pankreatických duktov [13].

Miesto GLP1 analógov v liečbe pacientov s DM2THlavné terapeutické miesto GLP1 analógov je v prídav-nej liečbe pri nedostatočne kompenzovanom DM2T perorálnymi antidiabetikami.

V súčasnosti pribúdajú práce, ktoré potvrdzujú, že GLP1-analógy sú účinnejšie vo včasnejších fázach DM2T

v porovnaní s neskoršími (napr. štúdia EVIDENCE). Preto niektorí autori odporúčajú použiť liečbu týmito farmakami už ako druhú voľbu po zlyhaní metformínu [14,15].

V posledných rokoch bola tiež dokázaná výhodnosť kombinácie GLP1-analógov s bazálnym inzulínom. Táto kombinácia má aditívny účinok na zníženie glykemic-kých parametrov (bazálny inzulín ovplyvňuje hlavne glykémie nalačno a GLP1 agonista PPG), pri nižšej dávke inzulínu, bez zvýšeného rizika hypoglykémie. Mi-nimalizovaný je tiež vzostup hmotnosti pri tejto kom-binácii. EMA už túto kombináciu schválila. V súčasnosti platné indikačné obmedzenie v SR zatiaľ túto kombi-náciu ne umožňuje, aj keď v blízkej budúcnosti sa oča-káva schválenie klinického použitia fixnej kombinácie inzulínu degludek s liraglutidom (IDegLira) [16,17].

Podľa aktualizovaného stanoviska ADA/EASD ma-nažment hyperglykémie pri DM2T z roku 2015 majú GLP1-analógy miesto v 2-kombinácii s metformínom, a tiež v trojkombinácii s metformínom, SU derivátom, alebo tiazolidíndiónom alebo bazálnym inzulínom. Novým prístupom je zvažovanie pridania GLP1-ana-lógu alebo prandiálneho inzulínu k predchádzajúcej liečbe bazálnym inzulínom (schéma) [1].

Schéma | Liečba hyperglykémie ADA/EASD 2015. Upravené podľa [1]

monoterapiaúčinnosťríziko hypoglykémiehmotnosťvedľajšie účinkynáklady

zdravé stravovanie, kontrola hmotnosti, zvýšnie fyzickej aktivity a edukácia diabetika

3-kombinačnáliečba

kombinačnáinjekčnáliečba

vysokánízke riziko

neutrálny/poklesGI/laktátová acidóza

nízke

metformín+sulfonylurea

metformín+tiazolidíndión

metformín+inhibitorDPP4

metformín+inhibitorSGLT2

metformín+agonista GLP1receptorov

metformín+inzulín(bazálny)

vysokámiernenárasthypoglykémianízke

vysokánízkenárastedém, SZ, fxsnízke

strednánízkeneutrálnyzriedkavévysoké

strednánízkepoklesUG, dehydratáciavysoké

vysokánízkepoklesGIvysoké

najvyššiavysokénárasthypoglykémiarôzne

2-kombinačnáliečbaúčinnosťríziko hypoglykémiehmotnosťvedľajšie účinkynáklady

Ak sa cieľová hodnota HbA1c nedosiahne po – 3 mesiacoch monoterapie, pokračovať2-kombinačnou liečbou (poradie nie je určené pre žiadny konkrétny liek – výber závisíod rozdielnosti špecifických faktorov pacienta a ochorenia):

Ak sa cieľová hodnota HbA1c nedosiahne po – 3 mesiacoch dvojkombinačnej liečby,pokračovať 3-kombináciou (poradie nie je určené pre žiadny konkrétny liek – výber závisí od rozdielnosti špecifických faktorov pacienta a ochorenia):metformín+sulfonylurea+

metformín+tiazolidíndión+

metformín+inhibitorDPP4+

metformín+inhibitorSGLT2+

metformín+agonista GLP1receptorov+

metformín+inzulín(bazálny)+

metformín

TZDDPP4-i

SGLT2-iGLP1-RA

inzulín

alebo

alebo

alebo

alebo

SUDPP4-i

SGLT2-iGLP1-RA

inzulín

alebo

alebo

alebo

alebo

TZDDPP4-i

SGLT2-iGLP1-RA

alebo

alebo

alebo

SUTZD

inzulínalebo

alebo

SUTZD

DPP4-iinzulín

alebo

alebo

alebo

SUTZD

SGLT2-iinzulín

alebo

alebo

alebo

Ak sa cieľová hodnota HbA1c nedosiahne po – 3 mesiacoch 2-kombinačnej liečby,pokračovať 3-kombináciou (poradie nie je určené pre žiadny konkrétny liek – výber závisí od rozdielnosti špecifických faktorov pacienta a ochorenia):

metformín +

bazálny inzuzlín + prandiálny inzulín alebo GL1-RA

fxs – fraktury GI – gastrointestinálne SZ – srdcové zlyhávanie UG – urogenitálne

hlavná téma


28

Podľa v súčasnosti platných indikačných obmedzení v SR sa GLP1-analógy môžu používať u obéznych pa-cientov (BMI > 30 kg/m2) s DM2T v kombinácií s metfor-mínom alebo v kombinácii s metformínom a sulfonyl-ureou, ak predchádzajúca minimálne polročná liečba maximálnymi tolerovanými dávkami perorálnych anti-diabetík neviedla k uspokojivej metabolickej kompen-zácii (HbA

1c medzi 7,5 a 9 % podľa štandardu DCCT) [5].

Nižšie uvádzame možné dôvody na uprednostnenie liečby GLP1-analógmi a možné nevýhody liečby týmito preparátmi.

Možné dôvody na uprednostnenie liečby GLP1-analógmi � účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády) � vplyv na hmotnosť � bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, KV-bezpeč-

nosť (ELIXA), nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov)

� potencionálne priaznivé KV-účinky (vplyv na krvný tlak, lipidy, markery KV-rizika)

� antiapoptotické a proliferačné účinky (zatiaľ doká-zané len na zvieratách)

Možné nevýhody liečby GLP1-analógmi � injekčné podávanie � gastrointestinálne nežiaduce účinky � hlásené zriedkavé prípady akútnej pankreatitídy � vzostup srdcovej frekvencie (pri dlhodobo pôsobiacich) � cena

ZáverV rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1-ana-lógmi predstavuje vhodnú voľbu pri liečbe obézneho pacienta s DM2T.

Literatúra

1. Inzuchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyper-glycemia in Type 2 Diabetes. A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2015; 38(1): 140–149.

2. Schroner Z, Uličiansky V. Liečba diabetes mellitus 2. typu zalo-žená na účinku inkretínov. 2. ed. SchronerMED: Košice 2011. ISBN 9788097071479.

3. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012; 8(12): 728–742.

4. Horowitz M, Rayner CK, Jones KL. Mechanisms and clinical efficacy of lixisenatide for the management of type 2 diabetes. Adv Ther 2013; 30(2): 81–101.

5. Uličiansky V, Schroner Z, Némethová Z et al. Personalizovaná me-dicína v kontexte odporúčaní ADA/EASD 2015. Forum Diab 2015; 4(2): 102–118.

6. Schroner Z, Uličiansky V. Multiorgánové benefity GLP-1 analógov. Interná Med 2015;

7. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like pep-tide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9548): 1696–1705.

8. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T et al. Recombinant glucagon-like peptid 1 increases myokardial glucose uptake and improves left ven-tricular performance in conscious dogs with pacing -induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110(8): 955–961.

9. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG et al. Effects of glucagon-like peptid-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricu-lar dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109(8): 962–965.

10. Martinka E. Nové smerovania v liečbe diabetes mellitus 2. typu ovplyvnením hladiny inkretínov – sitagliptín – účinnosť a bezpečnosť. Diabetes a obezita 2008; 15(8): 49–59.

11. Bose AK, Moicanu MM, Carr RD et al. Glucagone-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/ reperfusion injury. Diabe-tes 2005; 54(1): 146–151.

12. Sokos G, Nikolaidis LA, Mankad S et al. Glucagon-like peptide 1 in-fusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12(9): 694–699.

13. Gallwitz B. Extra-pancreatic effects of incretin–based therapies. Endocrine 2014; 47(2): 360–371.

14. Kretzschmar Y, Gourdy P, Penfornis A et al (OTBC). Effectiveness and tolerability with liraglutide among patients with type 2 diabetes. 1-year data from EVIDENCE: A 2-year prospective, follow-up, post-mar-keting study. Diabetologia 2013; 56: S369.

15. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiological appro-ach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Dia-betes Care 2013; 36(Suppl 2): S127-S139.

16. Kapitza CH, Bode B, Ingwersen SH et al. Preserved pharmacoki-netic exposure and distinct glycemic effects of insulin degludec and liraglutide in IDegLira, a fixed-ratio combination therapy. J Clin Phar-macol 2015; 55(12): 1369–1377.

17. Schroner Z. Súčasnosť a perspektívy inzulínovej liečby. Interná Med 2014; 14(4): 159–163.

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. [email protected]

SchronerMED, s. r. o., interná a diabetologická ambulancia, Košice Doručené do redakcie 28. 1. 2016Prijaté po recenzii 12. 2. 2016


29hlavná téma

ÚvodGlobálna epidémia obezity (globezita) je jedným z naj-významnejších celosvetových zdravotníckych problé-mov súčasnosti. Celosvetová prevalencia obezity sa od roku 1980 do roku 2014 zdvojnásobila. Nadhmotnosť a obezita je 5. najčastejšou príčinou úmrtia, je príčinou rozvoja dyslipidémie, artériovej hypertenzie, diabetes mellitus 2. typu (DM2T), nárastu kardiocerebrovasku-lárnych ochorení, syndrómu spánkového apnoe, osteo-artritídy, dny, nádorových ochorení, depresií atď. Globe-zita sa tak stáva jedným z hlavných cieľov boja proti epi-démii týchto neprenosných chronických ochorení [1,2].

V roku 2014, podľa údajov WHO, viac ako 1,9 miliardy dospelých osôb spĺňalo kritériá pre nadhmotnosť, z nich bolo 600 miliónov obéznych. 13 % svetovej do-spelej populácie (11 % mužov a 15 % žien) trpí obezi-tou a 39 % (38 % mužov a 40 % žien) trpí nadhmotnos-ťou [1,2].

Podľa údajov z roku 2012 sa v pásme nadhmotnosti a obezity nachádza 61,8 % slovenskej dospelej populácie. BMI (body mass index) v pásme obezity > 30 kg/m2 má 23,4 %. Z toho BMI 30 –35 má 18,32 % dospelej populácie (prevaha mužov), BMI 35–40 kg/m2 majú asi 4 % dospelej slovenskej populácie (prevaha žien) a v pásme morbídnej obezity (BMI > 40 kg/m2) je viac ako 1 % dospelej populá-cie (taktiež s prevahou žien) [3].

Ku koncu roku 2012 bolo podľa Národného centra zdra-votníckych informácií (NCZI) registrovaných v SR 342 124 diabetikov (7 % slovenskej populácie), z toho viac ako 300 000 (90 %) je diabetikov 2. typu. Takmer 90 % diabeti-kov 2. typu trpí nadhmotnosťou alebo obezitou [4].

Pre liečbu obezity a jej komorbidít je dôležitá efek-tívna redukcia hmotnosti s enormným dôrazom na jej dlhodobé udržanie. Zmena životného štýlu (diétne a režimové opatrenia) nepomôžu väčšine pacientov do-siahnuť pokles hmotnosti okolo 5 %. Vo viacerých eu-

Nové medikamenty v liečbe obezity: ich dostupnosť pre

klinickú prax

Ľubomíra Fábryová

Ambulancia diabetológie, porúch látkovej premeny a výživy, Metabol KLINIK s.r.o., Bratislava

AbstraktPrvou líniou v liečbe obezity je kombinácia nízko kalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej tera-pie. Pokiaľ tieto možnosti zlyhávajú, do úvahy prichádza účinná a bezpečná farmakoterapia. Situácia na trhu anti-obezitík sa mení, do klinickej praxe vstupuje aj kombinačná antiobezitická liečba. V súčasnosti je v USA na dlho-dobú chronickú liečbu obezity schválených FDA 5 liekov: orlistat, lorkaserín, fentermín/topiramát ER, naltrexon SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg. V EÚ máme momentálne schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat, naltrexon SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg. Avšak reálna dostupnosť antiobezitík je celosvetovo odlišná. Roz-diely v ich dostupnosti sú aj medzi krajinami Európskej únie.

Kľúčové slová: lorkaserín – liraglutid 3,0 mg – naltrexon SR/bupropión SR – orlistat – fentermín/topiramát

New drugs in the treatment of obesity: their availability for clinical practice

AbstractThe first line in the treatment of obesity is a combination of a low calorie diet, increased physical activity and be-havioral therapy. Unless these options fail, should be considered in an effective and safe pharmacotherapy. Anti-obesitic market situation is changing, combination antiobesitic therapy enters into clinical practice. Currently in the US for long-term chronic treatment of obesity FDA approved five drugs: orlistat, lorcaserin, phentermine/topi-ramate ER, naltrexone SR / bupropion SR and liraglutide 3.0 mg. In the EU we have currently three approved drugs for chronic treatment of obesity: orlistat, naltrexone SR / bupropion SR and liraglutide 3.0 mg. However, the real availability of antiobesitic drugs is worldwide different. Differences in availability are as well as between countries of the European Union.

Key words: lorcaserin – liraglutid 3.0 mg – naltrexon SR/bupropion SR – orlistat – phentermine/ topiramate ER

hlavná téma


30

rópskych krajinách alternatívou hradenou z verejného zdravotného poistenia je bariatrická (metabolická) chi-rurgia, ktorá je podľa platných európskych odporúčaní indikovaná u diabetikov 2. typu s BMI > 35 a u všet-kých obéznych pacientov s BMI > 40. Bariatrická chirur-gia – jedna z najefektívnejších metód – umožňuje kli-nicky signifikantný pokles hmotnosti o 15–40 % inici-álnej hmotnosti. Metódy bariatrickej chirurgie sú však invazívne a nemusia byť vhodné pre väčšinu pacientov, navyše použitie bariatrickej chirurgie môže byť obme-dzené vzhľadom na vysoký počet pacientov [5,6].

V skupine pacientov s nadhmotnosťou alebo obezi-tou s komorbiditami (BMI v rozpätí > 30 a < 35) vzniká medzera, ktorú by bola schopná zaplniť iba kombinácia diétnych a režimových opatrení aplikovaných súčasne s účinnou medikamentóznou liečbou (obr. 1) [5,6]. V sú-časnosti sa možnosti farmakoterapie obezity celosve-tovo odlišujú (USA vs Európa, rozdiely v dostupnosti anti obezitík sú aj medzi krajinami Európskej únie).

Súčasné možnosti antiobezitickej liečbyLiečba obézneho pacienta by mala byť individuálna (preferujeme personalizovaný prístup). Lekár venu-júci sa liečbe obéznych pacientov by mal byť schopný, spolu so svojim tímom – zaškoleným odborným perso-nálom (dietológ, tréner pohybovej aktivity, psychológ) poskytnúť široké spektrum klinicky overených liečeb-ných možností a ich kombinácií:

� individuálna alebo skupinová edukácia modifikácie životného štýlu (vrátane manažmentu veľmi nízko kalorických diét (VLCD – very low calory diet), ma-nažmentu pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie)

� farmakoterapia antiobezitikami (podľa platných od-porúčaní) [7]

� bariatrická/metabolická chirurgia (indikácia podľa platných odporúčaní)

Zmena životného štýlu je vždy základom a dôležitou súčasťou komplexnej stratégie liečby nadhmotnosti a obezity. Avšak motivácia rizikových osôb na dodržia-vanie dlhodobých, celoživotných diétnych a režimo-vých opatrení je veľmi náročná a často zlyháva.

Farmakologická liečba obezity je odporúčaná u pacien-tov s BMI ≥ 30 alebo u pacientov s BMI 27,0–29,9 so súčas-ným výskytom komorbidít (artériová hypertenzia, DM2T, dyslipidémia), po zlyhaní modifikácie životného štýlu, s cieľom zvýšiť komplianciu pacienta a udržať dosiah-nutý pokles hmotnosti. Farmakoterapia má byť po užitá v súlade so schválenými indikáciami a obmedzeniami. Účinnosť farmakoterapie vyhodnocujeme po prvých 3 mesiacoch liečby. Za vyhovujúci úbytok hmotnosti po-važujeme > 5% pokles hmotnosti u nediabetikov a > 3% pokles hmotnosti u diabetikov. Realistickejším indikáto-rom pre úspešnosť liečby je pokles obvodu pása alebo meranie zloženia tela. Ak nedochádza k poklesu hmot-nosti po prvých 3 mesiacoch, môže ísť o tzv. non-respon-déra, v tomto prípade liečbu ukončujeme a použijeme (pokiaľ existuje) alternatívnu liečbu [5,6].

V súčasnosti si v indikovaných prípadoch svoje miesto nachádza aj bariatrická (metabolická) chirurgia (tab. 1) [7].

Obezita je chronické ochorenie, a z toho dôvodu musí byť komplexný manažment nadhmotnosti a obezity dlho dobý, celoživotný a zameraný nielen na redukciu a udržanie hmotnosti, ale aj na sledovanie rizika roz-voja s obezitou súvisiacich ochorení, ako aj na liečbu už vzniknutých komorbidít. V krátkodobom časovom ho-rizonte splnením týchto troch hlavných kritérií úspechu ovplyvníme kardiometabolický rizikový profil, v dlho-dobom časovom meradle ide o ovplyvnenie kardiovas-kulárnej morbidity a mortality.

Farmakoterapia obezityMožnosti účinnej farmakoterapie obezity ostávajú v sú-časnosti obmedzené a reálna dostupnosť k farmakote-

Tab. 1 | Súčasné odporúčania pre liečbu obezity

liečbakategória BMI (kg/m2)

≥25 < 27,0 ≥ 27 < 30 ≥ 30 < 35 ≥ 35 < 40 ≥ 40

diétne a režimové opatrenia áno + komorbidity áno + komorbidity áno áno áno

farmakoterapia áno + komorbidity áno áno áno

bariatrická (metabolická) chirurgia

áno + DM2T (individuálne)

áno + komorbidity áno

reálny cieľ redukcie hmotnosti v % iniciálnej hmotnosti

5–10 5–10 5–15 > 20 > 20

Obr. 1 | Medzera v manažmente obezity

zmen

a ži

votn

ého

štýl

u (3

–5 %

)

med

zera

v li

ečbe

obez

ity –

farm

akot

erap

ia

adjustabilnágastrickábandáž

gastrickýbypass

percento poklesu hmotnosti po jednoročnej liečbe0 % 5 % 10 % 15 % 20 % 25 % 30 % 35 %

Fábryová Ľ. Nové medikamenty v liečbe obezity: ich dostupnosť pre klinickú prax


31

rapii obezity sa celosvetovo líši [8–10]. Nie všetci lekári zdieľajú pozitívny pohľad na farmakoterapiu obezity, čo je aj pochopiteľné. V nedávnej minulosti sme zažili nie-koľko antiobezitík, ktoré boli stiahnuté z trhu: fenflura-mín, dexfenfluramín (výskyt valvulopatií), rimonabant (nárast počtu suicídií, úzkostí a depresií), sibutramín (zvýšenie krvného tlaku a nárast kardiovaskulárneho rizika). Tieto udalosti prispeli k negatívnemu dojmu v súvislosti s antiobezitickou liečbou. Pravdou je však aj to, že mnohí lekári nemali dostatočný tréning a skúse-nosti s chronickou medikamentóznou liečbou obezity.

Pre chronickú liečbu obezity máme reálne v Európe k dispozícii iba jedno antiobezitikum – orlistat, do-stupné v 2 silách: 120 mg (na preskripciu lekárom) a 60 mg (na voľný predaj). V Slovenskej republike je do-stupný iba ako voľnopredajný. Orlistat pôsobí ako peri-férny inhibítor pankreatickej lipázy. Vedie k 30% reduk-cii vstrebávania tukov z čreva. Vedľajším efektom môžu byť: steatorea, gastrointestinálny diskomfort, ako aj zní-žené vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch. Steatorea a gastrointestinálny diskomfort sa však vy-skytuje najmä u pacientov, ktorí nie sú schopní zredu-kovať denný príjem tukov. Pri používaní warfarínu je potrebné monitorovať koaguláciu aj pre zníženú ab-sorpciu vitamínu K. Účinnosť v kombinácii s nízkotuko-vou hypokalorickou diétou, ako aj bezpečnosť orlis-tatu (v dávkach 3 × 120 mg) bola dokázaná v dlhodo-bých niekoľkoročných klinických štúdiách. V 1-ročnej štúdii s orlistatom došlo ku poklesu hmotnosti o 4,4 kg (- 10,6 kg u pacientov liečených orlistatom vs – 6,2 kg v skupine pacientov užívajúcich placebo). Dnes máme k dispozícii údaje s udržaním akceptovateľného poklesu hmotnosti o 2,8 kg (- 5,8 kg vs – 3,0 kg) aj po 4 rokoch liečby orlistatom oproti placebu. Orlistat má priaznivý účinok na krvný tlak, LDL-cholesterol, inzulínovú rezis-tenciu s ovplyvnením metabolizmu glukózy [11,12].

V súčasnosti sa najmä v USA používajú na krátkodobú liečbu obezity lieky zaraďované medzi sympatiko-mimetiká (fentermín, dietylpropión, fendimetrazín, benzfetamín). Fentermín je najčastejšie predpisovaným antiobezitikom na krátkodobú liečbu obezity (3 me-siace) v USA, lebo je účinný a lacný. Na Slovensku bol v minulosti k dispozícii ako Adipex (nie je oficiálne do-stupný v Európskej únii – EÚ).

Z vyššie uvedeného vidíme, že potreba efektívnej neinvazívnej liečby, ktorá by preklenula medzeru medzi modifikáciou životného štýlu v kombinácii s alebo bez orlistatu a chirurgickou intervenciou, je veľmi vysoká. Celosvetovo sa v klinických štúdiách testujú nové lieky na chronický manažment hmotnosti. Budúcnosť bude patriť kombinačnej terapeutickej stratégii, ktorá by mohla byť v účinnosti, bezpečnosti a dosahovaní po-klesu hmotnosti rivalom bariatrickej chirurgii.

Situácia na trhu antiobezitík sa mení. V súčasnosti je v USA na dlhodobú chronickú liečbu obezity schvále-ných FDA (US Food and Drug Administration) 5 liekov: orlistat (1997), lorkaserín, fentermín/topiramát ER (2012), naltrexon SR/bupropión SR (2014) a liraglutid 3,0 mg (2014). V EÚ máme momentálne schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: spomínaný orlistat (1997), kombináciu naltrexonSR/bupropion SR (marec 2015) a liraglutid 3,0 mg (2015), tab. 2 [8–10].

Lorkaserín (Belviq®) – selektívny agonista 5-hydro-xytryptamín 2C serotonínových receptorov (5-HT

2c)

v hypotalame (2-krát denne 10 mg), reguluje príjem po-travy (kontrola chuti do jedla, potlačenie hladu a posil-nenie pocitu sýtosti). Na rozdiel od fenfluramínu lorka-serín má slabú afinitu ku receptorom 5HT

2a a 5HT

2b, čo

s dlhodobým užívaním znižuje riziko srdcovej valvulo-patie a pulmonálnej hypertenzie. U respondérov máme údaje o úbytku hmotnosti približne 10 kg po 1-ročnej liečbe [13,14].

Podľa stanoviska Výboru Európskej únie pre lieky na humánne použitie (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) na základe v súčasnosti do-stupných dôkazov, benefit používania lieku nepreva-žuje jeho riziká, preto nebol schválený v Európe.

Do klinickej praxe vstupuje aj kombinačná anti-obezitická liečba (fentermín/topiramát ER a naltrexon SR/bupropión SR), ktorá podobne ako kombinačná liečba v manažmente iných chronických ochorení (arté-riová hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, ná-dorové ochorenia) má svoje opodstatnenie. Kombinačná antiobezitická liečba vedie cestou aditívnych a syner-gistických efektov rôznych liekov ku zvýšeniu účinnosti anti obezitickej liečby. Výhodou je prekonávanie priro-dzených kompenzačných mechanizmov v energetic-kej homeostáze (prevencia alebo oddialenie „plateau“

Tab. 2 | Antiobezitiká schválené na chronický manažment obezity

účinná látka/ názov lieku USA/EÚ

mechanizmus účinkuschválený

USA (FDA) EÚ (EMA)

orlistat/ Xenical/Alli

inhibítor pankreatickej lipázy 1997 1997

lorkaserín/ Belviq

selektívny agonista 5-HT2c

serotonínových receptorov 2012 -

fentermín/topiramát ER/ Qsymia/Qnexa

sympatikomimetikum/ agonista GABA

2012 -

naltrexon SR/bupropion SR/ Contrave/Mysimba

antagonista opioidných receptorov/inhibítor spätného vychytávania dopamínu/noradrenalínu

2014 3/2015

liraglutid 3,0 mg/ Saxenda/Saxenda

agonista GLP1-receptora 2014 2015

hlavná téma


32

počas redukcie hmotnosti). Používanie nižších dávok účinnej látky vedie ku redukcii výskytu nežiaducich udalostí, čo zlepšuje tolerabilitu liečby a následne kom-plianciu pacienta.

Druhým antiobezitikom (Qnexa, Qsiva v EÚ, Qsymia v USA) je kombinácia dvoch dobre známych liekov fen-termínu a topiramátu (kombinácia dávok 23/46 a 92 mg topiramátu a 3,75/7,5 a 15 mg fentermínu). Vedie k potla-čeniu chuti do jedla, k zvýšeniu pocitu sýtosti.

Fentermín je schválený v USA od roku 1959 na krát-kodobú liečbu obezity (maximálna odporúčaná dávka je 30 mg/deň). V USA je aj najčastejšie predpisovaným antiobezitikom.

Topiramát je látka s mnohopočetnými farmakologic-kými mechanizmami účinku (agonista GABA – gamma --aminobutyrovej kyseliny), používa sa ako antiepilepti-kum (v EÚ od roku 1995, v USA od roku 1996, v maximál-nej odporúčanej dávke 400 mg/deň), antidepresívum a na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy (v EÚ od roku 2003, v USA od roku 2004, v dávke 100 mg/deň). V mno-hých štúdiách viedlo podávanie topiramátu u obéznych pacientov ku zníženiu chuti do jedla a ku redukcii hmot-nosti (mechanizmus účinku nie je jasný), ale s neakcep-tovateľne vysokým výskytom psychiatrických vedľaj-ších účinkov. Kombinačná liečba umožňuje použiť nižšie dávky s nižším výskytom nežiaducich vedľajších psy-chiatrických udalostí. Vedie k redukcii hmotnosti o pri-bližne 10 %, s efektom na kardiometabolické rizikové faktory, pokles krvného tlaku, ako aj prevenciu rozvoja ochorenia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) v prediabe-tickej populácii [15–17]. V roku 2012 a 2013 Výbor Európ-skej únie pre lieky na humánne použitie hlasoval proti schváleniu používania kombinácie fentermín/topiramát v EÚ. Dôvodom bolo neúplné a nedostatočné definova-nie dlhodobej kardiovaskulárnej a psychiatrickej bezpeč-nosti tejto kombinácie. Postmarketingové sledovanie kardiovaskulárnych príhod by malo rýchlo zodpovedať otázku kardiovaskulárnej bezpečnosti pri tejto kombi-načnej antiobezitickej liečbe. Po stiahnutí rimonabantu z trhu by podľa EMA mali byť revidované všetky cen-trálne pôsobiace lieky s cieľom zlepšiť odhalenie vzác-nych a závažných psychiatrických udalostí.

Kombinácia naltrexonSR/bupropión SR (Contrave – USA, Mysimba – EÚ) je antiobezitikum s centrálnym me-chanizmom účinku. Synergizmus naltrexonu SR (anta-gonista opioidných receptorov) a bupropiónu SR (inhi-bítor spätného vychytávania dopamínu/noradrenalínu)

v dopamínových oblastiach mozgu vedie ku redukcii príjmu potravy. Zatiaľ čo bupropión SR vedie k mier-nemu poklesu hmotnosti, naltrexon SR pridaný k bupropiónu zvyšuje pokles hmotnosti. V 1-ročných sledovaniach táto kombinácia viedla ku 4,8% poklesu hmotnosti a redukcii obvodu pása. K dispozícii máme výsledky COR (Contrave Obesity Research) programu, do 3. fázy klinického skúšania COR-I, COR-II a COR-Dia-betes bolo zaradených 4 500 pacientov. Kombinácia naltrexon SR/bupropión SR viedla v týchto štúdiách, okrem poklesu hmotnosti a obvodu pása, ku zlepše-niu kardiometabolických rizikových faktorov (priaznivé ovplyvnenie lipidového spektra, pokles glykémie a inzulin émie nalačno, pokles systolického aj diastolic-kého krvného tlaku) [9,18–22]. Podľa aktuálnych údajov sa zdá byť účinnosť tejto kombinácie nižšia ako pri kom-binácii fentermín/topiramát a vyššia ako pri použití mo-noterapie orlistatom alebo lorkaserínom [23]. Pred schválením uvoľnenia antiobezitika do klinickej praxe mala pripomienky FDA (riešenie vzácnych závažných nežiaducich psychiatrických udalostí) a výbor CHMP požiadal o ďalšie informácie týkajúce sa bilancie príno-sov a rizík liečby.

Klinický program zahŕňal aj štúdiu LIGHT (10 400 pa-cientov),ktorá bola iniciovaná v júni 2012. Jej primár-nym cieľom bolo vyhodnotiť výskyt veľkých kardiovas-kulárnych (KV) príhod (MACE) u dospelých s nadhmot-nosťou a obezitou s rizikovými KV-faktormi užívajúcimi naltrexon SR/bupropión SR. EMA mala k dispozícii pred-bežnú analýzu štúdie LIGHT, vrátane 94 MACE. Štúdia však bola ukončená pre predčasné nepovolené zverej-nenie týchto výsledkov. Druhá štúdia navrhnutá tak, aby splnila požiadavky v Európe aj v USA, so zamera-ním na ďalšie vyhodnotenie KV-príhod, práve prebieha, ale ukončenie klinického skúšania je momentálne ešte v nedohľadne.

Ďalším sľubným medikamentom schváleným na chronickú liečbu obezity je liraglutid 3,0 mg – agonista GLP1 (glucagon-like peptide 1) receptora (Saxenda). Indikáciou je chronický manažment hmotnosti u osôb s BMI ≥ 30 kg/m2 alebo BMI ≥ 27 kg/m2 pri prítomnosti najmenej 1 komorbidity. Liraglutid bol doposiaľ schvá-lený v nižších dávkach (≤ 1,8 mg) na liečbu obéznych diabetikov 2. typu. Niektorí pacienti vykazovali ne-žiaduce udalosti, najmä nevoľnosť na začiatku liečby (čo mohlo viesť k jej prerušeniu), avšak bezpečnostný profil liraglutidu z dlhodobého hľadiska je vynikajúci.

Tab. 3 | Možné vedľajšie nežiaduce účinky antiobezitík

orlistat lorkaserín fentermín/topiramát ERnaltrexon SR/ bupropion SR

liraglutid 3,0 mg

steatorea bolesti hlavyúnava

závraty

parestézieúnava

sucho v ústachskreslenie chuti

nauzeazvracanie

bolesti hlavyúnava

nespavosť

nauzeazvracanieobstipácia

hnačkydyspepsia

abdominálne ťažkosti

Fábryová Ľ. Nové medikamenty v liečbe obezity: ich dostupnosť pre klinickú prax


33

Vzhľadom na úzke prepojenie obezity a DM2T bolo len otázkou času rozšírenie jeho indikácie u obéznych ne-diabetikov alebo pacientov s prediabetom.

1-ročné používanie liraglutidu v dávke 3,0 mg 1-krát denne viedlo k poklesu hmotnosti o 5,8 kg, s ďalším po-klesom hmotnosti po 2 rokoch sledovania. Výsledky 3. fázy klinického skúšania (the SCALE ™ Maintenance randomized study) priniesli údaje o efekte liraglutidu 3,0 mg na ostatné kardiometabolické rizikové faktory, ako aj na schopnosť oddialiť vznik prediabetu (hyper-glykémia na lačno, porucha tolerancie glukózy) a od-dialiť prechod do DM2T u pacientov s metabolickým syndrómom. Podávanie liraglutidu viedlo k zlepše-niu závažnosti obštrukčného syndrómu spánkového apnoe, zlepšeniu dĺžky a kvality spánku [9,23–27].

Saxenda je podľa údajov z decembra 2015 reálne do-stupná na manažment obéznych pacientov iba v 2 kra-jinách EÚ – v Taliansku a Dánsku.

Veľmi dôležitou otázkou súvisiacou s týmito novými liekmi na chronickú dlhodobú liečbu obezity je ich reálna bezpečnosť a účinnosť. Najčastejšie sa vyskytu-júce nežiaduce udalosti v súvislosti s medikamentami využívanými na chronickú liečbu obezity sú uvedené v tab. 3 [9].

Nedávno publikovaný prehľad účinnosti jednotlivých antiobezitík uvádza, že ich najdôležitejším klinickým prínosom by mohla byť prevencia opätovného nárastu hmotnosti po strate hmotnosti indukovanej efektívnou nefarmakologickou liečbou (VLCD v kombinácii s úpra-vou životného štýlu a behaviorálnou terapiou). Práve takéto komplexné prístupy majú potenciál priniesť veľký a dlhotrvajúci efekt pre pacienta. Avšak súčasné regulačné prostredie sa zameriava skôr na úbytok pô-vodnej hmotnosti, ako prevenciu návratu k pôvodnej hmotnosti [28]. Uvidíme, ako rýchlo (a či vôbec) sa tieto antiobezitiká dostanú do našej slovenskej reality.

ZáverGlobezita je reálnym problémom súčasnosti. V EÚ, aj na Slovensku, čelíme nepriaznivej situácii, pri ktorej na jednej strane neustále narastá počet osôb s nadhmot-nosťou a obezitou, na druhej strane nemáme dostupnú efektívnu farmakoterapiu obezity. Veľmi dobre vieme, že pokiaľ budeme schopní úspešne zasiahnuť proti epi-démii obezity, dokážeme zablokovať aj pro gresiu ďal-ších chronických ochorení. Uplatnenie farmakotera-pie v manažmente obezity by mohlo mať obrovský so-ciálny, ekonomický, ale aj osobný význam pre milióny obéznych jedincov a ich rodiny, ktorí hľadajú u nás pomoc.

Literatúra

1. World Obesity Federation. Dostupné z WWW: <http://www.wor-ldobesity.org>.

2. Frühbeck G, Toplak H, Woodward E et al. Obesity: the gateway to ill health – an EASO position statement on a rising public health, clini-cal and scientific challenge in Europe. Obes Facts 2013; 6(2): 117–120.

3. Avdičová M, Francisciová K, Ďateľová M et al. Monitorovanie rizi-kových faktorov chronických chorôb v SR. Regionálny úrad verejného

zdravotníctva so sídlom v Banskej Bystrici za podpory Svetovej zdra-votníckej organizácie – regionálnej úradovne v Kodani, 2012. ISBN 978–80–971096–0-8.

4. Národné centrum zdravotníckych informácií. Štatistická ročenka 2012. Dostupné z WWW: <http://www.nczisk.sk>.

5. Yumuk V, Frühbeck G, Oppert JM et al (for the Executive Commit-tee of the European Association for the Study of Obesity). An EASO po-sition statement on multidisciplinary obesity management in adults. Obes Facts 2014; 7(2): 96–101.

6. Fábryová Ľ. Farmakologická liečba obezity. In: Krahulec B, Fábryová Ľ, Holéczy P et al (eds). Klinická obezitológia. Facta Medica: Brno 2013: 132–144. ISBN 978–80–904731–7-1.

7. Fried M, Yumuk V, Oppert JM et al. Interdisciplinary European Guidelines on Metabolic and Bariatric Surgery. Obes Facts 2013; 6(5): 449–468.

8. Toplak H, Woodward E, Yumuk V et al. 2014 EASO Position State-ment on the Use of Anti-Obesity Drugs. Obes Facts 2015; 8(3): 166–174.

9. Fábryová Ľ. Weight loss pharmacotherapy of obese non-diabetic and type 2 diabetic patients. J Obes Weight Loss Ther 5: 277. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4172/2165–7904.1000277>.

10. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014; 311(1): 74–86.

11. McClendon K, Rich DM, Uwaifo GI. Orlistat: current status in clinical therapeutics. Expert Opin Drug Saf 2009; 8(6): 727–744.

12. Sjőstrőm L. Analysis of the XENDOS study (Xenical in the preven-tion of diabetes in obese subjects). Endocr Pract 2006; 12(Suppl 1): S31-S33.

13. Colman E, Golden J, Roberts M et al. The FDA’s assessment of two drugs for chronic weight management. N Engl J Med 2012; 367(17):1577–1579.

14. Smith SR, O’Neil PM, Astrup A et al. Early weight loss while on lor-caserin, diet and exercise as a predictor of week 52 weight-loss outco-mes. Obesity (Silver Spring) 2014; 22(10): 2137–2146.

15. Sweeting AN, Tabet E, Caterson ID et al. Management of obesity and cardiometabolic risk – role of phentermine/extended release to-piramate. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7: 35–44.

16. 16.Garvey WT. Phentermine and topiramate extended-release: a new treatment for obesity and its role in a complications-centric approach to obesity medical management. Expert Opin Drug Saf 2013; 12(5): 741–756.

17. Garvey WT, Ryan DH, Henry R et al. Prevention of type 2 diabetes in subjects with prediabetes and metabolic syndrome treated with phentermine and topiramate extended release. Diabetes Care 2014; 37(4): 912–921.

18. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376(9741): 595–605.

19. Apovian CM, AronneL, Rubino D et al. COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexoneSR/bupropôion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring).2013:21:935–943. Erratum in Lancet 2010; 376(9750): 1392. Lancet 2010; 376(9741): 594.

20. Hollande P, Gupta AK, Plodkowski R et al. COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone/bupropion sustained-release combina-tion therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013: 36(12): 4022–4029. Erratum in Diabetes Care 2014; 37(2): 587.

21. Ornellas T, Chavez B. Naltrexone SR/Bupropion SR (Contrave) A New Approach to Weight Loss in Obese Adults. PT 2011; 36(5): 255–262.

22. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior mo-dification: The COR–BMOD Trial. Obesity (Silver Spring) 2011; 19(1): 110–120.

23. Verpeut JL, Bello NT. Drug safety evaluation of naltrexone/bupro-pion for the treatment of obesity. Expert Opin Drug Saf 2014; 13(6): 831–841.

hlavná téma


34

24. Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Therapies for inter-relating diabe-tes and obesity – GLP-1 and obesity. Expert Opin Pharmacother 2014; 15(17): 2487–2500.

25. Ng SY, Wilding JP. Liraglutide in the treatment of obesity. Expert Opin Biol Ther 2014; 14(8): 1215–1224.

26. Wadden T, Hollander P, Klein S et al (NN8022–1923 Investigators). Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance rando-mized study. Int J Obes (Lond) 2013; 37(11): 1443–1451. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ijo.2013.120>. Erratum in Int J Obes (Lond) 2015; 39(1): 187. Int J Obes (Lond) 2013; 37(11): 1514.

27. Lorenz M, Evers A, Wagner M et al. Recent progress and future op-tions in the development of GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabesity. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23(14): 4011–4018.

28. Manning S, Pucci A, Finer N. Pharmacotherapy for obesity: novel agents and paradigms. Ther Adv Chronic Dis 2014; 5(3): 135–148.

MUDr. Ľubomíra Fábryová, Ph.D [email protected]

Metabol KLINIK s.r.o., Bratislava www.metabolklinik.sk Doručené do redakcie 1. 2. 2016Prijaté po recenzii 15. 2. 2016


35hlavná téma

ÚvodPojem bariatrická chirurgia je veľmi dobre etablovaný v povedomí laickej aj odbornej verejnosti už niekoľko desaťročí. Dlho však bola prakticky neznáma práca Buchwalda a Varca [1], ktorí prezentovali význam par-ciálneho ileálneho bypassu (prepojenie tenkého čreva na colon ascendens) na zmeny hladiny triacylgylerolov. Pozdejšie demonštroval Buchwald [2] jej význam aj na zmeny hladín cholesterolu. Koncom 90. rokov minulého storočia upozornil na metabolické dôsledky gastric-kého bypassu Pories [3], ktorý preukázal dlhodobé zlep-šenie stavu u takmer 300 pacientov s non-inzulínde-pendentným diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a u pa-cientov s poruchou glukózovej tolerancie. Domnie val

sa, že prvotný efekt prináša redukcia kalorického príjmu a až v druhom rade ide o zmenu inzulínovej rezistencie. Rubino [4] v experimentálnej práci na potkanoch pre-ukázal význam derivácie potravy z pasáže duodénom a proximálnou časťou jejúna. Zlepšenie inzulínovej re-zistencie predbieha redukciu hmotnosti. Jeho pozo-rovania boli základom pre vytvorenie teórie „horného a dolného čreva“, podľa ktorej dochádza k aktivácii a deaktivácii niektorých hormónov tráviaceho traktu – inkretínov a výsledkom je zlepšenie inzulinosenzi-tivity. Metaanalýza Buchwalda [5] podporuje závery Rubina. Ukázalo sa, že v tom čase najčastejšie vykoná-vané typy bariatrických operácií okrem redukcie hmot-nosti prinášajú zlepšenie DM2T, hypertenznej choroby,

Metabolické zmeny po bariatrických/metabolických

operáciách

Pavol Holéczy1,2,5, Marek Bužga3, Eva Figurová4

1 Katedra chirurgických oborů, LF Ostravské univerzity v Ostravě, Česká republika2 Chirurgické oddělení, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava-Vítkovice, Česká republika3 Katedra fyziologie a patofyziologie, LF Ostravské univerzity v Ostravě, Česká republika4 Interná klinika, Fakultná nemocnica Trnava, Slovensko5 Chirurgická klinika, Fakultná nemocnica Trnava, Slovensko

AbstraktBariatrická chirurgia je vo svete dostatočne známa a známy je aj jej vplyv na redukciu hmotnosti. Od koncentrá-cie na redukciu hmotnosti sa v novom miléniu presúva pozornosť na vplyv chirurgickej intervencie na komorbi-dity. Jednotlivé typy operácií majú rozdielne metabolické dôsledky, rozdielny vplyv na hormóny tráviaceho traktu a rôznym spôsobom ovplyvňujú základné metabolické procesy. Najvýznamnejší je pozitívny efekt na diabetes mell itus II. typu. Novo sú definované typy operácií podľa cieľa, s ktorým sa indikujú. Taktiež sú stanovené kritériá, podľa ktorých sa hodnotí prínos operácie v liečbe diabetu 2. typu. Autori predkladajú prehľad najdôležitejších me-tabolických zmien na základe literárnych údajov a výsledkov svojej vlastnej práce.

Kľúčové slová: bariatrická-metabolická chirurgia – diabetes mellitus 2. typu – liečba komorbidít – metabolické zmeny

Metabolic changes after bariatric/metabolic operations

AbstractBariatric surgery is well known throughout the world. Well known is its impact on weight loss, as well. From focu-sing on weight reduction is the concentration shifting nowadays on influence of surgery on comorbidities. The operations have different metabolic impact, different influence on gastrointestinal hormones and differently in-fluenced basic metabolic processes. Most important is positive effect on diabetes mellitus type II. Recently were new defined types of operations according the aim of their indications. There are defined criteria for assessment of diabetes mellitus type II resolution, as well. The authors refer about most important metabolic changes on the base of literature review and their own experience, as well.

Key words: bariatric-metabolic surgery – diabetes mellitus type II. – therapy of comorbidities – metabolic changes

hlavná téma


36

hyperlipidémie a syndrómu spánkového apnoe. Na zá-klade vyššie uvedených prác sa postupne menil pohľad na bariatrickú chirurgiu a jej ciele a začalo sa hovoriť o metabolickej chirurgii. Cieľom sa stalo nielen zníženie hmotnosti, ale predovšetkým ovplyvnenie komorbidít. Buchwald dokonca tvrdí, že bariatrická chirurgia vždy bola metabolickou chirurgiou [6], ale možno povedať, že svojím pohľadom výrazne predbehol prevažnú časť odbornej verejnosti zaoberajúcu sa touto problema-tikou. Na tomto mieste nemožno nespomenúť prínos Sjöströmovej dlhodobej prospektívnej štúdie s viac ako 4 000 sledovanými pacientami [7]. V dlhodobom časo-vom horizonte preukázala štúdia významné zlepšenie v skupine operovaných pacientov v porovnaní s neo-perovanou kontrolnou skupinou v hodnotách glykémií, triacylglycerolov a hyperurikémie. Zlepšenie hyperten-zie a hodnôt HDL-cholesterolu nebolo významne lepšie v operovanej skupine.

Význam zmeny pohľadu na chirurgickú liečbu obéz-neho pacienta zdôraznili aj najprestížnejšie svetové or-ganizácie pre chirurgiu obezity IFSO (International Fe-deration for the Surgery of Obesity and Metabolic Di-sorders – Medzinárodná federácia pre chirurgiu obezity a metabolických ochorení) a ASMBS (American Society for Metabolic and Bariatric Surgery – Americká spoloč-nosť pre metabolickú a bariatrickú chirurgiu), ktoré do svojho názvu inkorporovali termín „metabolická“ chi-rurgia a tiež obe svetové organizácie pre liečbu dia-betu, ktoré vo svojich liečebných algoritmoch uvádzajú chirurgickú liečbu ako ich štandardnú súčasť.

Typy operáciíBariatrické – metabolické operácie sa tradične rozde-ľovali na niekoľko typov, podľa stupňa reštrikcie, alebo ovplyvnenia rezorpcie živín. Rozoznávali sme tieto typy

� reštrikčné – bandáž žalúdka, rukávová resekcia ža-lúdka, plikácia žalúdka

� malnutričné – biliopankreatická diverzia, biliopankreati-cká diverzia s duodenálnym prepojením, distálny gastrický bypas, SADI-S (vysvetlenie nižšie)

� kombinované – proximálny gastrický bypas � iné – napr. ileálna transpozícia

Podľa najnovších Európskych zaväzných odporúčaní pre metabolickú a bariatrickú chirurgiu zostavených Friedom et al [8,17] sa rozdeľujú operácie podľa cieľa, s ktorým sú indikované. Teda, či ide v prvom rade o redukciu hmot-nosti – bariatrické operácie, alebo ovplyvnenie komorbi-dity – metabolické operácie. Tieto odporúčania rozde-ľujú operácie na 4 skupiny: 1. štandardné bariatrické a metabolické operácie, ktoré sú v súčasnosti dostupné pre pacientov potrebujúcich redukciu hmotnosti alebo zlepšenie metabolickej kon-troly sú:

� adjustabilná bandáž žalúdka (AGB) � rukávová resekcia žalúdka (SG) � žalúdočný bypass podľa Roux-a (RYGB) � biliopankreatická diverzia (BPD)

� biliopankreatická diverzia so zapojením duodéna (BPD/DS)

2. súčasné operácie, pri ktorých nie sú k dispozícii údaje o ich dlhodobých výsledkoch, sú:

� laparoskopická plikácia žalúdka (LGCP) – vpáčenie veľkej kurvatúry žalúdka do lúmenu žalúdka vedie k tubulizovaniu žalúdka pomocou intraluminálnej tkanivovej riasy; súčasné výsledky založené na me-dicíne dôkazov potvrdzujú primeranú bezpečnosť výkonu v krátkodobom a strednodobom časovom horizonte, ale je potrebné získať viac údajov o dlho-dobej efektivite výkonu

� žalúdočný bypass s omega sľučkou – vytvorí sa po-zdĺžny žalúdočný rezervoár, a ten sa na distálnom konci anastomozuje so sľučkou tenkého čreva; tento typ operácie je zatiaľ kontroverzný pre jeho potenci-álne dlhodobé riziká, prevaha údajov o nej pochádza z popisných štúdií a kazuistík; na správne zhodnote-nie bezpečnosti a efektivity žalúdočného bypassu s omega sľučkou je potrebné mať viac údajov založe-ných na medicíne dôkazov

3. výkony, ktoré sú predmetom výskumu: � duodeno-ileálny bypass s jednou anastomózou

a tubulizáciou žalúdka (SADI-S) – ide o modifiko-vanú operáciu BPD/DS. Tento výkon sa vykonáva len v rámci klinických štúdií a neodporúča sa jeho rozši-rovanie, pokiaľ nebudú k dipozícii údaje založené na medicíne dôkazov

4. striktne „výskumný“ prístup sa odporúča k výkonom z rôznymi „črevnými interpozitami“:

� endoluminálne inovatívne výkony

Indikačné kritériáIndikácie k operačnej liečbe morbídnej obezity v r. 1991 stanovila panelová diskusia National Institutes of Health Consensus Development Conference [8]

� BMI > 40 kg/m2

� BMI > 35 kg/m2 a pridružená závažná komorbidita � 5-ročná neúspešná snaha o trvalú redukciu hmot-

nosti konzervatívnymi prostriedkami � vylúčenie alkoholizmu, alebo drogovej závislosti,

súčasný mentálny stav je dôležitejší ako anamnéza miernej depresie, alebo ľahšej psychózy

Európske záväzné odporúčania pre metabolickú a bari-atrickú chirurgiu [9] doplňujú vyššie uvedené kritériá o ďalšie:

� BMI 35–40 kg/m2 s komplikáciami, pri ktorých je pred-poklad zlepšenia po znížení hmotnosti navodenom chirurgickým výkonom (t. j. metabolické poruchy, kardio respiračné choroby, závažné ochorenia kĺbov, závažné psychologické problémy viazané na obezitu)

� požadovaná hodnota BMI môže byť aktuálna, alebo dokumentovaná skôr, pritom pokles hmotnosti, ktorý je výsledkom intenzívnej liečby pred chirurgickým

Holéczy P et al. Metabolické zmeny po bariatrických/metabolických operáciách


37

výkonom (pokles BMI pod požadovanú hranicu k in-dikácii k chirurgickému výkonu) nie je kontraindiká-ciou k plánovanej bariatrickej operácii

� bariatrická operácia je indikovaná u pacientov, ktorí schudli pri konzervatívnej liečbe, ale začínajú zase priberať

� chirurgický výkon zvažujeme, ak pacienti aj napriek zod-povedajúcej nechirurgickej liečbe nechudne, alebo nie je schopný dlhodobejšie udržať nižšiu hmotnosť. Musí byť zrejmé, že pacient dodržiava lekárske odporúčania

Príprava k operácii má byť komplexná, realizovaná v rámci multiodborovej spolupráce a je v odporúčaniach presne definovaná, takisto ako pooperačné sledovanie pacien-tov, ktoré má byť doživotné.

Kontraindikácie špecifické pre bariatricků chirurgiu

� nepreukázaný čas medicínsky vedenej starostlivosti � neschopnosť pacienta participovať na dlhodobom

programe sledovania � nestabilné psychické ochorenia, ťažké depresie, po-

ruchy osobnosti a jedenia, ak neboli k výkonu indiko-vaní psychiatrom

� závislosť na alkohole a drogách � ochorenia ohrozujúce život v krátkodobom časovom

horizonte � pacienti, ktorí nie sú sebestační a nemajú dlhodobú

podporu rodiny, alebo okolia, ktoré dokáže zaistiť takúto starostlivosť

� Špefické vyraďovacie kritériá pre bariatrickú liečbu DM2T

� sekundárny diabetes � pozitívne protilátky (anti-GAD alebo anti-ICA) alebo

C peptid ≤ 1 ng/ml alebo negatívna reakcia na podané mixované jedlo

Kritériá úspešnosti liečbyHodnotenie úspešnosti chirurgickej liečby závažnej obezity je predmetom diskusie už mnoho rokov. Je otázne, či je vhodnejšie merať množstvo redukovaných kilogramov, alebo radšej hodnotiť zlepšenie pridruže-ných ochorení. V interných odboroch sa používa per-cento straty celkovej hmotnosti a redukcia 10 % je pova-žovaná za úspech. Kritérium pre úspešnosť liečby, ktoré sa používa najčastejšie, je pokles nadmernej hmotnosti (excess weight loss – EWL). Už EWL 10 % prináša napr. vý-znamné zlepšenie DM2T o 50 %. V chirurgickej komu-nite je synonymom úspechu EWL ≥ 50 %. Je otázne, či sa má počítať z najvyššej hmotnosti pacienta, alebo z bez-prostrednej predoperačnej hmotnosti. Ďalším kritériom je percento straty BMI (percent BMI loss) a úspechom je redukcia > 55 % . Presnosť hodnotenia nadmernej hmot-nosti pomocou BMI je tiež predmetom diskusií, pretože BMI nezohľadňuje podiel svalovej hmoty. Presné mera-nie je možné pomocou duálnej RTG-absorpciometrie. Ukazuje sa, že BMI nepresne klasifikuje až 25 % mužov a 40 % žien [10].

Vyššie uvedené „Európske odporúčania“ presne defi-nujú úroveň zlepšenia DM2T v snahe zaistiť porovnateľ-nosť publikovaných výsledkov.

Chirurgicky navodené zlepšenie DM2T môže byť považované za efektívne, ak:

� pooperačné dávky inzulínu sú ≤ 25 % predoperač-ných dávok

� pooperačná dávka PAD je ≤ 50 % predoperačnej dávky

� pooperačne dôjde k zníženiu HbA1c

≥ 0,5 % do 3 me-siacov, alebo dosiahne hodnotu 7 %

� pacienti s BMI ≥ 30 a ≤ 35 kg/m2 s DM2T môžu byť in-dikovaní k bariatrickej operácii na základe individuál-neho posúdenia, pretože existujú údaje založené na medicíne dôkazov, že bariatrická chirurgia má pozi-tívny vplyv na remisiu alebo zlepšenie DM2T, dosiaľ však nie je k dispozícii dostatočne veľký počet údajov na vysokej úrovni dôkazov, ktoré by bezpochyby po-tvrdili dlhodobý benefit chirurgickej liečby (úprava glykémie, dyslipidémie alebo iných metabolických ochorení)

Kritériá pre zhodnotenie efektu bariatrickej operácie na vyliečenie DM2T

� čiastočná remisia: hyperglykémia pod diagnostickým prahom pre diabetes (HbA

1c ≥ 6 %, ale ≤ 6,5 %, gly-

kémia nalačno 5,6–6,9 mmol/l), aspoň jeden rok bez farmakologickej liečby, alebo ďalšieho výkonu

� kompletná remisia: normálna glykémia (HbA1c

v norme (≤ 6 %), glykémia nalačno ≤ 5,6 mmol/l), aspoň 1 rok bez farmakologickej liečby, alebo ďalšieho výkonu

� prolongovaná remisia: kompletná remisia aspoň 5 rokov

Kritériá na zhodnotenie efektu bariatrickej chirurgie na optimalizáciu metabolického stavu a niektorých iných komorbidít

� HbA1c

≤ 6 %, bez hypoglykémie, celkový cholesterol ≤ 4 mmol/l, LDL-cholesterol ≤ 2 mmol/l, triacylglyce-roly ≤ 2,2 mmol/l, krvný tlak 135/85 mm Hg, ≥ 15 % re-dukcia hmotnosti, alebo

� zníženie HbA1c

o ≥ 20 %, LDL ≤ 2,3 mmol/l, krvný tlak ≤ 135/85 mm Hg s redukciou medikácie v porovnaní s predoperačnou medikáciou

Inkretíny a ich význam v liečbe DM2TV rokoch 2008–2009 bol do liečby DM2T zavedený nový liečebný princíp – ovplyvnenie inkretínového sys-tému. Ide o hormóny tráviaceho traktu, ktoré sú sti-mulované príjmom potravy a ovplyvňujú sekréciu B aj A buniek pankreasu. Medzi najznámejšie inkretíny patrí GLP1 (glucagon like peptid 1) a GIP (glukozový inzulino-tropný peptid). Bariatrické/metabolické operácie majú rôzny vplyv na DM2T a metabolické ochorenia. Naj-väčší efekt majú výkony v minulosti označované ako malabsopčné, menší efekt majú výkony označované ako kombinované a reštriktívne. To pripomína efekty inkretínovej liečby, ktoré sú dobre zdokumentované.

hlavná téma


38

Dokumentovaný je aj vzostup GLP1 po chirurgických výkonoch, u ďalších inkretínov nie sú výsledky jed-noznačné [11]. Po niektorých výkonoch pretrváva po-zitívny efekt na DM2T dlhšie (bypassové operácie), po iných kratší (sleeve resekcie) [12].

Typy operácií a metabolické zmenyNajčastejšie vykonávanou operáciou vo svete aj na Slo-vensku je v súčasnosti rukávová resekcia žalúdka, na-zývaná aj tubulizácia žalúdka (sleeve gastrectomy – SG), obr. 1. Princípom je vytvorenie úzkej trubice s objemom 80–120 ml pozdĺž malej kurvatúry žalúdka. Jednoznačne

potvrdeným hormonálnym efektom SG je pokles hla-diny ghrelinu – laicky nazývanom hormónom hladu. V našej štúdii sme potvrdili, že po SG došlo k signifikant-nému zníženiu hladiny glykémie na lačno a ghrelinu. Naproti tomu došlo k signifikantnému zvýšeniu hladín adipo nektínu [13]. V štúdii zameranej na zmeny kostnej denzity [14] sme zistili, že dochádza ku zvýšeniu kostnej denzity v stavcoch a zníženiu kostnej denzity v krčku ste-hnovej kosti.

U pacientov, ktorým sme vykonali plikáciu žalúdka, sme napr. zistili, že okrem signifikantného poklesu hmotnosti dochádza tiež k signifikantnému zníženiu

Obr. 1 | Rukávová resekcia žalúdka Obr. 3 | Roux-Y gastrický bypas

Obr. 2 | Plikácia veľkej kurvatúry žalúdka Obr. 4 | Biliopankreatická diverzia

Holéczy P et al. Metabolické zmeny po bariatrických/metabolických operáciách


39

hladín glykémie na lačno, glykovaného hemoglobínu, triacylglycerolov a leptínu. Plazmatické koncentrácie ghrelinu, adiponektínu a HDL-cholesterolu sa signifi-kantne zvýšili. Zmeny celkového cholesterolu, LDL-cho-lesterolu a hladiny FGF21 sa signifikantne nezmenily [15]. Princípom tejto operácie je zmenšenie objemu ža-lúdka na cca 100 ml invertovaním steny žalúdka dov-nútra s fixáciou pokračujícim stehom (obr. 2).

Bypass žalúdka je v súčasnosti druhou najčastejšie vykonávanou operáciou na svete. Na malú časť proxi-málneho žalúdka, ktorá sa oddelí od jeho zbytku, sa našije anastomóza tenkého čreva a vytvorí sa tak tzv. alimentárne rameno. Vo vzdialenosti 150 až 210 cm sa našije ďalšia spojka – entero-enteroanastomóza. Po-trava tak obchádza duodénum a proximálne jejúnum a trávenie tukov prebieha len v polovici dĺžky tenkého čreva (obr. 3). Práve skúmanie jeho metabolických dô-sledkov priviedlo Rubina k vytvoreniu teórie „horného a dolného čreva“. Používa sa aj termín horná a dolná črevná hypotéza [15]. V pokusoch na potkanoch [4] po-zoroval zmeny inzulinovej rezistencie a odvodil z toho 2 možné teórie, ako k týmto zmenám dochádza. Teória „dolného čreva“ uvádza, že vplyvom anatomických zmien navodených operáciou dochádza k rýchlemu kontaktu chymu so sliznicou distálnej časti tenkého čreva. Mediátorom zmien je GLP1 (peptid podobný glukagónu 1), ktorý vylučujú L-bunky sliznice tenkého čreva. Ten stimuluje sekréciu inzulínu a potencuje pro-liferatívny a antiapoptotický efekt na ß bunky pankre-asu. Teória „horného čreva“ tvrdí, že exklúziou duo-dena a proximálneho jejúna z pasáže potravy dochádza k oslabeniu signálov, ktoré vytvárajú inzulínovú rezis-tenciu. Pochopiteľne, že jestvuje mnoho neznámeho a presnejšie poznanie patofyziologických mechaniz-mov je predmetom intenzívneho výskumu.

Relatívne málo často vykonávanou operáciou, ale s mimoriadne významným pozitívnym vplyvom na DM2T, je biliopankreatická diverzia (BPD) navrhnutá Scopinarom v r. 1976 (obr. 4). Tenké črevo je tu rozde-lené na 2 skoro rovnaké časti a len krátky tzv. spoločný kanál tvorí úsek distálneho ilea, takže je významne ob-mezená rezorpcia tukov. Scopinaro dokumentoval až 100% normalizáciu glykémií na lačno [16]. V rámci mo-nitorovania operovaných pacientov zistil, že u pacien-tov z nižším BMI nedochádzalo k redukcii hmotnosti, ale len k zlepšeniu DM2T. Scopinaro vyvodil tieto závery:

� BPD má pozitívny vplyv na zlepšenie DM2T u pacien-tov s BMI≤ 25–35 kg/m2, bez toho aby spôsobovala nadmernú redukciu hmotnosti

� BPD má vplyv na výrazné zvýšenie či úplné obnove-nie citlivosti na inzulín a na GLP1 sprostredkované zlepšenie funkcie B-buniek pankreasu, s možným zvýšením celkového množstva masy B-buniek

� u pacientov s BMI ≤ 35 kg/m2 existuje priama úmera medzi vyliečením DM2T po BPD a ich predoperač-ným BMI

� nápadný rozdiel medzi odpoveďou na BPD u závažne obéznych pacientov s DM2T a u pacientov s nízkym

BMI nie je pravdepodobne spôsobený rôznym účin-kom BPD, ale rôznou biologickou závažnosťou dia-betu; tento rozdiel je taký veľký, že dokonca nazna-čuje možnosť považovať oba tieto stavy za dve od-lišné ochorenia

ZáverPosun od bariatrickej k metabolickej chirurgii je dnes všeobecne akceptovaný. Chirurgická intervencia má byť súčasťou komplexnej starostlivosti o obézneho pa-cienta a jeho komorbidity. Boli popísané mnohé patofy-ziologické mechanizmy spojené s chirurgickou interven-ciou, ale aj tak zostáva mnoho nejasného. Napriek tomu môžeme konštatovať, že dnes je jasné, že bariatrická/metabolická chirurgia významné pozitívne ovplyvňuje nielen obezitu, ale aj, niekedy dokonca predo všetkým, komorbidity. Jej prínos v liečbe DM2T je významnejší, ako v liečbe ďalších metabolických ochorení.

Za vytvorenie schematických obrázkov ďakujem Mgr. Alžbete Holéczyovej.

Literatúra

1. Buchwald H, Varco RL (eds). Metabolic surgery. Grune and Strat-ton: New York 1978.

2. Buchwald H, Stoller DK, Campos CT et al. Partial ileal bypass for hypercholesterolemia. 20- to 26-year follow-up of the first 57 conse-cutive cases. Ann Surg 1990; 212(3): 318–331.

3. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg 1995; 222(3): 339–350.

4. Rubino F, Forgione A, Cummings et al. The Mechanism of Diabe-tes Control After Gastrointestinal Bypass Surgery Reveals a Role of the Proximal Small Intestine in the Pathophysiology of Type 2 Diabetes. Ann Surg 2006; 244(5): 741–749.

5. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E et al. Bariatric surgery: a syste-matic review and meta-analysis. JAMA 2004; 292(14): 1724–1737. Erra-tum in JAMA 2005; 293(14): 1728.

6. Buchwald H. The Evolution of Metabolic/Bariatric Surgery. Obes Surg 2014; 24(8): 1126–1135.

7. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M et al. Lifestyle, Diabetes, and Cardiovascular Risk Factors 10 Years after Bariatric Surgery. N Engl J Med 2004; 351(26): 2683–2693.

8. Gastrointestinal Surgery for Severe Obesity. NIH Consens State-ment 1991 Mar 25–27; 9(1): 1–20. Dostupné z WWW: <https://consen-sus.nih.gov/1991/1991gisurgeryobesity084html.htm>.

9. Fried M, Yumuk V, Oppert JM et al. Interdisciplinary European Guidelines on metabolic and bariatric surgery. Obes Facts 2013; 6(5): 449–468.

10. Scinta W. Measuring Success: A Comparison of Weight Loss Calculations. Bariatric Times 2012; 9(7): 18–20. Dostupné z WWW: <http://bariatrictimes.com/measuring-success-a-comparison-of-weight-loss-calculations/>.

11. Svačina Š. Potenciální mechanizmy účinku bariatrické a metabo-lické chirurgie na metabolická onemocnění. In: Fried M et al. Bariat-rická a metabolická chirurgie. Mladá fronta: Praha 2011: 221–229. ISBN 978–80–204–2424–2.

12. Via MA, Mechanick JI. The role of bariatric surgery in the treatment of type 2 diabetes: current evidence and clinical guidelines. Curr Athe-roscler Rep 2013; 15(11): 366.

13. Bužga M, Zavadilová V, Holéczy P et al. Dietary intake and ghrelin and leptin changes after sleeve gastrectomy. Wideochir Inne Tech Ma-loinwazyjne 2014; 9(4): 554–561.

hlavná téma


40

14. Adamczyk P, Bužga M, Holéczy P et al. Bone mineral density and body composition after laparoscopic sleeve gastrectomy in men: A short-term longitudinal study. Int J Surg 2015; 23(Pt A): 101–107.

15. Bužga M , Holéczy P, Švagera Z et al. Laparoscopic gastric plica-tion and its effect on saccharide and lipid metabolism: a 12-month prospective study. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2015; 10(3): 398–405.

16. Scopinaro N. Metabolická chirurgie u pacientů s BMI ≤ 35 kg/m2. In: Fried M et al. Bariatrická a metabolická chirurgie. Mladá fronta: Praha 2011:221–229. ISBN 978–80–204–2424–2.

17. Fried M et al. Medzinárodné Európske záväzné odporúčania pre metabolickú a bariatrickú chirurgiu. Diabetes a obezita 2014; 27: 113–122.17

MUDr. Pavol Holéczy, CSc. [email protected]

Chirurgické oddělení, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava-Vítkovice, Česká republika

www. nemocnicevitkovice.agel.cz Doručené do redakcie 15. 2. 2016Prijaté po recenzii 23. 2. 2016


41hlavná téma

ÚvodDiabetes mellitus 2 typu (DM2T) rovnako ako aj ob-štrukčné spánkové apnoe (OSA) predstavuje medicínsky problém, ktorý sa dotýka širokého okruhu špecialistov. Chrápanie nie je iba neškodný akustický problém, ktorý ruší okolie, ale vedie k OSA a ku intermitentnej hypoxé-mii, sympatikotónii a ku prerušovanému spánku. OSA môže spôsobiť poruchy srdcového rytmu, hypertenziu, predčasnú aterosklerózu, zástavu srdca, mozgovú po-rážku a mnohé ďalšie zdravotné problémy vrátane dia-betes mellitus typu 2 (DM2T). Chrápe asi 45 % mužskej populácie a až 5 % z nich je kvôli tomu v ohrození života. Problémy s chrápaním sa zvyčajne zhoršujú s pribúdajú-cim vekom a stúpajúcou telesnou hmotnosťou človeka.

Patofyziologický mechanizmus, ktorý vzájomne pre-pája DM2T a OSA zostáva doteraz nejasný. V populácii

stúpa výskyt obezity, DM2T aj OSA. Bolo zistené, že pre-valencia OSA je medzi populáciou 5–15 %, avšak výskyt OSA medzi pacientmi s DM2T alebo u výrazne obéz-nych dosahuje 50–80 %. U týchto ľudí bola zistená in-zulínová rezistencia, pričom poruchu funkcie B-buniek pankreasu bolo možné pozorovať oveľa skôr, ako sa ob-javila klinicky významná hyperglykémia.

Experimentálne a na klinických štúdiách bolo doká-zané, že OSA doprevádzané intermitentnou hypoxiou vedie ku vzniku inzulínovej rezistencie, hyperglykémie, artériovej hypertenzie a dyslipoproteinémie, čo ozna-čujeme oko metabolický syndróm (MeS).

Liečba OSA pomocou aplikácie kontinuálneho pozi-tívneho tlaku do dýchacích ciest (CPAP) u ľudí vedie ku zlepšeniu kardiovaskulárnych následkov, avšak u DM2T sú jej dlhodobé účinky na metabolizmus glukózy ne-

Diabezita a syndróm spánkového apnoe

Viliam Donič1, Viera Doničová2

1 Ústav lekárskej Fyziológie LF Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach2 Human-Care s.r.o., Interná a diabetologická ambulancia, Košice

Abstrakt Diabetes mellitus 2 typu (DM2T) aj obštrukčné spánkové apnoe (OSA) predstavuje medicínsky problém, ktorý sa dotýka širokého okruhu špecialistov. Patofyziologický mechanizmus prepojenia medzi DM2T a OSA je doteraz nejasný. Prevalencia OSA je medzi populáciou 5–15 %, avšak výskyt OSA medzi pacientmi s DM2T, alebo u výrazne obéznych dosahuje 50–80 %. Predpokladá sa, že práve centrálna obezita a intermitentná hypoxia v tukovom tka-nive spája navzájom DM2T a OSA. Výskum diabezity sa zameriava na úlohu tukového tkaniva a na pôsobky z neho uvoľňované. Používajú sa tkanivové kultúry, zvieracie modely a prebiehajú klinické štúdie u ľudí. Avšak výsledky sú často protichodné a ich interpretácia je zložitá. V práci chceme upozorniť na význam faktorov v patogenéze DM2T, ktorými sú obezita a hypoxia spojená s OSA. Priblížiť najnovšie teórie a hypotézy, ktoré sa snažia vysvetliť doposiaľ skryté vzťahy a mechanizmy.

Kľúčové slová: CPAP – diabezita – DM2T – hypoxia – inzulínová rezistencia – obezita – OSA

Diabesity and sleep apnoea syndrome

Abstract Type 2 diabetes mellitus (DM2T) and obstruction sleep apnoea (OSA) represent a medical problem which involves a wide range of physician specialties. The nature of the pathophysiological mechanism underlying the link be-tween DM2T and OSA is still unclear. Prevalence of OSA among the population ranges from 5–15 %, but incidence of OSA among the patients with DM2T or obese individuals reaches 50–80 %. It is assumed that central obesity and intermittent hypoxia in adipose tissue creates the link between DM2T and OSA. The research into diabesity fo-cuses on the role of adipose tissue and agents released from it. There are tissue cultures and animal models used and clinical studies in humans are conducted. However the results are often contradictory and their interpretation is complicated. The aim of this study is to highlight the role of the factors of obesity and hypoxia connected with by OSA in the pathogenesis of DM2T. It includes the latest theories and hypotheses which try to explain some hith-erto hidden links and mechanisms.

Key words: CPAP – diabesity – hypoxia – insulin resistance – obesity – OSA – DM2T

hlavná téma


42

uspokojivé. Z toho vyplýva, že pri DM2T nepostačuje odstrániť iba hypoxiu pomocou CPAP pre zlepšenie glukózovej tolerancie. Možným vysvetlením je, že in-termitentná hypoxia spustí signálnu kaskádu na mo-lekulárnej úrovni, ktorá zapríčiní pretrvávanie porúch glukózovej tolerancie aj po odstránení hypoxie. Preto sa výskum zameral na úlohu tukového tkaniva ako sekreč-ného orgánu a na účinky hormónov (leptín, adipo-nektín), cytokínov (adipokínov) a ďalších látok, ktoré sa z neho uvoľňujú za podmienok, normoxie, pretrvá-vajúcej hypoxie a intermitentnej hypoxie rôznej inten-zity a trvania [1]. V súčasnosti v laboratóriách na celom svete prebieha výskum účinkov hypoxie a jej metabo-lických účinkov. Používajú sa pritom tkanivové kultúry a zvieracie modely. Na klinikách a v Spánkových labo-ratóriách prebiehajú klinické štúdie u ľudí. Ich cieľom je zabrániť príčinám a následkom vzniku obezity a vývoj nových liekov na chudnutie. Avšak získané výsledky si často vzájomne odporujú, ich medzidruhová prenosi-teľnosť je otázna a interpretácia zložitá. Niektoré teórie sa snažia vysvetliť príčiny týchto rozporov.

DM2T, OSA a obezitaObezita je spoločný fenomén, ktorý zhoršuje alebo priamo zapríčiňuje DM2T aj OSA. Experimenty ukázali, že pri obidvoch ochoreniach je dôležitá hlavne distri-búcia tuku v organizme. Nezáleží tak na absolútnom množstve tuku, ako na jeho lokalizácii [2].

U DM2T je nebezpečný androgénny typ obezity, pri ktorom sa tuk ukladá na bruchu ako biely tuk. Menej nebezpečným je podkožný tuk, ktorý vykazuje oveľa nižšiu metabolickú aktivitu v porovnaní s bielym tukom na bruchu. Pri OSA sa tuk ukladá okrem na bruchu aj v okolí horných dýchacích ciest, tlačí na ich steny, a tým zvyšuje ich kolapsibilitu. Preto obézni ľudia častejšie chrápu a majú OSA.

Príčina hromadenia tukového tkaniva spočíva v nepo-mere medzi príjmom potravy a energetickým výdajom. Tento proces je regulovaný hormónmi a niektoré z nich tvorí samotné tukové tkanivo napr. leptín, ktorý vyvo-láva v hypotalame pocit nasýtenia. U obéznych klesá citlivosť na leptín, preto pocit nasýtenia sa u nich nedo-staví a pokračujú v nadmernom príjme potravy. Sekrécia hormónov podlieha cirkadiánnym rytmom. OSA spôso-buje prerušovaný nekvalitný spánok a má priamy dopad na hladinu hormónov v krvi. Nedostatok rastového hor-mónu a ďalších znižuje odbúravanie tukov a podporuje vznik obezity [2].

OSA a bariatrické operácieJe takmer pravidlom, že všetci morbidne obézni pa-cienti chrápu a majú OSA. Pre nich je riešením obezity bariatrická operácia – chirurgická redukcia objemu ža-lúdka s odstránením nadbytočného abdominálneho tuku.

Po operácii u mnohých dochádza ku zlepšeniu polysom-nografických (PSG) parametrov charakterizujúcich stupeň závažnosti OSA. Apnoe hypopnoe index (AHI) predsta-

vuje počet zástav dýchania alebo významný pokles dý-chania počas 1 hodiny spánku. Avšak nie u každého pa-cienta po bariatrickej operácii dôjde k zlepšeniu AHI. To znamená, že v patogenéze OSA hrajú významnú úlohu okrem obezity aj iné mechanizmy.

Hľadali sa biomarkery, ktoré by pomohli dopredu predvídať úspešnosť bariatrickej operácie. Zistilo sa, že samotné adipocity uvoľňujú do krvi mediátory zápalu, interleukín 6 (IL6) a TNF alfa, ktoré spôsobujú v orga-nizme chronický zápal, poškodzujú endotel ciev a sú schopné iniciovať vznik aterosklerózy. C reaktívny pro-teín sa začal používať ako indikátor metabolickej závaž-nosti OSA a rizika aterosklerózy [1].

Samotná prítomnosť nadmerného množstva tuku v organizme zhoršuje kvalitu spánku. To znamená, že tukové tkanivo prostredníctvom látok uvoľňovaných do krvi je schopné na diaľku ovplyvniť fungovanie cen-trálneho nervového systému (CNS) [3].

Tukové tkanivo a z neho uvoľňované látkyPráce Polotského [4] z Johns Hopkins University v Balti-more, MD, USA na myškách vystavených intermitentnej hypoxii ukázali, že produkcia zápalových mediátorov tukovým tkanivom sa zvýšila, ale pri dlhodobej konti-nuálnej hypoxii sa znížila. U myšiek vystavených chro-nickej pretrvávajúcej hypoxii došlo k poklesu hmot-nosti. Chronická hypoxia viditeľne redukovala množ-stvo tukového tkaniva, ale aj veľkosť tukových buniek a znížil sa aj zápal v tukovom tkanive [5]. To znamená, že pri dlhodobej hypoxii dochádza k aktivácii obran-ných mechanizmov, ktoré bránia negatívnym účinkom hypoxie.

Takým faktorom sa javí hypoxia induced factor 1 (HIF1), ktorý je ústredným činiteľom v kaskáde signálnych mo-lekúl, ktoré sprostredkujú adaptáciu a odpoveď na chro-nickú pretrvávajúcu hypoxiu v tukovom tkanive. HIF1 ako transkripčný faktor aktivuje expresiu génov, ktoré kódujú proteíny ako erytropoetín (EPOP), vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), indukovanú nitric oxyd syntetázu, transportéry glukózy, glykolytické enzýmy ako aj gény za-sahajúce do metabolizmu železa a prežívania buniek [6].

Pri intermitentnej hypoxii a reoxygenácii (IHR), ktorá je typická pre OSA, táto odpoveď chýba. Dochádza k zvýšenej tvorbe voľných kyslíkových radikálov (ROS) a zníženiu HIF1α. ROS prostredníctvom nukleárneho faktora (NFkB) aktivujú tvorbu tumor necrosis factor TNFα. Takto IHR udržiava prozápalový efekt v adipo-cytoch. Význam molekulárnej odpovede hormonálnej a metabolickej aktivity tukového tkaniva na (IHR) rastie. Boli objavené nové hormóny (adiponektín), metabo-lické cesty a látky (adipokíny) pomocou ktorých tukové tkanivo reguluje apoptózu, novotvorbu ciev a energe-tický metabolizmus. Pochopenie uvedených mechaniz-mov umožní pohľad do vnútra patofyziologických ciest pri OSA [7].

Tukové tkanivo človeka, pokiaľ je vystavené hypoxii, uvoľňuje vo zvýšenej miere voľné mastné kyseliny (free fatty acids – FFA) [8] .

Donič V et al. Diabezita a syndróm spánkového apnoe


43

Veľkosť tukových buniek a jej významVeľkosť a množstvo buniek v tukovom tkanive vyjad-rujú dva pojmy: hypertrofia a hyperplázia. Veľkosť tuko-vých buniek závisí od množstva tuku a od rýchlosti prí-rastku hmotnosti [1].

Štíhly človek má málo tuku a tukové bunky sú malé, ich cievne zásobenie a perfúzia krvou je dobrá. Keď začne pri-berať, bunky sa začnú zväčšovať (hypertrofia) a ich perfú-zia zhoršovať. U obéznych sú bunky veľmi veľké a dochá-dza v nich ku relatívnej hypoperfúzii a odumieraniu.

Experimentálne zvieratá zvyčajne priberajú oveľa rýchlejšie ako človek. Preto tukové bunky u nich sú veľké a majú relatívne nízky počet mitochondrií. Ku veľkým bunkám sa ťažko dostáva kyslík pretože cievne zásobenie je riedke a kyslík musí difundovať na väčšiu vzdialenosť v porovnaní s malými bunkami. To zna-mená, že od kapiláry vzdialené tukové bunky trpia aj za normálnych okolností hypoxiou. Pritom v kapilárach je krv nasýtená dostatočným množstvom kyslíka, pre-tože menej mitochondrií odoberá menej kyslíka. Tým odpadá stimulačný účinok hypoxie sprostredkovaný VEGF na angiogenézu. Preto sieť krvných kapilár záso-bujúca hypertrofované tukové bunky zostáva riedka, čo ďalej zhoršuje hypoxiu v tukovom tkanive [2].

Výsledkom je, že postihnuté tukové bunky odumie-rajú a podliehajú apoptóze. Zápalové mediátory sa z nich uvoľňujú a dostávajú do cirkulácie. Týmto me-chanizmom je možné vysvetliť, prečo nadmerné množ-stvo tuku spôsobuje chronický zápal a zvýšenú hladinu zápalových markerov. Tento mechanizmus je potrebné brať do úvahy pri porovnávaní výsledkov experimentov na zvieratách a u ľudí.

DM2T s OSA a liečba CPAPDoposiaľ bolo publikovaných veľa prác, ktoré pouka-zujú na nepriaznivý účinok OSA na reguláciu hladiny glukózy [3,9–11]. Bolo dokázané, že OSA doprevádzané intermitentnou hypoxiou vedie ku vzniku inzulínovej rezistencie, hyperglykémie a ku vzniku DM2T.

V roku 2008 náš výskumný tím publikoval ako jeden z prvých na svete prácu Pallayová, Donič, Tomori „Be-neficial effects of severe sleep apnea therapy on noc-turnal glucose control in person with type 2 diabetes mellitus“, v ktorej sme ukázali okamžitý krátkodobý priaznivý účinok liečby OSA pomocou aplikácie konti-nuálneho pozitívneho tlaku do dýchacích ciest (CPAP) na výkyvy hladín glykémie u pacientov s DM2T lieče-ných perorálnymi antidiabetikami [9].

Práca je často citovaná a cenená preto, že sme prvý zaznamenali okamžité zmeny glykémie počas spánku, bdelého stavu, pred a po liečbe CPAP, metódu kontinu-álneho monitorovania glykémie (CGMS), súčasne s ce-lonočnou polysomnografiou u každého pacienta.

O 5 mesiacov po nás publikovali Dawson et al z La Jolla v Californii podobnú prácu „CPAP Therapy of Obstructive Sleep Apnea in Type 2 Diabetics Improves Glycemic Con-trol During Sleep“ u diabetických pacientov s OSA, CGMS a na CPAP liečbe, v ktorej potvrdili naše výsledky [10].

Hypoxia a inzulínová rezistenciaPracovisko Johns Hopkins Asthma and Alergic center v Baltimore, MD, USA, s ktorým spolupracujeme, je po-važované za lídra v biomedicínskom výskume v oblasti účinkov hypoxie na metabolizmus glukózy. Prace Polot-ského et al na leptín deficientných obéznych myšiach vystavených 12 týždňov intermitentnej hypoxii ukázali, že sa u nich vyvinula porucha glukózovej tolerancie [4].

Ukázalo sa, že dlhodobá liečba OSA pomocou CPAP vedie ku zlepšeniu kardiovaskulárnych následkov, avšak u diabetes mellitus sú jej dlhodobé účinky na metabo-lizmus glukózy neuspokojivé. Predpokladá sa, že prí-tomnosť centrálnej obezity a hypoxie v tukovom tkanive kombinuje a spája v sebe patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú k inzulínovej rezistencii a ku vzniku DM2T [3].

Z toho vyplýva, že pri DM2T nepostačuje odstrániť iba hypoxiu pomocou CPAP pre zlepšenie glukózovej tole-rancie. Možným vysvetlením je, že intermitentná hyp-oxia spustí signálnu kaskádu na molekulárnej úrovni, ktorá zapríčiní pretrvávanie porúch glukózovej toleran-cie aj po odstránení hypoxie. Niektorí autori sa snažia vy-svetliť tento jav a patofyziologický mechanizmus vidia v pretrvávajúcich účinkoch voľných mastných kyselín FFA uvoľnených vo zvýšenej miere počas hypoxie [8].

FFA sa môžu viazať na receptory a účinkovať ako spúšťač signálnej kaskády vedúcej ku inzulínovej rezistencii v bun-kách svalov. Predpokladajú, že by bolo vhodné ako doplnok liečby CPAP u DM2T pacientov aplikovať cielenú farmakolo-gickú liečbu zameranú na inhibíciu lipolýzy, alebo na zvýše-nie oxidácie FFA v svaloch preparátmi ako acipimox a met-formín, a tým zabrániť vzniku inzulínovej rezistencie [8].

Pokiaľ sa preukáže tento mechanizmus účinku FFA, obidva lieky by sa mohli začať používať u obéznych dia-betikov s OSA ako doplnok CPAP liečby.

Budúce smery výskumuMultidisciplinárny problém porúch dýchania počas spánku a význam OSA je stále medzi lekármi, ktorí sa zaoberajú obezitou a chorobami spojnými s obezi-tou, nedocenený. Zmena v chápaní významu OSA im umožní uskutočnenie lepších klinických štúdií u pa-cientov s nadváhou a obezitou.

Z biologického hľadiska je dôležité charakterizovať odpoveď adipocitov na hypoxiu v závislosti od trvania a intenzity hypoxie. Aká dlhá musí byť hypoxia, aby vy-volala odpoveď v adipocitoch [1]?

Nekvalitný spánok ovplyvňuje inzulínovú rezisten-ciu, štúdium úlohy centrálneho nervového systému pri zmenách hormónov zúčastňujúcich sa na regulá-cii energetického metabolizmu môže priniesť nový pohľad na vzťah spánku a metabolizmu.

Veľa adipokínov má centrálny aj periférny účinok, ale ako ich funkciu ovplyvňuje spánková deprivície alebo nekvalitný spánok, doposiaľ nepoznáme [1].

DiskusiaObštrukčné spánkové apnoe a diabetes mellitus 2 typu sú časté chronické ochorenia, ktoré majú závažné kli-

hlavná téma


44

nické, epidemiologické a celospoločenské následky. Výskum počas posledných dvoch desaťročí ukázal, že obštrukčné spánkové apnoe prostredníctvom účin-kov intermitentnej hypoxemie a fragmentácie spánku môže ako nezávislý faktor prispieť ku vzniku inzulínovej rezistencie, glukózovej intolerancie a ku vzniku diabe-tes mellitus 2. typu [11].

Na druhej strane diabetes mellitus môže zvýšiť pre-dispozíciu, alebo urýchliť rozvoj obštrukčného a cen-trálneho spánkového apnoe, pravdepodobne prostred-níctvom zhoršenia periférnej neuropatie, poruchami regulácie ventilácie a neurálnej kontroly priechodnosti horných dýchacích ciest [9,11–12].

Prečo nás musí zaujímať hypoxia v tukovom tkanive? Bola zistená u obéznych zvierat. Môže aktivovať roz-ličné metabolické cesty a signálne dráhy v závislosti od charakteristiky hypoxie. Intermitentná hypoxia pri OSA nasadá na už prítomnú hypoxiu tukového tkaniva spô-sobeného obezitou, čo vedie k metabolickým poru-chám pozorovaným u pacientov s OSA [1,13].

Je niekoľko klasických modulátorov inzulínovej re-zistencie, ako sú zvýšená aktivita sympatika, hypotala-mo-hypofýzarno-adrenálna os, kontraregulačné hor-móny. Všetky sa uplatňujú pri OSA. Expozícia inter-mitentnej hypoxii u potkanov vyvolá u nich zvýšenie hladín kortizolu [1].

ZáverZ uvedeného vyplýva, že vzťahy medzi OSA a DM2T sú zložité. Na základe súčasných poznatkov môžeme s is-totou povedať, že OSA môže viesť k zhoršeniu DM2T. Metabolický syndróm tvorí styčnú plochu medzi DM2T a OSA. Zníženie abdominálneho tukového tkaniva má benefičný efekt na prevenciu zápalu a poškodenia ciev tak pri OSA ako aj pri DM2T. Pri liečbe diabetického pa-cienta s diabetom rezistentným k inzulínu je potrebné brať do úvahy, že zhoršenie jeho stavu môže byť zaprí-činené OSA a intermitentnou hypoxiou a vice versa. Včasná diagnostika a ventilačná liečba OSA pomocou CPAP u diabetických pacientov odstránením intermi-tentnej hypoxémie zasahuje do vnútra patofyziologic-kých mechanizmov, ktoré zhoršujú na molekulárnej úrovni inzulínovú rezistenciu a vedú k rozvoju diabe-tes mellitus. Avšak vysvetlenie všetkých patofyziologic-kých mechanizmov a dejov odohrávajúcich sa v tuko-vom tkanive v súvislosti s diabezitou a OSA si vyžaduje ďalší výskum.

Literatúra

1. Bonsignore MR, Eckel J. ERS Meeting Report. Metabolic aspects of obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir Rev 2009; 18(112): 113–124.

2. Bonsignore MR, McNicholas WT, Montserrat JM et al. Adipose tissue in obesity and obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2012; 39(3): 746–767.

3. Pallayova MD, Banerjee D, Taheri S. Novel insights into metabolic sequelae of obstructive sleep apnoea: a link between hypoxic stress and chronic diabetes complications. Diabetes Res Clin Pract 2014; 104(2): 197–205.

4. Polotsky VY, Li J, Punjabi NM et al. Intermittent hypoxia increases insulin resistance in genetically obese mice. J Physiol 2003; 552(Pt 1): 253–264.

5. van den Borst B, Schols AM, de Theije C et al., Characteriza-tion of the inflammatory and metabolic profile of adipose tissue in a mouse model of chronic hypoxia. J Appl Physiol (1985) 2013; 114(11): 1619–1628.

6. Huang, LE, Bunn LH. Hypoxia-inducible factor and its biomedical relevance. J Biol Chem 2003; 278(22): 19575–19578.

7. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflam-matory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112(17): 2660–2667.

8. Polak J, Shimoda LA, Drager LF et al. Intermittent hypoxia impairs glucose homeostasis in C57BL6/J mice: partial improvement with ces-sation of the exposure. Sleep 2013; 36(10): 1483–1490; 1490A-1490B.

9. Pallayova MV, Donic V, Tomori Z. Beneficial effects of severe sleep apnea therapy on nocturnal glucose control in persons with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81(1): e8-e11. Do-stupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2008.03.012>.

10. Dawson A, Abel SL, Loving RT et al. CPAP therapy of obstructive sleep apnea in type 2 diabetics improves glycemic control during sleep. J Clin Sleep Med 2008; 4(6): 538–542.

11. Aurora RN, Punjabi NM. Obstructive sleep apnoea and type 2 dia-betes mellitus: a bidirectional association. Lancet Respir Med 2013; 1(4): 329–338.

12. Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleep-disordered breathing. J Appl Physiol (1985) 2005; 99(4): 1592–1599.

13. Goossens GH, Bizzarri A, Venteclef N et al. Increased adipose tissue oxygen tension in obese compared with lean men is accompanied by insulin resistance, impaired adipose tissue capillarization, and inflam-mation. Circulation 2011; 124(1): 67–76.

prof. MUDr. Viliam Donič, PhD. [email protected]

Ústav lekárskej fyziológie LF Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach

www.upjs.cz Doručené do redakcie 1. 2. 2016Prijaté po recenzii 16. 2. 201


45hlavná téma

ÚvodObezita je definovaná ako zvýšená telesná hmot-nosť zapríčinená nadmerným hromadením tuku. Zvy-čajne sa definuje podľa indexu telesnej hmotnosti (BMI – body mass index – hmotnosť v kg/výška v m2) [1,2]. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) hovorí o celosvetovej epidémii obezity. WHO konštatovala, že v roku 1995 bolo na svete 200 miliónov obéznych osôb, v roku 2000 tento počet stúpol na 300 miliónov a v roku 2015 sa predpokladá 700 miliónov obéznych

ľudí vo veku nad 15 rokov [2,3]. Podľa údajov IASO (In-ternational Association for the Study of Obesity) bolo v roku 2002 na Slovensku 45 % žien a takmer 60 % mužov s nadhmotnosťou a obezitou, reálne obéznych bolo 14 % žien a 16 % mužov. V roku 2009 sa v krajinách OECD, kam patrí aj Slovensko, pohyboval priemer vý-skytu obéznych jedincov okolo 16,9 %, ktorý dosahuje aj naša krajina [3].

V roku 2012 bol výskyt obezity na Slovensku 25,6 %, výskyt diabetes mellitus (DM) 6,3 %. V roku 2013 evi-

Nealkoholová tuková choroba pečene – závažná komorbidita

diabezity

Mária Belovičová1,2,3, Valéria Mašterová4,5

1 Bardejovské Kúpele a. s. 2 Interná ambulancia so zameraním na diagnostiku a liečbu chorôb pečene, Remedium s.r.o.3 VŠ zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety Bratislava, pracovisko Bardejov a Michalovce4 VŠ zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety Bratislava5 Fakulta zdravotníckych odborov, Prešovská univerzita

AbstraktNealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD) predstavuje široké spektrum klinicko-patologických stavov (jednodu-chá steatóza – steatohepatitída – cirhóza pečene s jej komplikáciami). Rizikovými faktormi pre rozvoj NAFLD sú obez-ita, diabetes mellitus 2. typu (DM2T), hypertriglyceridémia. NAFLD spojená predovšetkým s DM2T a metabolickým syndrómom je celosvetovo najčastejšie chronické ochorenie, ktoré postihuje 15–40 % svetovej populácie. Tranzientná elastografia (TE) je neinvazívna nebolestivá metodika, ktorá meria tuhosť tkaniva pečene (liver stiffness). Dá sa použiť v rámci monitorovania stavu pacienta ako aj na skríning chronických chorôb pečene. Vzhľadom na vysokú prevalen-ciu NAFLD u pacientov s DM2T by títo pacienti mohli profitovať zo skríningu chorôb pečene prostredníctvom TE. Je potrebná interdisciplinárna spolupráca viacerých odborníkov za účelom včasnej diagnostiky NAFLD a zabránenia jej neskorých komplikácií. Autori v článku stručne uvádzajú klinický obraz, diagnostiku a liečbu NAFLD.

Kľúčové slová: diabetes melitus 2. typu – NAFLD – nealkoholová tuková choroba pečene – obezita – tranzientná elastografia

Nonalcoholic fatty liver disease – a serious comorbidity of diabesis

AbstractNAFLD – non-alcoholic fatty liver disease – represent a wide spectrum of clinical and pathological conditions (simple steatosis – steatohepatitis – hepatic cirrhosis and its complications). Risk factors for the development of NAFLD include: obesity, diabetes mellitus (DM) type 2, hypertriglyceridemia. NAFLD mainly associated with type 2 diabetes and the metabolic syndrome is the most common chronic diseases worldwide which affects 15–40 % of the world population. Transient elastography (TE) is a painless non –invasive methodology, which measures the stiffness of the liver tissue. It can be used in monitoring of the patient and also such a screening of chronic liver diseases. Given the high prevalence of NAFLD in patients with type 2 diabetes, these patients may benefit from screening of liver disease through TE. Interdisciplinary cooperation is needed for early diagnosis and prevention of NAFLD and its late complications. The authors briefly review the clinical picture, diagnosis and treatment of NAFLD .

Key words: NAFLD – Nonalcoholic fatty liver disease – transient elastography – diabetes mellitus – obesity

hlavná téma


46

dovali na Slovensku 340 445 diabetikov, z toho DM 2. typu malo 327 290 pacientov. Výskyt DM narastá jednak s indexom telesnej hmotnosti (BMI) ako aj so sa-motným obvodom pásu. Výskyt diabetu a obezity ku-mulatívne celosvetovo rastie, naberá až rozmery ce-losvetovej pandémie, a preto sa zvykne užívať aj výraz diabezita. Celá naša populácia žije v diabetogénnom prostredí. Je známe, že až 9 z 10 novo diagnostikova-ných diabetikov 2. typu má nadmernú telesnú hmot-nosť. Je preto namieste zamyslieť sa nad celoplošnou prevenciou vzniku DM najmä u pacientov s nadmer-nou telesnou hmotnosťou a prediabetom [4].

Obezita so svojimi komplikáciami významne zvyšuje chorobnosť a úmrtnosť, zhoršuje kvalitu života a pri-náša závažné socioekonomické problémy. WHO zara-ďuje obezitu na 6. miesto medzi choroby, ktoré najviac ohrozujú svet [5].

NAFLD – nealkoholová tuková choroba pečene a diabetes mellitus 2. typuČasto na verejnosti (vrátane zdravotníckej) opomí-ňanou resp. až ignorovanou významnou kompliká-ciou obezity je nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD). Predstavuje široké spektrum klinicko-patolo-gických stavov, ktoré sa postupne rozvíjajú od jednodu-chej steatózy pečene – nahromadenia tuku v hepato-cytoch cez steatohepatitídu (NASH) až do štádia cirhózy pečene s jej komplikáciami a zlyhaním.

Rizikovými faktormi pre rozvoj NAFLD sú napr. obezita, diabetes mellitus 2. typu (DM2T), hypertriglycerid émia [6].

Steatóza pečene a NASH sú z minulosti stále vní-mané ako benígne stavy, ktorých závažnosť sa často spochybňuje. Asi 25–30 % pacientov s NASH má po-kročilú fibrózu pečene už v čase stanovenia diagnózy, 10–15 % z nich má už dokonca cirhózu pečene. Riziko úmrtia na choroby pečene je u pacientov s NASH zvý-šené 10 až 20-násobne. Posledné štúdie poukázali na to, že pacienti vo všetkých štádiách NASH vrátane po-kročilej fibrózy a cirhózy môžu mať hodnoty tzv. peče-ňových testov v referenčnom rozmedzí. Aktivita amino-transferáz pri NAFLD nie je indikátorom aktivity ocho-renia. Určitú prediktívnu hodnotu môže mať zvýšenie aktivity GGT (gamma-glutamyltransferázy), ktoré je u pacientov s NAFDL typické [7,8,9].

Podľa literárnych údajov, ktoré sú v poslednom čase dostupné, asi 70–80 % pacientov s DM2T má pravdepo-dobne NAFLD [10]. Ak by sme to preniesli na Slovensko, znamená to, že cca 229 103 pacientov s diabetom má NAFLD a takmer 35 000 pacientov má pokročilú fibrózu pečene a riziko vzniku cirhózy!!!

Predpokladá sa, že NAFLD spojená predovšetkým s DM2T a metabolickým syndrómom, je celosvetovo naj-častejšie chronické ochorenie, ktoré postihuje 15–40 % svetovej populácie. Cirhóza pri NAFLD sa kedysi označo-vala ako kryptogénna. Dnes tvorí 3. najčastejšiu indikáciu (po alkoholovej cirhóze a cirhóze na podklade chronic-kej hepatitídy C) na transplantáciu pečene. Predpokladá

sa, že bude v indikáciach na transplantáciu pečene do-minovať [10,11].

Epidemiologické štúdie poukázali na to, že pacienti s NAFLD majú vyššiu celkovú mortalitu než bežná popu-lácia. Je to ovplyvnené nielen samotnou cirhózou, ale predovšetkým kardiovaskulárnymi chorobami a extra-hepatálnymi malignitami. U pacienta so známym me-tabolickým syndrómom je potrebné preto cielene pátrať po pečeňovom ochorení v rovnakej miere ako sa dnes pátra po ostatných komplikáciách diabetu [12].

Zistenie pokročilej fibrózy alebo cirhózy má pre osud pacienta s DM2T podstatný význam – prinajmenšom v tom, že pacient môže byť zaradený do programu skrí-ningu hepatocelulárneho karcinómu (HCC) a prítom-nosti rizikových pažerákových varixov. Diabetici so stea tózou pečene majú signifikantne častejší výskyt is-chemickej choroby srdca, náhlej cievnej mozgovej prí-hody, periférnych cievnych ochorení v porovnaní s dia-betikmi bez steatózy. Pacienti s DM2T majú zhruba 4-násobnú prevalenciu HCC v porovnaní s kontrolnou populáciou [13]. Choroby pečene sú 4. najčastejšou prí-činou mortality u pacientov s diabetom [11].

Diagnostika NAFLDKlinicky sa NAFLD môže prejaviť únavou, malátnosťou, abdominálnym diskomfortom. Zriedkavo sa prejaví znakmi hepatálnej insuficiencie alebo portálnej hyper-tenzie (pri už vzniknutej cirhóze pečene). Väčšinou je klinicky asymptomatická, náhodne sa zistí zvýšená ak-tivita aminotransferáz alebo steatóza pečene pri USG vyšetrení pečene [12].

Najbežnejším spôsobom diagnostiky steatózy pečene je ultrasonografické vyšetrenie dutiny brušnej. Nález steatózy pečene sa popisuje vtedy, pokiaľ parenchým pečene je hyperechogénnejší v porovnaní s parenchý-mom pravej obličky [14].

Štandardom pre potvrdenie diagnózy a prognózy NASH bola doteraz pečeňová biopsia. V súčasnosti je však dostupná aj neinvazívna metodika – tranzientná elastografia (prístroj FibroScan).

Tranzientná elastografia (TE) je neinvazívna nebo-lestivá metodika, ktorá meria tuhosť tkaniva pečene (liver stiffness). Hodnotí rýchlosť šírenia nárazovej vlny v pečeni. Používa sa pri posudzovaní stupňa fibrózy pečene (podľa klasifikácie Metavir) pri chronickej he-patitíde B a C, chronických cholestatických chorobách, alkoholovej chorobe pečene, nealkoholovej tukovej chorobe pečene. S vysokou presnosťou potvrdí, resp. vylúči cirhózu pečene. Bola prijatá a štandardizovaná na výročnom európskom hepatologickom kongrese v Kodani v roku 2009 a odporučená EASL (European association for the study of the liver) ako štandardná a bezpečná metóda na stanovenie stupňa fibrózy pri vybraných chorobách pečene.

Vyšetrenie TE je technicky jednoducho realizovateľné, rýchle, pacientom dobre tolerované (pacient nemusí byť pred vyšetrením nalačno). Pacient počas vyšetrenia leží na lôžku, vyšetrujeme ho cez medzirebrový priestor

Belovičová M et al. Nealkoholová tuková choroba pečene – závažná komorbidita diabezity


47

v oblasti pravého laloka pečene. Medián z 10 valídnych meraní s mierou úspešnosti minimálne 60 % reprezen-tuje výslednú hodnotu tuhosti pečene. Limitáciou po-užívania TE je nemožnosť dosiahnuť adekvátne mera-nie u pacientov s ascitom. Neodporúča sa vykonávať vyšetrenie u tehotných žien a u pacientov s kardiosti-mulátorom (aj napriek tomu, že neboli popísané žiadne nežiadúce účinky).

Veľmi pozitívnou vlastnosťou tranzientnej elastogra-fie je jej vysoká negatívna prediktívna hodnota. Fibro-Scan s veľkou presnosťou určí pacientov, ktorí pokro-čilú fibrózu určite nemajú. Zároveň spoľahlivo detekuje pokročilú fibrózu [15,16]. Prístroj FibroScan 502 touch máme k dispozícii v Bardejovských Kúpeľoch a. s. od 12/2011 (boli sme druhým pracoviskom na Slovensku, ktoré zakúpilo prístroj Fibroscan). Pri vyšetrení pacien-tov s obezitou používame XL sondu, ktorá používa nižšiu frekvenciu ultrazvuku a hodnotí hlbšiu časť peče-ňového parenchýmu. Zvyšuje to úspešnosť a presnosť merania. Výhodou tranzientnej elastografie je možnosť jej opakovania a sledovanie pacienta v čase.

Ďalšími neinvazívnymi vyšetreniami pri diagnostike NAFLD sú napr. metóda ARFI (acoustic radiation force imaging) a SWE (shear wave elastography). Meranie elasticity tkaniva je zabudované do ultrazvukového prí-stroja. Nevýhodou metódy MR elastografie sú vysoké náklady, malá dostupnosť a nízke počty v publikova-ných prácach.

Vzhľadom na skutočnosť, že dostupnosť metodiky tranzientnej elastografie na Slovensku je ešte zatiaľ obmedzená (Bratislava, Banská Bystrica, Bardejovské Kúpele, Košice), v dennej praxi by sme mohli používať na hodnotenie stupňa fibrózy pečene najmä u obéz-nych pacientov s DM2T skórovací systém NAFLD Fib-rosis Score [17]. Po zadaní údajov na webovej stránke www.nafldscore.com (vek, BMI, prítomnosť alebo ne-prítomnosť diabetu, resp. poruchy glukózovej tole-rancie, počet trombocytov, albumín, pomer AST : ALT v medzinárodných jednotkách – nie µkat/l) je vyhodno-tené skóre fibrózy. Vykazuje výbornú presnosť pri dia-gnostike pokročilej fibrózy, približne štvrtina pacien-tov však spadá do šedej zóny medzi miernu a pokročilú fibrózu.

Liečba NAFLD Doposiaľ jedinými dokázateľne účinnými postupmi v liečbe NAFLD sú redukcia hmotnosti a zvýšenie fy-zickej aktivity. Pre morbídne obéznych pacientov je vhodnou alternatívou bariatrická chirurgia. Potrebná je dôsledná liečba prítomných rizikových faktorov (napr. diabetes, hypertriglyceridémia, obezita).

Príjem potravy predstavuje spoločne s výdajom energie dve základné zložky, ktoré tvoria stav energe-tickej rovnováhy organizmu. Z hľadiska liečby obezity je spočiatku cieľom dosiahnutie negatívnej energetic-kej bilancie, ktoré vedie k poklesu nadmernej hmot-nosti. V druhej, dlhodobej fáze liečby, je cieľom navo-diť novú energetickú rovnováhu a udržať dosiahnutý

pokles hmotnosti [18]. Zníženie hmotnosti o 10 % počas 6–12 mesiacov vedie u pacientov s NASH k zlepšeniu in-zulínovej rezistencie a histologického nálezu v pečeni.

Pohybová aktivita má význam nielen v liečbe obe-zity, ale aj v jej primárnej prevencii [16]. U obéznych diabetikov 2. typu vedie pohybová aktivita ku zlepše-niu glykemického profilu. Pohybová aktivita taktiež zni-žuje incidenciu novovzniknutého DM2T pri komplex-nej intervencii životného štýlu u jedincov s poruchou glukózovej tolerancie. V americkej štúdii Diabetes Pre-vention Program (2002) a fínskej štúdii Finish Diabetes Prevention Study viedla intenzívna intervencia zahŕ-ňajúca diétu a pohybovú aktivitu k redukcii hmotnosti a k zníženiu incidencie novo vzniknutého DM2T o 58 % v porovnaní s kontrolnou skupinou [18].

V liečbe NAFLD zohráva taktiež veľmi dôležitú úlohu odstránenie faktorov, ktoré sa môžu spolupodieľať na poškodení pečene (napr. alkohol, hepatotoxické lieky). Skúšajú sa antioxidanty (vitamín E), ursodeoxy-cholová kyselina, látky pôsobiace proti TNF (tumor necrosis factor) – pentoxyfylín.

ZáverDM2T sa podieľa na vzniku chronických pečeňových ochorení vrátane rizika vzniku hepatocelulárneho kar-cinómu. Všetci pacienti s diabetes mellitus by mali podstúpiť ultrasonografické vyšetrenie dutiny brušnej a mali by sa u nich kontrolovať tzv. pečeňové testy mi-nimálne 1krát ročne. U všetkých pacientov s DM2T s už raz zistenými zvýšenými tzv. pečeňovými testami by mala byť stanovená príčina poškodenia pečene a pa-cienti by mali byť dispenzarizovaní [10].

NAFLD je celosvetovo najrozšírenejšia forma poško-denia pečene u dospelých aj detí. Je integrálnou súčas-ťou metabolického syndrómu. NAFLD je v Európskej únii považovaná za pandémiu s významným ohrozením ve-rejného zdravia. Predstavuje nielen významnú medicín-sku problematiku, ale aj celospoločenskú a ekonomickú záťaž [19].

TE dosahuje vysoký stupeň presnosti pri detekcii fibrózy pečene u pacientov s chronickými chorobami pečene, má vysokú negatívnu prediktívnu hodnotu. TE sa dá použiť v rámci monitorovania stavu pacienta ako aj na skríning chronických chorôb pečene.

S nárastom stupňa závažnosti obezity narastá aj stupeň poškodenia pečene. Vzhľadom na vysokú pre-valenciu NAFLD u pacientov s DM2T by títo pacienti mohli profitovať zo skríningu fibrózy pečene prostred-níctvom tranzientnej elastografie [20]. Pokiaľ TE nie je dostupná v mieste bydliska pacienta, je veľmi vhodné vypočítať NAFLD Fibrosis score a pri jeho pozitivite odoslať pacienta na vyšetrenie tranzientnou elastogra-fiou.

Je potrebná interdisciplinárna spolupráca diabetoló-gov, hepatológov, internistov, pediatrov, všeobecných lekárov, kardiológov, gastroenterológov a ďalších od-borníkov za účelom včasnej diagnostiky NAFLD a za-bránenia jej neskorých komplikácií.

hlavná téma


48

Literatúra

1. Ginter E, Šimko V, Kajaba I. 21. storočie. Pandémia abdominálnej obezity. MM 2011; 1–2: 15–18.

2. Avdičová M et al. Monitorovanie rizikových faktorov chronických chorôb v SR. Slovenská spoločnosť praktickej obezitológie: Svidník 2013. ISBN 978–80–971460–0-9.

3. Krahulec B, Fábryová Ľ, Holéczy P et al. Klinická obezitológia. Facta Medica: Brno 2013. ISBN 978–80–904731–7-1.

4. Krahulec B. Obezita a diabetes mellitus. Dni praktickej obezitoló-gie 2014. Zborník abstraktov konferencie. Slovenská spoločnosť prak-tickej obezitológie: Bardejov 2014: 49–50. ISBN 978–80–971460–1-6.

5. James WP. The epidemiology of obesity: the size of the problem. J Intern Med 2008; 263(4): 336–352.

6. Dvořák K. Nealkoholická steatohepatitida (NASH) – týká se nás všech. Gastroent Hepatol 2012; 66(5): 377–383.

7. Dvořák K. Nealkoholové postižení jater při steatóze. Medicína po promoci 2013; 14(Suppl 2): 23–27.

8. Belovičová M, Gracová A, Švirková H. Poškodenie pečene u obéz-nych detí. Vědecká konference Metabolický syndrom – mezioborový problém. Med Sport Boh Slov 2014; 23(3): 112–114.

9. Dvořák K. Možnosti neinvazivní diagnostiky u NAFLD. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 110–115.

10. Brúha R. Screening jaterního poškození u pacientů s diabetes mel-litus 2. typu. Gastroent Hepatol 2015; 69(4): 365–367.

11. Brůha R, Dvořák K, Petrtýl J. Onemocnění jater u diabetiků. Vnitř Lék 2013; 59(7): 546–550

12. Brůha R. Přístup k pacientům s jaterními chorobami. Vnitř Lék 2015; 61(Suppl 4): 4S6–4S12.

13. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A et al. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patient with diabetes and liver di-sease. Diabetes Care 2007; 30(3): 734–743.

14. Delorme S, Debus J. Sonographie. 2nd ed. Thieme: Stuttgart 2004. ISBN 3–13–136952–3.

15. Belovičová M, Belovičová L, Švirková H. Transient elastography in diagnostic of NAFLD in obese patients – our experience. Clin Exp He-patology 2015; 1(2): 75.

16. Belovičová M, Belovičová L. Nefarmakologická liečba obezity. In-terná Med 2015; 15(9): 405–408.

17. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45(4): 846–854.

18. Hainer V et al. Základy klinické obezitologie. 2. ed. Grada: Praha 2011. ISBN 978–80–247–3252–7.

19. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M et al. The Burden of liver disease in Europe 2013. A review of available epidemiological data. J Hepatol 2013; 58(3): 593–608.

20. Belovičová M. Nealkoholová tuková choroba pečene ako závažná komorbidita pri obezite a diabete mellite 2.typu. XIII. Slovenské obez-itologické dni s medzinárodnou účasťou. Trnava 13.-14. 11. 2015. Zbor-ník abstraktov: 16.

doc. MUDr. Mária Belovičová, PhD. [email protected]

Bardejovské Kúpele a.s. www.kupele-bj.sk Doručené do redakcie 31. 1. 2016Prijaté po recenzii 19. 2. 2016

INZnew_Lucentis_Odb.verej_press.ai 1 10/11/13 2:43 PMINZnew_Lucentis_Odb.verej_press.ai 1 10/11/13 2:43 PM

xxxxxxxxxx

Novartis Slovakia s.r.o., Galvaniho 15/A, 821 04 Bratislava, Tel.: +421 2 5070 6111, Fax: +421 2 5070 6100, www.novartis.sk

zmena loga.indd 3 17. 10. 2014 11:48:52

LUCENTIS 10 mg/ml injekčný roztokPREZENTÁCIA: Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg ranibizumabu. Balenie obsahuje naplnenú injekčnú striekačku s 1,65 mg ranibizumabu v 0,165 ml roztoku. Terapeutické indikácie: Lucentis je indikovaný u dospelých na liečbu neovaskulárnej (vlhkej) vekom podmienenej degenerácie makuly (VPDM); liečbu poškodenia zraku v dôsledku diabetického makulárneho edému (DME); liečbu poškodenia zraku v dôsledku makulárneho edému po oklúzii žily sietnice (vetvovej RVO alebo kmeňovej RVO); liečbu poškodenia zraku v dôsledku neovaskularizácie chorioidey (CNV) pri patologickej myopii (PM). Dávkovanie a spôsob podávania: Odporúčaná dávka Lucentisu je 0,5 mg (0,05 ml injekčného roztoku) podávaná ako jednorazová intravitreálna injekcia. Interval medzi dvoma dávkami podanými do toho istého oka má byť najmenej štyri týždne. Liečba sa začína jednou injekciou za mesiac až do dosiahnutia maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity ochorenia U pacientov s vlhkou VPDM, DME a RVO môže byť na začiatku potrebné podať po sebe tri alebo viac mesačných injekcií. Následné sledovanie a intervaly medzi podaniami má určovať lekár a majú byť založené na aktivite choroby, stanovenej prostredníctvom zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov. Sledovanie aktivity choroby môže zahŕňať klinické vyšetrenie, testovanie funkcie alebo zobrazovacie techniky. Ak sa pacient lieči v režime podávania a predlžovania intervalov medzi podaniami, po dosiahnutí maximálnej zrakovej ostrosti a/alebo kým nie sú prítomné prejavy aktivity choroby sa intervaly medzi podaniami môžu postupne predlžovať až do opätovného objavenia sa prejavov aktivity choroby alebo zhoršenia zraku. Interval medzi podaniami sa nemá naraz predĺžiť o viac ako dva týždne pri vlhkej VPDM a môže sa naraz predĺžiť až o jeden mesiac pri DME. Pri RVO sa intervaly medzi podaniami tiež môžu postupne predlžovať, avšak nie je dostatok údajov na určenie dĺžky týchto intervalov. Ak sa opäť objaví aktivita choroby, interval medzi podaniami sa má patrične skrátiť. Pri liečbe poškodenia zraku v dôsledku CNV pri PM u mnohých pacientov môžu byť potrebné len jedna alebo dve injekcie počas prvého roka, zatiaľ čo niektorí pacienti môžu potrebovať častejšiu liečbu. Bezpečnosť a účinnosť Lucentisu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Úprava dách injekcií vrátane injekcií Lucentisu sa spájalo s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, rhegmatogénnym odlúčením sietnice, trhlinou v sietnici a iatrogénnou traumatickou kataraktou. Pri podaní Lucentisu sa musia vždy dodržať náležité aseptické injekčné postupy. Okrem toho je potrebné pacientov sledovať počas týždňa po podaní injekcie, čo umožní včasnú liečbu v prípade infekcie. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne oznámili akýkoľvek príznak, ktorý poukazuje na endoftalmitídu alebo na niektorú z vyššie uvedených príhod. V priebehu 60 minút po podaní injekcie Lucentisu sa pozorovalo prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku. Zistilo sa aj trvalé zvýšenie vnútroočného tlaku, preto sa musia vnútroočný tlak aj perfúzia hlavy zrakového nervu monitorovať a náležite liečiť. Obmedzené údaje o bilaterálnom použití Lucentisu (vrátane podania v ten istý deň) nenaznačujú zvýšené riziko systémových nežiaducich príhod v porovnaní s unilaterálnou liečbou. Tak ako všetky terapeutické proteíny, Lucentis môže byť imunogénny. Keďže je možnosť zvýšenej systémovej expozície u osôb s DME, nemožno vylúčiť zvýšené riziko vzniku precitlivenosti u tejto populácie pacientov. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek zvýšenie závažnosti vnútroočného zápalu, ktoré môže byť klinickým príznakom zodpovedajúcim tvorbe protilátok vo vnútri oka. Lucentis sa nemá podávať súčasne s inými anti-VEGF látkami (systémovými alebo okulárnymi). Rizikové faktory, ktoré sa spájajú so vznikom trhliny v pigmentovom epiteli sietnice po anti-VEGF liečbe, zahŕňajú veľké a/alebo vysoko uložené odlúčenie pigmentového epitelu sietnice. S liečbou osôb s DME spôsobeným diabetom typu I a s pacientmi, ktorí v minulosti dostali intravitreálne injekcie, ktorí majú aktívne systémové infekcie, proliferujúcu diabetickú retinopatiu alebo sprievodné očné ochorenia, napr. odlúčenie sietnice alebo makulárnu dieru, a s pacientmi s diabetom s HbA1c vyšším ako 12% alebo nekontrolovanou hypertenziou, sú len obmedzené alebo žiadne skúsenosti (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku). Po intravitreálnej injekcii inhibítorov VEGF sa zaznamenali systémové nežiaduce udalosti vrátane krvácaní mimo oka a artériových tromboembolických príhod. Údaje o bezpečnosti liečby u pacientov s DME a makulárnym edémom po RVO, ktorí majú v anamnéze cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórne ischemické ataky, sú obmedzené. Pri liečbe takýchto pacientov je preto potrebná opatrnosť. Skúsenosti s liečbou pacientov s epizódami RVO v minulosti a pacientov s ischemickou vetvovou RVO a kmeňovou RVO sú obmedzené. U pacientov s RVO, u ktorých sa objavia klinické príznaky ireverzibilnej ischemickej straty zrakovej funkcie, sa liečba neodporúča. Lucentis sa nemá používať v gravidite, pokiaľ očakávaný prínos nie je väčší ako možné riziko pre plod. Ženám, ktoré chcú otehotnieť a boli liečené ranibizumabom, sa odporúča počkať s počatím dieťaťa aspoň 3 mesiace od poslednej dávky ranibizumabu. Dojčenie sa neodporúča počas používania Lucentisu. Liečba Lucentisom môže vyvolať dočasné poruchy videnia, čo môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, kým tieto dočasné poruchy zraku neustúpia. Interakcie: Žiadne formálne interakčné štúdie sa neuskutočnili. V klinických skúšaniach liečby poškodenia zraku v dôsledku DME súbežná liečba tiazolidíndiónmi neovplyvnila výsledky týkajúce sa zrakovej ostrosti alebo hrúbky čiastkového poľa centrálnej sietnice. Nežiaduce účinky: Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie týkajúce sa očí po podaní injekcie Lucentisu sú: bolesť oka, hyperémia oka, zvýšený vnútroočný tlak, vitritída, odlúčenie sklovca, retinálne krvácanie, poruchy videnia, opacity v sklovci, krvácanie do spojovky, podráždenie oka, pocit cudzieho telieska v očiach, zvýšené slzenie, blefaritída, suché oko a svrbenie oka. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie netýkajúce sa očí sú bolesť hlavy, nazofaryngitída a bolesť kĺbov. Medzi menej často hlásené, ale závažnejšie nežiaduce reakcie patria endoftalmitída, slepota, odlúčenie sietnice, trhlina v sietnici a iatrogénna traumatická katarakta. Úplný zoznam nežiaducich účinkov, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku. Veľkosť balenia: 1 naplnená injekčná striekačka REGISTRAČNÉ ČÍSLO: EU/1/06/374/003 DÁTUM REVÍZIE TEXTU: September 2015 POZNÁMKA: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Pred predpisovaním lieku si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý získate na doleuvedenej adrese:

Literatúra: 1. Súhrn charakteristických vlastností lieku Lucentis, www.sukl.sk 2. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h374.htm#EndOfPagePoznámky: VPDM- Vekom Podmienená Degenerácia Makuly, DEM- Diabetický Edém Makuly, RVO- Oklúzie Retinálnych Vén, PM - Patologická Myopia

SK151140

5519

zmena loga 2.indd 3 19. 11. 2015 18:20:37

hlavná téma


50

ÚvodChronická ložisková psoriáza je chronické erytéma-toskvamózne ochorenie, ktoré postihuje 2–3 % populá-cie. Psoriáza sa donedávna klasifikovala ako chronický zápalový proces kože u celkovo zdravého pacienta, ak netrpel psoriatickou artritídou. Dnes sú závažné formy psoriázy považované za systémové zápalové ochorenie [1]. V priebehu etiopatogenézy psoriázy vzniká veľké množstvo prozápalových cytokínov mediovaných T

H1 a T

H17 lymfocytmi, ktoré sa šíria krvným riečiskom

do celého tela. Množstvo prozápalových cytokínov závisí od závažnosti ochorenia. Najzávažnejšie formy ochorenia sú dlhotrvajúca a neliečená stredne ťažká až ťažká forma psoriázy. Chronický priebeh ochore-nia a dlho dobá sekrécia zápalových cytokínov vytvára

v tele chronický prozápalový stav. Pacienti s ťažkými formami ochorenia majú 50% zvýšené riziko morta-lity, čo znamená skrátenie života o 5 rokov [2]. Psoriáza a jej vzťah ku kardiovaskulárnym ochoreniam boli opí-sané už v roku 1978, keď McDonald a Calabresi (1978) [3] publikovali štúdiu v skupine hospitalizovaných pacien-tov, na základe ktorej sa dokázala asociácia psoriázy a porúch arteriovenózneho systému. Závažné formy psoriázy majú preukázateľný vplyv na celý organizmus mechanizmom chronického zápalu, ako aj prostred-níctvom asociovaných ochorení, ktoré sú klasifikované do viacerých skupín. Prvú skupinu tvoria imunologicky mediované ochorenia (morbus Crohn, ankylozujúca spondylitída, ulcerózna kolitída a iné), druhú kardio-metabolické komorbidity, tretia skupina sú malignity

Metabolický syndróm a kardiometabolické komorbidity

psoriázy

Karolína Vorčáková, Tatiana Péčová, Juraj Péč

Dermatovenerologická klinika LF UK v Martine

AbstraktChronická ložisková psoriáza je chronické erytématoskvamózne ochorenie, ktoré postihuje 2–3 % populácie. V etio-patogenéze stredne ťažkej až ťažkej formy psoriázy dochádza ku vzniku veľkého množstva prozápalových cyto-kínov (TNFα, IL6, IL17, IL20, IL23), ktoré následne ovplyvňujú ostatné orgány a vedú k chronickému systémovému zápalu. Stredne ťažká až ťažká psoriáza je asociovaná s tzv. kardiometabolickými komorbiditami, z ktorých naj-významnejší je metabolický syndróm. Etiopatogenéza psoriázy je prepojená s patogenézou metabolického syn-drómu. Ochorenia majú spoločný genetický základ a produkujú navzájom stimulujúce cytokíny. Celý kolobeh pro-zápalových cytokínov má vplyv na zvýšenie kardiovaskulárneho rizika a to najmä u mladých pacientov so závaž-nými formami ochorenia. Skoré zahájenie systémovej a biologickej liečby psoriázy, edukácia a prísne sledovanie komorbidít pacienta môžu zabrániť v rozvoji metabolického syndrómu a zvýšeného kardiovaskulárneho rizika.

Kľúčové slová: biologická liečba – kardiovaskulárne riziko – metabolický syndróm – psoriáza

The metabolic syndrome and cardiometabolic comorbidities of psoriasis

AbstractChronic plaque psoriasis is a chronic erythematosquamous disease which affects 2–3 % of the population. In the etiopathogenesis of moderate to severe psoriasis a large amount of proinflammatory cytokines (TNF alpha, IL6, IL17, IL20, IL23) is produced which then affect other organs and results in chronic systemic inflammation. Mod-erate to severe psoriasis is more frequently associated with cardiometabolic comorbidities the most significant of which is the metabolic syndrome. Etiopathogenesis of psoriasis is linked to that of the metabolic syndrome. The diseases have a common genetic basis and produce mutually stimulating cytokines. The whole cycle of proinflam-matory cytokines contributes to a higher cardiovascular risk, mainly in young patients with severe disorders. Early commencement of systemic and biological treatment of psoriasis, education and rigorous evaluation of patients’ comorbidities can prevent development of the metabolic syndrome and increased cardiovascular risk.

Key words: biological treatment – cardiovascular risk – metabolic syndrome – psoriasis

Vorčáková K et al. Metabolický syndróm a kardiometabolické komorbidity psoriázy


51

a posledná skupina sú psychiatrické komorbidity. Naj-významnejšia a najsledovanejšia kardiometabolická komorbidita je metabolický syndróm.

Metabolický syndróm a psoriázaMetabolický syndróm (MS) sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt porúch metabolizmu cukrov súvisia-cich s inzulínovou rezistenciou (IR), centrálnou obezi-tou, dyslipidémiou, spojenou so zvýšenými hladinami triacyl glicerolov (TG) a so znížením hladiny lipoproteínov s vyššou denzitou (HDL), artériovou hypertenziou a ďal-šími faktormi, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku is-chemickej choroby srdca a diabetu 2. typu [4]. Na defi-novanie metabolického syndrómu sa používajú 3 klasi-fikácie, ktoré sa však líšia len minimálne. My uvádzame klasifikáciu podľa Internacional Diabetes Federation.

Modifikované kritériá pre metabolický syndróm podľa IDF(Internacional Diabetes Federation) pre európsku po-puláciu [5]

� základné kritérium (abdominálna obezita: obvod pása > 94 cm muži / > 80 cm ženy + pozitivita 2 zo 4 kritérií

� glykémia nalačno > 5,6 mmol/l alebo predtým dia-gnostikovaný diabetes mellitus 2. typu (DM2T)

� hypertriacylglycerolémia > 1,7 mmol/l � znížená hladina HDL-cholesterolu < 1,0 mmol/l muži,

< 1,3 mmol/l ženy � zvýšené hodnoty TK > 130/85

Asociácia metabolického syndrómu a psoriázy bola popí-saná vo viacerých prácach. Súborná metaanalýza 12 štúdií, kde sa zúčastnilo 1,4 miliónov ľudí a 41 853 pacientov so psoriázou potvrdila takmer 2-násobne zvýšené riziko u pa-cientov so psoriázou v porovnaní s kontrolnými skupinami (OR 2,26; 95% Cl 1,70–3,01) [6]. Langan et al potvrdil asoci-áciu závažnosti psoriázy a metabolického syndrómu [7]. Zatiaľ čo mierne formy ochorenia boli asociované v 22 %

s MS, u stredne ťažkých foriem bola 56% asociácia s MS a 98 % pacientov s ťažkými formami psoriázy mali MS.

Obezita a psoriázaTukové tkanivo je endokrinne a imunitne aktívny orgán, ktorý produkuje prozápalové cytokíny (TNFα, IL1, IL6,IL8), ktoré zohrávajú dôležitú úlohu aj v etiopatogenéze pso-riázy. To môže viesť ku zhoršeniu psoriázy u obéznych pacientov (obr. 1). Dlhodobou otázkou je, čo je príčinou a čo následkom – obezita, alebo psoriáza [8]. Dôležitá je samotná spoločná genetická predispozícia pre psoriázu a metabolický syndróm. Pre spomínané ochorenia boli popísané spoločné lokusy (PSORS 2–4, CDKAL1, ApoE4) [9]. Obezita má vplyv na vznik ďalších komorbidít. Pato-genéza obezity a metabolického syndrómu je spojená s produkciou veľkého množstva adiponektínov. Najsle-dovanejšími sú leptín a adiponektín. Leptín zohráva dô-ležitú úlohu pri zápalových procesoch: stimuluje pro-zápalové cytokíny, proliferáciu keratinocytov a angio-genézu. Jeho hlavná metabolická aktivita je navodenie pocitu sýtosti v hypotalame. Plazmatické hladiny leptínu korelujú so zásobami tuku v organizme. Hladiny leptínu sa nachádzajú vo zvýšenej miere u pacientov so psori-ázou, čo môže viesť ku obezite a aktivovať psoriatický zápalový proces [10]. Druhý dôležitý adiponektín je vý-znamný svojím protizápalovým účinkom. Zníženie jeho

Obr. 1 | Systémový vplyv psoriatických prozápalových cytokínov. Upravené podľa [8]

Graf 1, graf 2 | Výskyt abdominálnej obezity (podľa IDF – international diabetes federa-tion) a obezity v skupine 92 stredne ťažkých až ťažkých psoriatikov [8]

zápalové cytokíny z psoriatických ložisk

TNFα, INFγ, INFα, IL1, IL6, IL17

homocystein, CRP, fibrinogén

endoteliálnadysfunkcia

TG, LDL, nízke HDL,↓adiponektín, leptín

inzulínovárezistencia

ateroskleróza

0

20

40

60

80

100

spolu muži ženy

v norme IDFnad normu IDF

64,2 %

35,8 %

60,4 %

39,6 %

68,1 %

31,9 %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

sledovaný súborpacientov

Slovenskárepublika

nadváhaobezita

31,5 %

35,9 %33,0 %

13,9 %

31,9 %

hlavná téma


52

hladín sa spája s možným rozvojom DM2T pri metabolic-kom syndróme. Znížené hladiny adiponektínu boli doká-zané aj u pacientov so psoriázou [10]

Z klinického hľadiska je dôležité sledovanie obezity a najmä abdominálnej obezity u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou psoriázy. Ako uvádzame v grafe 1 a v grafe 2 abdominálna obezita sa vyskytuje u 64,2 % pa-cientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou. V porov-naní so slovenskou populáciou, v ktorej sa obezita vysky-tuje u 13,9 %, u pacientov so stredne ťažkou psoriázou sa vyskytuje až u 35,9 % pacientov [8]. Vzťah obezity a psori-ázy sa potvrdil už aj u pediatrických pacientov [11].

Inzulínová rezistencia, diabetes a psoriázaPredpokladá sa, že inzulínová rezistencia tvorí základ pa-togenézy metabolického syndrómu. Zvýšené koncen-trácie voľných mastných kyselín u obéznych pacientov znížia schopnosť resorbcie glukózy do svalového tka-niva a do pečene, čo vedie ku vzniku inzulínovej rezis-tencie. Kombinácia vysokých hladín mastných kyselín a inzulínovej rezistencie zapríčiňuje nadbytočnú produk-ciu proinflamačných cytokínov a protrombotických fak-torov v tukovom tkanive a v pečeni zahrňujúcich TNFα, IL6, CRP a fibrinogén [12]. Inzulínová rezistencia bola prí-tomná aj u neobéznych pacientov so psoriázou a korelo-vala so závažnosťou ochorenia. Viaceré práce potvrdzujú zvýšené riziko DM2T u pacientov so psoriázou [10].

DyslipidémiaSo psoriázou boli asociované zvýšené hodnoty TG, vysoké LDL, VLDL, lipoproteín A a znížené hladiny HDL, apolipoproteínu B a apoproteínu B. Celý tento lipidový status má tendenciu k progresii aterogenity a je zákla-dom pre vznik artériovej hypertenzie, súvisí s uklada-ním tuku v pečeni a s inzulínovou rezistenciou.

Nealkoholická steatóza pečene a psoriázaNealkoholické steatóza pečene (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) je hepatálnou manifestáciou metabo-lického syndrómu. Ukladanie tuku v pečeni môže viesť ku samotnej steatóze a k vzniku nealkoholickej steatózy pečene alebo steatofibróze. V minulosti sa steatóza pečene u psoriatikov pripisovala zvýšenej konzumácii alkoholu. Štúdie na základe biopsií pečene a presných

údajov pacientov o požívaní alkoholu ukázali, že vo väč-šine prípadov sa jednalo o nealkoholickú steatohepa-titídu. Gisondi et al dokázali signifikantne vyššiu pre-valenciu NAFLD u psoriatikov ako v bežnej populácii v pomere 47 % vs 28 % [13]. Zvýšená konzumácia alko-holu a užívanie niektorých liekov, napr. metotrexátu, môže viesť ku zvýšenému riziku vzniku steatofibrózy, cirhózy pečene až k hepatálnemu karcinómu [14].

Endoteliálna dysfunkcia a protrombotický stavMechanizmus pôsobenia zápalových markerov na tka-nivá v organizme a následná väzba na aktiváciu psoriázy sa nazýva psoriatický pochod, ktorý je veľmi podobný s ostatnými chronickými zápalovými ochoreniami. Meta bolický syndróm, fajčenie, hypertenzia a diabe-tes vedú k zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika, k endo-teliálnej dysfunkcii a k ateroskleróze [14]. Objektivizova-nie endoteliálnej dysfunkcie sa dá realizovať samotným vyšetrením endoteliálnej dysfunkcie, pri ktorej endotel mení vaskulárny tonus pôsobením viacerých vazoaktív-nych substancií vrátane NO (nitric oxide) v odozve na mechanický stres. Endoteliálna dysfunkcia sa považuje za včasný marker aterosklerózy. Yiu et al publikovali prácu, v ktorej bola dokázaná asociácia poruchy endo-teliálnej dysfunkcie u pacientov so psoriázou, ktorá odzrkadľovala aktívny systémový zápal v organizme. Naopak u pacientov s miernymi formami ochorenia sa zmeny endotelu nepotvrdili [15,16]. Ako predispozičný faktor sa ukazuje aj dĺžka trvania psoriázy.

Liečba psoriázy a metabolický syndrómMetabolický syndróm môže mať vplyv na priebeh, ale aj na liečbu psoriázy. Pred samotným zahájením liečby by sme mali pacienta informovať a snažiť sa redukovať komorbidity spolu so zmenou životného štýlu. Obezita zhoršuje psoriázu a rovnako obézni pacienti horšie od-povedajú na klasickú systémovú liečbu, ako aj na biolo-gickú liečbu, ktorá vo väčšine prípadov nie je závislá od hmotnosti pacienta. Obezita je rizikovým faktorom he-patálnej toxicity počas liečby metotrexátom a renálnej toxicity pri cyklosporíne. Gisondi vo svojom prehľad-nom článku upozorňuje na fakt, že u pacientov s chro-nickou ložiskovou psoriázou prispieva zníženie hmot-

Obr. 2 | Pacient s metabolickým syndrómom s ťažkou formou psoriázy pred liečbou a po 3 mesiacoch liečby preparátom skupiny anti-TNFα – adalimumabom

Vorčáková K et al. Metabolický syndróm a kardiometabolické komorbidity psoriázy


53

nosti pacienta a nízkokalorická diéta k lepšiemu účinku cyklosporínu aj v nízkych dávkach [14].

Systémová liečba na jednej strane zlepšuje klinický obraz ochorenia, redukuje systémový zápal, zlepšuje funkciu endotelu, na druhej strane prispieva k vzniku ko-morbidít [17]. U pacientov liečených cyklosporínom bolo dokázané zvýšené riziko hypertenzie a DM2T, bola do-kázaná asociácia rozvoja hypercholesterolémie a hyper-triglyceridémie. Liečba metotrexátom bola asociovaná so zvýšenými hodnotami AST a ALT [14]. Posledným zá-stupcom klasickej systémovej liečby psoriázy je acitretín, ktorý môže zvyšovať hladiny trialcylglycerololu a choles-terolu, preto je u veľkého množstva psoriatikov kontra-indikovaný. Liečba komorbidít je rovnako limitovaná. Súbežné podávanie cyklosporínu a statínov sa neod-porúča, ich vzájomná interakcia môže vyvolať rabdo-myolýzu. V liečbe hypertenzie u pacientov so psoriázou by sa nemali podávať ACE-inhibítory a betablokátory, pretože môžu zhoršovať priebeh psoriázy.

V posledných rokoch príchodom biologickej liečby do dermatológie došlo k revolučným prevratom v liečbe chronickej ložiskovej psoriázy (obr. 2). Na Slovensku sú toho času registrované 3 preparáty zo skupiny anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab), antagonista IL12/23 ustekinumab a antagonista IL17 sekukinumab. Biolo-gická liečba sa stala efektívnou alternatívou aj u pacien-tov s kardiometabolickými komorbiditami. Preto sú bio-logiká liekom voľby u psoriatických pacientov s hepato-patiou, hypertenziou, dyslipidémiou pri dodržiavaní všetkých bezpečnostných kritérií. V rámci platných od-porúčaní je biologická liečba kontraindikovaná u pacien-tov s NYHA III–IV. Jedným z možných negatívnych fak-torov je dlhodobo diskutované nárast telesnej hmot-nosti pacientov pri biologickej liečbe. V klinickej praxi sa s týmto problémom nestretávame veľmi často. Lite-rárne údaje sú kontroverzné a pre veľmi malé sledované súbory ich nemôžeme považovať za smerodajné.

Prísne sa však sleduje výskyt kardiovaskulárnych (KV) príhod, jednak zo strany bezpečnosti biologickej liečby a jednak zo strany možného zníženia kardiometabolic-kých komorbidít na anti-TNFα liečbe. Greenberg et al vy-hodnocovali výskyt KV-príhod u pacientov na anti-TNFα liečbe v porovnaní s bežnou liečbou (DMARD – antireu-matické lieky modifikujúce ochorenie) reumatoidnej artri-tídy. Počas štúdie sa nepotvrdili smrteľné prípady infarktu myokardu, tranzitórneho ischemického ataku, náhlej ciev-nej mozgovej príhody a iných KV-príčin smrti. Štúdia po-tvrdila nižšie KV-riziko anti-TNFα liečby oproti DMARDs u pacientov s reumatoidnou artritídou [18].

Národná psoriatická organizácia (National Psoriasis Foundation– NPF) vydala publikáciu, ktorá je literárnym prehľadom vyhodnotenia KV-rizika u pacientov so pso-riázou vo vzťahu ku liečbe psoriázy. Záver práce uvádza, že u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou lieky ako metotrexát a anti-TNFα liečba môžu znižo-vať riziko KV-príhod [19]. Všetky práce však upozorňujú na to, že na jednoznačné stanovisko vplyvu anti-TNFα liečby na KV-riziko sú potrebné ďalšie štúdie a dlhodobé

sledovanie. NPF však vydala aj odporúčania, ako by sa mal sledovať pacient s metabolickým syndrómom a pso-riázou. Sledovať by sa mal pulz, tlak krvi, index teles-nej hmotnosti (BMI), obvod pása každé 2 roky a hladiny glukózy nalačno, lipidový profil vrátane HDL-choleste-rolu a celkového cholesterolu každé 2 roky u rizikových pacientov a každých 5 rokov u všetkých psoriatikov [9].

ZáverStredne ťažká až ťažká chronická ložisková psoriáza je závažné chronické zápalové ochorenie ovplyvňu-júce celý organizmus tvorbou prozápalových cytokí-nov. Tento systémový zápal je úzko prepojený s meta-bolickým syndrómom a následne zvyšuje kardiovas-kulárne riziko. Najviac ohrozenou skupinou sú mladí pacienti so závažnými formami ochorenia. Skoré za-hájenie systémovej liečby psoriázy môže redukovať výskyt kardiometabolických komorbidít. Naopak obez-ita a metabolický syndróm aktivujú svojimi prozápa-lovými cyto kínmi keratinocyty, a tým majú vplyv na priebeh ochorenia. Klasická systémová liečba je u pa-cientov s kardiometabolickými komorbiditami často kontraindiko vaná pre jej nežiaduce účinky. Moderná biologická liečba sa ukazuje ako bezpečnejšia a účin-nejšia modalita liečby chronickej ložiskovej psoriázy. Dôležitou súčasťou liečby psoriázy je zmena životného štýlu pacienta, redukcia hmotnosti a pravidelná fyzická aktivita, ale aj eliminácia spúšťacích faktorov ako sú fo-kálne infekcie, fajčenie a stres.

Literatúra

1. Lotti T, Hercogová J, Prignano F. The concept of psoriatic disease: cancutaneous psoriasis any longer beseparated by the systemic co-morbidities? Dermatol Ther 2010; 23(2): 119–122.

2. Abuabara K, Azfar RS, Shin DB et al. Cause-specific mortality in pa-tients with severe psoriasis: a population-based cohort study in the U.K. Br J Dermatol 2010; 163(3): 586–592.

3. Mc Donald CJ, Calabresi P. Psoriasis and occlusive vasculardisease. In Br J Dermatol 1978; 99(5): 469–475.

4. Galajda P, Mokáň M. Problematika etiopatogenézy a diagnostiky metabolického syndrómu. Diabetes a obezita 2004; 4(7): 39–49.

5. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J (IDF Epidemiology Task Force Con-sensus Group). The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet 2005; 366(9491): 1059–1062.

6. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. Psoriasis and metabo-lic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Acad Dermatol 2013; 68(4): 654–662.

7. Langan SM, Seminara NM, Shin DB et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a population-based study in the United Kingdom. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 1): 556–562.

8. Martinásková K Jr. Chronická ložisková psoriáza, jej vzťah ku ko-morbiditám a HLA-Cw6 u pacientov liečených antagonistami TNF-alfa (adalimumabom a etanerceptom). Dizertačná práca. Univerzita Ko-menského v Bratislave: Martin 2012.

9. Sales R, Torres T. Psoriasis and metabolic syndrome. Acta Dermato-venerol Croat 2014; 22(3): 169–174.

10. Voiculescu VM, Lupu M, Papagheorghe L et al. Psoriasis and Me-tabolic Syndrome--scientific evidence and therapeutic implications. J Med Life 2014; 7(4): 468–471.

11. Paller AS, Mercy K, Kwasny MJ et al. Association of pediatric pso-riasis severity with excess and central adiposity: an international cross-sectional study. JAMA Dermatol 2013; 149(2):166–176.

hlavná téma


54

12. Eckel RH, Grundy SM., Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365(9468): 1415–1428.

13. Gisondi P, Targher G, Zoppini G et al. Non-alcoholic fatty liver di-sease in patients with chronic plaque psoriasis. J Hepatol 2009; 51(4): 758–764.

14. Gisondi P. Cardio-metabolic comorbidities of psoriasis. Clin Der-matol 2013; 2(2): 116–119. Dostupné z WWW: <http://www.clinicalder-matology.eu/materiale_cic/697_1_2/6022_cardio/article.htm>.

15. Yiu KH, Yeung CK, Chan HT et al. Increased arterial stiffness in pa-tients with psoriasis is associated with active systemic inflammation. Br J Dermatol 2011; 164(3): 514–520.

16. Jensen PR, Zachariae C, Hansen P et al. Normal endothelial func-tion in patients with mild-to-moderate psoriasis: a case-control study. Acta Derm Venereol 2011; 91(5): 516–520.

17. Boehncke S, Fichtlscherer S, Salgo R et al. Systemic therapy of plaque-type psoriasis ameliorates endothelial cell function: results of a prospective longitudinal pilot trial. Arch Dermatol Res 2011; 303(6): 381–388.

18. Greenberg JD, Kremer JM, Curtis JR et al. Tumor necrosis factor an-tagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70(4): 576–582.

19. Hugh J, Van Voorhees AS, Nijhawan RI et al. 2014. From the Medi-cal Board of the National Psoriasis Foundation: The risk of cardiovascu-lar disease in individuals with psoriasis and the potential impact of cur-rent therapies. J Am Acad Dermatol 2014; 70(1):168–177.

MUDr. Karolína Vorčáková, PhD. [email protected]

Dermatovenerologická klinika LF UK v Martine a UN Martin www.unm.sk Doručené do redakcie 31. 1. 2016Prijaté po recenzii 15. 2. 2016

aktuality v diabetológii


55

Problematike kontroly krvného tlaku u diabetikov sa venoval dr. R. Townsend z Pittsburgu v USA. Spome-nul v úvode, že už v r. 1982 dr. Parving z Dánska pre-skúmal klinické skúsenosti z liečby diabetikov a zistil, že úprava krvného tlaku u diabetika je spojená s ochranou jeho obličiek. Zabráni sa tým zhoršovaniu funkcie obli-čiek a tiež poklesne proteinúria. Nezáležalo pritom na tom, ako sa úprava TK udiala – či diuretikami, či beta-blokátormi, hydralazínom alebo inak.

V ďalšom sa už venoval SGLT2 inhibítorom, nakoľko nedávna štúdia (EMPA-REG OUTCOMES, s liekom empa gliflozínom) preukázala, že aj liečba antidiabe-tická vie priaznivo ovplyvniť kardiovaskulárne end-po-inty, ako mortalitu a morbiditu diabetikov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.

Poznáme SGLT1 a SGLT2 inhibítory, pričom až 90 % filtrovanej glukózy v glomeruloch sa reabsorbuje z pri-márneho moču a u zdravého človeka nebýva glykoz-úria. Sú však isté familiárne prípady, v ktorých je glykoz-úria prítomná, a tieto osoby pritom nemajú symptómy, nemajú ani tubulárnu dysfunkciu. A teda tieto ojedi-nelé prípady pacientov naznačujú, že glykozúria nie je vždy len patologická a nie vždy „poškodzuje“ obličku a chorého.

SGLT2 inhibítory redukujú krvný tlak, ale aj telesnú hmotnosť, glykémiu, ale i glomerulárnu filtráciu (zdá sa, že toto je akási „funkčná“ či kompenzačná a nepatolo-gická reakcia). Ako SGLT2 inhibítory redukujú TK? Jednak „diuretickým či nátriuretickým“ pôsobením a tento efekt majú všetky gliflozíny. STENO-2 štúdia (2003) preukázala, že multifaktoriálna liečebná stratégia u diabetika s úpra-vou krvného tlaku, glykémie, sérových lipidov apod, vedie v dlhodobom liečebnom režime k úprave mor-bidity a mortality diabetikov. A teraz štúdia EMPA-REG OUTCOMES prvý raz preukázala, že liečba novým anti-diabetikom priaznivo a významne redukuje aj kardiovas-kulárne príhody, včítane mortality. Je to pozoruhodný a neočakávaný výsledok. Ale empagliflozín pôsobí na úpravu TK aj inými mechanizmami, a to redukciou váhy, úpravou renálnej remodelácie, redukciou albuminú-rie, redukciou urikémie, potláča sympatikotoniu, redu-kuje glykémiu, redukuje inzulinémiu, redukuje oxidatívny

stres, redukuje viscerálnu obezitu a tiež artériovú tuhosť. Efektov je teda veľa, a iste spoločne prispievajú k úprave TK, a tiež k ochrane kardiovaskulárneho systému.

Prebiehajú i ďalšie štúdie u diabetikov s gliflozínmi: CANVAS, CREDENCE a DECLARE TIMI-58. Čakáme na ich výsledky, ktoré prídu až o pár rokov. Až potom sa ukáže, či preukážu podobný kardiovaskulárny benefit.

Autor ešte spomenul aj vznik ketoacidózy pri liečbe gliflozínmi, táto nežiaduca príhoda však býva zried-kavá, a klinicky nevýznamná.

Čo dodať na záver? U diabetikov máme dnes k dispo-zícii aj SGLT2 inhibítory. Predstaviteľ tejto skupiny anti-diabetík, empagliflozín, redukoval celkovú i kardiovas-kulárnu mortalitu diabetikov 2. typu vo veľkej klinickej štúdii. Empagliflozín redukuje krvný tlak (aditívne k inej liečbe), nezvyšuje pritom srdcovú frekvenciu, zabezpe-čuje stratu 200–300 kalórií, a tým vedie k poklesu teles-nej hmotnosti (dlhodobo), vedie ale aj k poklesu visce-rálnej obezity, vedie k poklesu albuminúrie. Sú však i malé nevýhody tohto liečiva – je tu mierny nárast mo-čovej infekcie, závrate, niekedy ortostatická hypotenzia a zriedka aj ketoacidóza.

Nuž – sme radi, že máme túto liečbu. Klinický a ex-perimentálny výskum bude teraz skúmať, prečo to tak je. A klinickí lekári majú zase liečivo, ktoré u diabetikov veľa dokáže. A to je dobré i pre diabetikov.

V sekcii prelomové klinické štúdie prezentoval dr. Inzucchi z New Haven v USA štúdiu EMPA-REG OUT-COME. Ide tu o pozoruhodnú štúdiu, prezentovanú len nedávno (v polovici septembra 2015) na Európskom kongrese diabetológov v Stockholme.

Diabetes mellitus, hlavne typ 2, je vážne ochorenie a jeho výskyt prudko stúpa. Asi 1 z 5 diabetikov vo veku ≥ 65 rokov trpí aj srdcovým zlyhávaním. A kombinácia srdcového zlyhávania s DM2T máva veľmi zlú pro gnózu v priebehu 4-ročného sledovania týchto chorých. Via-ceré preventívne i liečebné prístupy, ako sú diéta, liečba hyperglykémie, liečba hypertenzie a dyslipidé-mie a ďalšie prístupy sa snažia zlepšiť prognózu diabe-tikov. Len v štúdii STENO-2 (multifaktoriálny intenzívny prístup, 8-ročné sledovanie) sa efekt prejavil. V oblasti antidiabetickej liečby nebol doteraz prelom – až teraz.

Novinky z kongresu American Heart Assotiation 2015

zamerané na diabetológiu

7.–11. novembra 2015, Orlando (FL), USA

Ján Murín

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, nemocnica Staré mesto



56

Čo sú to SGLT2 inhibítory? Najprv pár slov o SGLT2 trans-portére. Nachádza sa hlavne v proximálnom tubule ob-ličky a vstrebáva tu 90 % glukózy, ktorá sem prichádza z glomerulov. Zbytok sa resorbuje v distálnom tubule. Ak blokujeme tento transportér (SGLT2), tak vlastne zvyšu-jeme odpad glukózy močom. A takto pôsobí aj empagli-flozín, selektívny SGLT2 inhibítor. Empagliflozín redukuje sérovú hladinu HbA

1c, redukuje váhu, krvný tlak, a to bez

zvýšenia srdcovej frekvencie.Štúdia EMPA-REG OUTCOME randomizovala > 7 000

diabetikov (skríningom prešlo 11 531 diabetikov) v 3 ra-menách liečby: placebovom, empagliflozínovom v dávke 10 mg/denne a empagliflozínovom v dávke 25 mg/denne. Všetci randomizovaní mali štandardnú liečbu svojich ochorení, t.j. diabetu a aj kardiovaskulárnych ochorení. BMI muselo byť < 45 a HbA

1c v rozmedzí 7–10 %, glomeru-

lárna filtrácia ≥ 30 ml/min. Výsledky sú prevratné. Primárnym cieľom bol výskyt

veľkých kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna náhla cievna mozgová príhoda). Tento cieľ empagliflozín vý-znamne ovplyvnil s relatívnym rizikom (RR) 0,86 (t.j. s 14% redukciou príhod v porovnaní s liečbou place-bom). Efekt bol hlavne v potlačení kardiovaskulárnej mortality s RR 0,62 (t.j. s 38% redukciou, významne). Výskyt infarktu myokardu a výskyt náhlych cievnych mozgových príhod liečbou ovplyvnené neboli. Druhot-ným cieľom bol výskyt prípadov srdcového zlyhávania alebo kardiovaskulárnej mortality s významnou reduk-ciou o 34 % (RR 0,66; S). Dávka empagliflozínu 10 mg denne bola úspešná s RR 0,66 a dávka 25 mg denne s RR 0,65 (teda dávka empagliflozinov neovplyvnila vý-sledný efekt liečby).

V podskupinách sa tieto účinky zachovali podľa veku, podľa prítomnosti renálnej insuficiencie či podľa typu liečby a pod. Teda efekt empagliflozínu bol všade za-chovalý. Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie a morta-

lita v súvise so srdcovým zlyhávaním tiež významne po-klesli o 39 % (RR 0,61). Aj celková mortalita poklesla s RR 0,89, to je významne (teda nebol nárast non-kardiovas-kulárnej mortality).

Asi 10 % zaradených diabetikov malo pri vstupe do štúdie prítomné srdcové zlyhávanie. Efekt empagliflo-zínu bol zachovalý aj u týchto chorých. Bol však roz-diel v proporciách pacientov s výskytom príhod. V pod-skupine chorých bez srdcového zlyhávania bol výskyt primárneho endpointu 3,1 % v placebovom ramene vs 1,8 % v empagliflozínovom ramene s RR 0,59 (vý-znamné). V podskupine (10 % osôb) so srdcovým zlyhá-vaním to bolo 12,3 % prípadov vs 10,4 % prípadov s RR 0,75 (významný rozdiel). V prípade sekundárneho end-pointu hospitalizácia pre srdcové zlyhávania/kardiovas-kulárna mortalita to bolo nasledovné – osoby bez srd-cového zlyhávania na začiatku štúdie – 7,1 % vs 4,5 % s RR 0,63 (významný rozdiel) a u osôb so srdcovým zly-hávaním to bolo 20,1 % vs 16,2 % s RR 0,72 (významný rozdiel).

Nežiaduce účinky boli častejšie v podskupine osôb so srdcovým zlyhávaním.

Záverom pripomenul, že emapgliflozín významne u diabetikov 2. typu s ďalším kardiovaskulárnym zvý-šeným rizikom významne ovplyvnil kardiovaskulárnu mortalitu, a to aj v podskupine chorých so srdcovým zlyhávaním pri vstupe do štúdie, ktorých bolo asi 10 % osôb. Prešetruje sa, prečo štúdia takto dobre dopadla. Je to ale dobrá zvesť pre našich diabetikov.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. [email protected]

I. interná klinika LFUK a UN, Bratislava www.sm.unb.sk Doručené do redakcie 20. 12. 2015



57

Množstvo významných svetových vedcov zaoberajú-cich sa metabolizmom, najmä obezitou a diabetom 2. typu a benefičnými účinkami pohybovej aktivity na ľudské zdravie a zdravé starnutie sa stretlo v júli roku 2015 v Amsterdame. Stretli sa na sympóziu, ktoré s pod-porou nakladateľstva CellPress (Elsevier), publikujúci vynikajúce práce zamerané na molekulárne mecha-nizmy regulácie metabolizmu, organizovali profesorka Juleen Zierath (Sweden) a profesor John Hawley (Aus-tralia) <www.cell-symposia-exercisemetabolism.com>.

Vedecký program tohto sympózia sa zameriaval (I) na epigenetické mechanizmy aktivované cvičením, (II) na integrovanú fyziológiu adaptačnej odpovede na cvičenie, (III) na najnovšie poznatky o interakcii cviče-nia so starnutím, (IV) na molekulárne mechanizmy, kto-rými fyzická (in)aktivita ovplyvňuje funkčný stav mito-chondrií, (pato)fyziológiu kostrového a srdcového svalu či mozgu a nakoniec (V) na možnosti, ako preniesť naj-novšie poznatky výskumu do klinickej praxe. Veľkú prí-ťažlivosť pre vedeckú a nepochybne aj klinickú komu-nitu pritom predstavuje snaha vytvoriť „exercise in a pill“, teda „cvičenie v tabletke“. Na sympóziu sa vytvo-ril priestor aj na sformovanie skupiny vedcov a lekárov, ktorí sa s nadšením venujú výskumu cvičenia. Novovy-tvorená Skupina pre štúdium účinkov cvičenia a po-hybovej aktivity vznikla ako súčasť Európskej asociá-cie pre výskum diabetu (Exercise and Physical Activity Study Group, ExPAS-EASD). Jej cieľom je nielen posilniť výskum v oblasti integrovanej fyziológie cvičenia, ale aj uľahčiť transláciu nových poznatkov do klinickej praxe <http://www.easd.org>.

Je veľmi dobre známe, že pravidelné cvičenie zlepšuje kardiometabolický stav, kognitívne funkcie a prináša množstvo iných zdravotných benefitov. Fyzická aktivita je jedným z hlavných komponentov zdravého životného štýlu, ktorý sa uplatňuje v prevencii a liečbe celého spek-tra chronických ochorení „z inaktivity“ (kardiovasku-lárne ochorenia, diabetes 2. typu, niektoré typy onkolo-gických ochorení, neurodegeneratívne ochorenia), a má v porovnaní s inými typmi dlhodobej terapie len mini-mum nežiadúcich účinkov. Naopak fyzická inaktivita je podľa svetovej zdravotníckej organizácie 4. najvýznam-nejší rizikový faktor celkovej mortality (WHO 2009). Sú-

časťou adaptácie na pravidelné cvičenie ako aj maladap-tácie na nedostatok cvičenia je bunková a molekulárna reštrukturalizácia mnohých tkanív a orgánov, ktoré tak získavajú kapacitu lepšie, či naopak horšie reagovať na záťaž spojenú s energetickou fluktuáciou. Zlepšenie sily alebo vytrvalosti sa totiž u fyzicky trénovaného jedinca spája aj s „metabolickou trénovanosťou“, a teda s lepším zvládaním záťažových situácií, spojených s nedostatkom alebo naopak s nadbytkom energie.

Napriek tomu, že o benefičných účinkoch pravidel-ného cvičenia na zdravie všetci vieme, stále nedoká-žeme celkom uchopiť komplexnosť bunkových a mo-lekulárnych mechanizmov, ktoré sa podieľajú na adap-tačnej odpovedi organizmu pri akútnej záťaži alebo pri pravidelnom tréningu. Je to aj preto, že samotné cviče-nie môže mať množstvo konkrétnych podôb, ktoré sú definované typom, intenzitou, trvaním a frekvenciou pohybovej aktivity, jednoducho povedané, nie je cvi-čenie ako cvičenie. Ohromujúca je tiež variabilita od-povede jednotlivých orgánov, tkanív a buniek v našom tele na ten istý typ cvičenia. Napredovanie výskumu v oblasti integrovanej fyziológie cvičenia bude pod-mienené schopnosťou spracovať obrovské množstvo informácií o tkanivovo-špecifických zmenách spoje-ných s cvičením.

Sympózium s názvom Exercise Metabolism zame-rané najmä na mechanizmy benefičných účinkov cvi-čenia na zdravie človeka a na špecifiká ich regulácie, o ktorom tu referujeme, bolo skutočne veľmi inšpiru-júce, a to najmä vďaka novým a zaujímavým výsledkom práce vynikajúcich vedcov.

Bruce Spiegelman (Harvard University, USA) sa vý-znamne zaslúžil o poznanie biológie tukového tka-niva. Objavil a popísal význam transkripčného faktora PPARγ, ktorý je ústredným faktorom diferenciácie tuko-vého tkaniva, ako aj doslova svetoznámu molekulu, PGC1α, kľúčový transkripčný kofaktor, ktorý reguluje mitochondriálnu biogenézu, oxidačnú kapacitu svalu aj hnednutie tukového tkaniva. Tieto molekuly pred-stavujú reálne či potenciálne ciele pre farmakoterapiu. Spomeňme len glitazóny s inzulín-senzitizujúcim účin-kom, ktorý je sprostredkovaný väzbou na PPARγ. Fas-cinujúce je, že tak, ako existuje veľa odtieňov hnedej,

Cvičenie a metabolizmus: výskum a translácia do praxeSpráva zo sympózia Exercise Metabolism – Cell Metabolism Symposia

Júl 2015, Amsterdam, Holandsko

Barbara Ukropcová, Jozef Ukropec

Ústav experimentálnej endokrinológie, Biomedicínske centrum SAV, Bratislava



58

existujú aj rôzne typy metabolicky aktívneho tukové tkaniva a hormonálna, farmakologická či environmen-tálna aktivácia „hnednutia“ tuku predstavuje atraktívnu stratégiu z hľadiska prevencie a liečby obezity a dia-betu 2. typu. Doktor Spiegelman a jeho výskumný tím zistili, že mitochondrie izolované z béžového tuku myší využívajú aj iné, doteraz nepopísané termogénne me-chanizmy. Tieto mechanizmy sú chladom aktivované aj u myší s mutáciou v géne pre UCP1 (uncoupling pro-tein 1) a zvyšujú metabolickú aktivitu špecificky v mito-chondriách izolovaných z béžového, nie však z hne-dého tuku myší. Podobne sa správajú aj bunkové línie ľudských béžových adipocytov. Farmakologická akti-vácia takýchto mechanizmov „energetického plytva-nia“ by mohla efektívne ovplyvniť energetickú nerov-nováhu pri obezite. Doktor Spiegelman prezentoval aj výsledky týkajúce sa irisínu, hormónu z kostrového svalstva, ktorý u myší indukuje metabolickú aktivá-ciu/hnednutie tukového tkaniva počas cvičenia. Fy-ziologický význam a samotná existencia tohto hor-mónu u človeka boli spochybňované. Spiegelmanov výskumný tím ukázal, že irisín u človeka nepochybne nájdete, a to pomocou unikátnej metodiky – tandemo-vej hmotnostnej spektrometrie (tandem mass spectro-metry), ktorá dokáže veľmi presne a citlivo identifikovať prítomnosť irisínu aj v komplexných vzorkách biologic-kého materiálu. Ďalšími faktormi hnednutia/metabolic-kej aktivácie tukového tkaniva a potenciálnymi cieľmi farmakoterapie metabolických ochorení sú BAIBA (ky-selina beta-amino-izomaslová), Robert Gerszten, Mas-sachusetts General Hospital, USA, a FGF21 (fibroblas-tový rastový faktor 21) Francesco Celi, Virginia Com-monwealth University, USA.

Fascinujúce poznatky o integratívnej fyziológii star-nutia priniesla prednáška Amy Wagers (Harvard Uni-versity, USA). Doktorka Wagers ukázala, že efektívne fungovanie tkanív a orgánov závisí aj od procesov rege-nerácie, ktoré udržiavajú optimálne množstvo buniek a zabezpečujú náhradu buniek poškodených. Regene-račný potenciál tkanív je daný prítomnosťou a funkč-ným stavom kmeňových buniek, ktoré sú pod vplyvom rôznych exogénnych stimulov. Regeneračná kapacita kmeňových buniek má potenciálne značnú impliká-ciu, a to nielen z hľadiska porozumenia základnej bio-lógii tkanív, ale aj vzhľadom na využívanie kmeňových buniek v terapii (transplantácia kmeňových buniek či farmakologická stimulácia ich regeneračného potenci-álu). Doktorka Wagers sa zameriava na identifikáciu fy-ziologických a patologických stimulov, ktoré modulujú funkciu kmeňových buniek v závislosti od veku. S využi-tím modelu heterochrónnej parabiózy (chirurgické pre-pojenie cirkulácie starej a mladej myši) sa jej tímu po-darilo identifikovať niekoľko takýchto „omladzujúcich“, alebo naopak „starnutie urýchľujúcich“ faktorov. Star-núce srdce, CNS či kostrové svalstvo, ak sú vystavené bioaktívnym faktorom „mladého organizmu“, doslova „omladnú“ a dochádza pritom tiež k reverzii s vekom asociovanej patológie, a k významnému zvýšeniu re-

generačného potenciálu tkanív. Tieto experimenty po-ukazujú na nové mechanizmy koordinácie funkčného stavu a aktivity kmeňových buniek s fyziologickými po-trebami organizmu. Výsledky experimentov naznačujú fascinujúcu možnosť, že systémové faktory s účinkami „elixíru mladosti“ môžu pochádzať práve z kostrového svalstva.

Mark Febbraio (Garvan Institute of Medical Rese-arch, Australia) patrí spolu so známou dánskou ved-kyňou Bente K. Pedersen k priekopníkom v oblasti vý-skumu sekrečnej aktivity kostrového svalstva. Doktor Febbraio vo svojom príspevku poukázal na niekoľko nových kandidátnych myokínov, hormónov kostrového svalu, ktoré sa uvoľňujú pri svalovej kontrakcii, a patria ku kandidátnym „mimetikám cvičenia“. Kľúčové biolo-gicky aktívne látky však môžu byť uvoľňované nielen z buniek, ale špecificky aj z bunkových organel na-príklad z mitochondrií. Doktor Lee a jeho kolegovia (University of Southern California, USA) zistili, že mi-tochondriálny genóm kóduje hormón, ktorý ovplyv-ňuje metabolizmus kostrového svalu. Na vzájomný dialóg tkanív poukazuje účinok interleukínu 6, ktorý pochádza zo svalu a B-buniek pankreasu, a pomocu in-kretínov významne stimuluje sekréciu inzulínu (Marc Donath, University of Basel, USA).

Deborah Muoio skúma mitochondrie a oxidatívny metabolizmus kostrového svalstva, ktorý je významne stimulovaný najmä aeróbnym cvičením. Je to práve prestavba svalu smerom k oxidatívnemu metabolic-kému fenotypu, ktorá zabraňuje hromadeniu „toxic-kých“ medziproduktov lipidového metabolizmu a roz-voju inzulínovej rezistencie. Obezita a najmä inzulí-nová rezistencia sa spájajú s nízkou kardiorespiračnou fyzickou zdatnosťou, nízkou respiračnou kapacitou mi-tochondrií a naopak, s vysokým obsahom intramyoce-lulárnych lipidov. Doktorka Muoio na podklade výsled-kov svojej práce diskutovala o možnostiach cieleného ovplyvnenia funkcie mitochondrií, ktoré by sa mohli stať zákadom stratégie liečby metabolických ochorení. Dr. Nair (Mayo Clinic, USA) poukázal na význam zvýše-ného obratu proteínov pre homeostázu proteómu sva-lovej bunky. Ukázal tiež, že s vekom asociovaný pokles obratu proteínov v mitochondriách možno prakticky normalizovať pravidelným aeróbnym cvičením.

Fyzický tréning ovplyvňuje aj fenotyp podkožného tukového tkaniva, a „trénované“ tukové tkanivo zasa dokáže pozitívne ovplyvniť systémový metabolizmus glukózy. Laurie Goodyear a spolupracovníci (Harvard Medical School, USA) zistili, že transplantáciou pod-kožného tukového tkaniva z trénovaných myší doká-žeme zvrátiť negatívny efekt vysokotukovej diéty na metabolizmus. Navyše myši s transplanovaným „tré-novaným“ tukom mali 9 dní po transplantácii zlepšenú glukózovú toleranciu a inzulínovú senzitivitu (zvýšené inzulínom-stimulované vychytávanie glukózy) v ko-strovom svale aj v hnedom tukovom tkanive. Komu-nikácia existuje aj medzi črevom a kostrovým svalom – dr. Lahiri a jej spolupracovníci ukázali, že zloženie



59

črevného mikrobiómu ovplyvňuje metabolizmus ko-strového svalstva.

Henriette van Praag poukázala na prepojenie medzi fyzickým cvičením a hipokampálnou neuroge-nézou, ktoré je veľmi pravdepodobne sprostredko-vané aj vzájomnou endokrinnou komunikáciou medzi svalom a mozgom. Je známe, že aeróbne cvičenie zvy-šuje synaptickú plasticitu, zlepšuje mozgové funkcie a môže spomaliť nástup neurodegeneratívnych ocho-rení. Mechanizmy, ktoré sprostredkujú takéto účinky cvičenia pritom zďaleka nespočívajú len v zmenách hladín neuro transmiterov, neurotrofínov či v ovplyv-není neuro genézy priamo v hipokampe, oblasti mozgu esenciálnej pre pamäť a učenie. Významnú úlohu zo-hrávajú aj podstatne menej preskúmané periférne účinky cvičenia. Možno na prvý pohľad prekvapujúce je zistenie, že k cvičením–stimulovanej hipokampál-nej neurogenéze a k antidepresívnym účinkom cviče-nia môže prispieť aj adiponektín, hormón pochádzajúci z tukového tkaniva (Yau SY, University of Hong Kong).

Mark Tarnopolsky (McMaster University, Canada) po-ukázal na existenciu „exerkínov“, teda systémových fakto-rov sprostredkujúcich koordinovanú orgánovú adaptáciu na cvičenie. Sérum od atlétov, ktoré získal bezprostredne po vytrvalostnom cvičení, indukovalo mitochondriálnu biogenézu v bunkách epitelu, spojivového tkaniva, ko-strového svalu a v neurónoch. Interleukín-15 indukoval mi-tochondriálnu biogenézu v bunkách kože a meteorín-like proteín zasa v bunkách bieleho tukového tkaniva. Integ-rovaná odpoveď organizmu na cvičenie je teda sprostred-kovaná aj vplyvom cirkulujúcich faktorov schopných sti-mulovať novotvorbu mitochondrií s následnou redukciou oxidačného stresu, ktorý významne prispieva k patoge-néze chronických ochorení spojených so starnutím. Cvi-čenie však nie je jediným stimulom, schopným aktivovať tvorbu mitochondrií, čo je samozrejme dobrá správa pre všetkých, ktorí sa len neradi púšťajú do pravidelnej inten-zívnejšej fyzickej aktivity. Patrick Schrauwen (Maastricht University, Netherlands) diskutoval o potenciálnom uplatnení iných stimulov ako cvičenia, napr. SIRT1 aktivá-tora resveratrolu, ktorý možno prijať vo forme dobrého červeného vína. Je však diskutabilné, či je táto pohodlná a príjemná substitúcia dostatočne efektívna. Vedci sa ve-novali aj známym účinkom cvičenia na inzulínovú senziti-vitu (Eric Richter, University of Copenhagen, Denmark), energetickému senzoru AMP-kináze a jej regulačnej úlohe v metabolizme glukózy a mastných kyselín (Greg Stein-berg, McMaster University, Canada) či epigenetickým účinkom cvičenia, ku ktorým patrí regulácia génovej expre-sie v ľudskom tukovom tkanive prostredníctvom metylá-cie (Barres R, University of Copenhagen, Denmark). Na sympóziu sme prezentovali výsledky pilotnej štúdie,

zameranej na bioaktívne molekuly v cerebrospinálnom likvore, s potenciálom sprostredkovať účinky cvičenia na mozog.

V súčasnosti vzniká celé spektrum iniciatív v rôz-nych krajinách a hádam na všetkých kontinentoch, ktoré čoraz viac poukazujú na efektivitu fyzickej akti-vity v prevencii a liečbe chronických ochorení. Vďaka tomuto globálnemu trendu sa využitie cvičenia ako preventívnej a terapeutickej stratégie pre množstvo s obezitou spájaných chronických ochorení, stáva ce-losvetovým štandardom. Sme veľmi radi, že sme sa mohli aktívne podieľať na vzniku skupiny ExPAS (Exer-cise and Physical Activity Study Group) pri Európ-skej asociácii na výskum diabetu (EASD), ktorá sa sfor-movala práve počas sympózia Exercise Metabolism. Táto skupina, ktorá už plánuje rozvíjať vlastné aktivity v rámci nadchádzajúceho kongresu EASD v Mníchove, sa zaoberá výskumom všetkých aspektov, ktorými fy-zická aktivita ovplyvňuje patogenézu diabetu 2. typu. Skupina je otvorená pre všetkých nadšencov a záujem-cov z radov vedcov či klinických lekárov, ktorí sa venujú účinkom či mechanizmom účinkov cvičenia a pohybo-vej aktivity u človeka alebo sa zaujímajú o využitie ob-rovského preventívneho a terapeutického potenciálu cvičenia v praxi. Pre tých, ktorí by sa chceli stať členmi ExPas, je k dispozícii e-mail: [email protected].

Integrovaná fyziológia cvičenia je veľmi komplexná disciplína, ktorá zahŕňa obrovské spektrum často pa-ralelne prebiehajúcich procesov. Poznávanie komplex-nej odpovede organizmu na cvičenie je nevyhnutné pre pochopenie ľudskej (pato)fyziológie – nevyhnut-nosť pohybu je koniec koncov faktor, ktorý sa výrazne uplatnil v evolúcii druhu homo sapiens a aj dnes ovplyv-ňuje zdravie každého z nás. Či už sa však v budúcnosti uplatní jedna alebo viac z potenciálnych cieľových mo-lekúl – exerkín, myokín, adipokín či iný faktor, ktorý sa počas cvičenia vylučuje do systémovej cirkulácie s cieľom sprostredkovať adaptáciu na cvičenie, alebo budeme ovplyvňovať biogenézu a aktivitu mitochon-drií, aktivitu kmeňových buniek v tkanivách či črevný mikrobióm, stále je pre pacientov aj pre nás samých poruke aj ten úplne obyčajný, ale pritom ľahko do-stupný a efektívny fyziologický prostriedok – cvičenie. A na to by sme nemali zabúdať.

MUDr. Barbara Ukropcová [email protected]

Ústav experimentálnej endokrinológie, BMC SAV Bratislava www.sav.sk Doručené do redakcie 11. 2. 2016

edukačný kvíz

Forum Diab 2016; 5(1): 60–61

60


1. Psoriáza je asociovaná s:a) metabolickým syndrómomb) nealkoholickou steatózou pečenec) endoteliálnou dysfunkcioud) všetky odpovede sú správne

2. Na liečbu závažných foriem chronickej ložiskovej psoriázy sú registrované biologiká:

a) anti-TNFα b) anti-TNFα, anti-IL17c) anti-TNFα, anti-IL17, anti-IL12/23d) anti-TNFα, anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL6

3. V EÚ máme schválené na chronický manažment obezity nasledovné medikamenty

a) orlistat, lorkaserín, fentermín/topiramát ER, naltrexon SR/bupropión SR, liraglutid 3,0 mg

b) orlistat, lorkaserín, fentermín/topiramát ER c) orlistat, fentermín, naltrexon SR/bupropión SRd) orlistat, naltrexon SR/bupropión SR, liraglutid 3,0 mg

4. V manažmente obezity modifikácia životného štýlu predstavuje kombináciu

a) diétnej, pohybovej a behaviorálnej liečbyb) diétnej a pohybovej liečbyc) diétnej a medikamentóznej liečbyd) diétnej, pohybovej liečby a bariatrickej-metabolickej

chirurgie

5. Ktoré BMI spĺňa kritérium pre morbídnu obezitu a koľko takýchto dospelých pacientov máme na Slovensku?

a) BMI > 40 kg/m2, viac ako 1 % dospelej populácieb) BMI < 40 kg/m2, viac ako 10 % dospelej populáciec) BMI > 40 kg/m2, nemáme osoby s týmto BMId) BMI 30–35, 18,32 % dospelej populácie

6. Medikamenty určené na krátkodobú liečbu obezity by sme nemali u pacientov používať viac ako

a) 1 rokb) 6 mesiacovc) 3 týždned) 3 mesiace

7. Ktorý je základný princíp diétnej liečby obezity?a) negatívna energetická bilanciab) znížený príjem sacharidov na úkor bielkovínc) znížený príjem tukov a zvýšený príjem komplexných

sacharidovd) všetko uvedené

8. Čo platí pre veľmi prísne sacharidové diéty?a) používajú sa ako diéty 2. línieb) indikujú sa, ak je nutná rýchlejšia strata telesnej

hmotnostic) aplikujú sa len určitú dobud) dodržiavajú sa pod dozorom špecialistu

9. V udržiavacích režimoch získaného úbytku telesnej hmotnosti sa osvedčili prístupy

a) náhrady jedálb) použitie príslušnej farmakoterapiec) nízkosacharidové diétyd) doplnky výživy

10. O metabolickej chirurgii sa hovorí oda) r. 1945b) r. 1968c) r. 1989d) začiatku 21. storočia

11. Najčastejšou operáciou v súčasnosti je a) jejunoileálny bypassb) bandáž žalúdkac) rukávová resekcia žalúdkad) gastrický bypass

12. Biliopankreatická diverzia má najvýznamnejší vplyv na

a) diabetes mellitus 2. typub) systémovú hypertenziuc) hypercholesterolémiud) steatózu pečene

13. Po rukávovej resekcii žalúdka hladina ghrelinua) stúpab) klesác) nemení sad) závisí od hodnoty BMI

14. Inhibítory DPP4 vedú ka) 5-násobnému zvýšeniu hladín GLP1b) 3-násobnému zvýšeniu hladín GLP1c) dochádza k zvýšeniu hladín GLP1 vo fyziologickom

rozmedzíd) neovplyvňujú hladiny GLP1

Autodidaktický test

Ľ. Fábryová

edukačný kvíz

Forum Diab 2016; 5(1): 60–61

61


15. Pri zníženej obličkovej funkcii eGF < 50–60 ml/min/1,73 m2 nie je potrebné zníženie dávky

a) sitagliptínub) vildagliptínc) saxagliptínud) linagliptínu

16. Pri liečbe inhibítormi SGLT2 sa vylúči močom denne približne

a) 70 až 80 g glukózyb) 150 až 280 g glukózyc) viac ako 350 g glukózyd) inhibícia SGLT2 nemá vplyv na vylúčenie glukózy

močom

17. V štúdii EMPA REG OUTCOME pri liečbe empagliflozínom došlo k poklesu kardiovaskulárnej mortality

a) 14 %b) 28 %c) 32 %d) 38 %

18. NAFLD je:a) nealkoholová tuková choroba pečeneb) obezita a diabetes mellitus – rizikové faktoryc) je súčasťou metabolického syndrómu d) prispieva k vyššej celkovej mortalite v porovnaní

s bežnou populáciou

19. Tranzientná elastografia:a) invazívna metodikab) meria tuhosť tkaniva pečene – liver stiffnessc) hodnotí stupeň fibrózy pečene pri vybraných

chronických chorobách pečened) dá sa adekvátne realizovať aj u pacienta s ascitom

20. Diabetes mellitus 2. typu:a) podieľa sa na vzniku chronických pečeňových

ochoreníb) pacienti majú 4-násobne zvýšené riziko

hepatocelulárneho karcinómuc) choroby pečene tvoria 4. najčastejšiu príčinu

mortality d) každý pacient by mal mať: pravidelne realizované

USG dutiny brušnej, vyšetrené tzv. pečeňové testy a byť zaradený do dispenzára

Správne môžu byť aj viaceré odpovede.

80% – 100% úspešnosť riešenia 2 kredity

60% – 80% úspešnosť riešenia 1 kredit

0% – 60% úspešnosť riešenia 0 kreditov

Správne odpovede označte na priloženom korešpon-denčnom lístku.

Prvým dvom riešiteľom so 100% úspešnosťou venujeme publikáciu Klinická obezitológia od autorského kolektívu pod vedením editorov B. Krahulca, Ľ. Fábryovej, P. Holéczyho a I. Klimeša.

KLINICKÁOBEZITOLÓGIABoris Krahulec, Ľubomíra Fábryová, Pavol Holéczy, Iwar Klimeš

a kolektív

Bori

s Kra

hule

c, Ľ

ubom

íra

Fábr

yová

, Pa

vol H

oléc

zy, I

war

Klim

eš a

kol

ektív

kli

nic

ká

ob

ezit

oló

gia

Redakčná rada:Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin, I. interná klinika, UN Martin a Jesseniova LF UK v Martine Zástupca vedúceho redaktora: prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FESC, II. interná klinika, Nemocnica Staré Mesto, UN Bratislava a LF UK v BratislaveČlenovia redakčnej rady: doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC, Klinika kardiológie a angiológie LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | prof. MUDr. Peter Galajda, CSc., I. interná klinika, UN Martin a Jesseniova LF UK v Martine | doc. MUDr. Vladimír Krásnik, PhD., Klinika oftalmológie, Nemocnica Ružinov, UN Bratislava a LF UK v Bratislave | doc. MUDr. Silvester Krčméry, CSc., II. klinika geriatrie UNsP Milosrdní bratia a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc., Neurologická klinika, Nemocnica Ružinov, UN Bratislava a LF UK v Bratislave | doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n.o., Ľubochňa | MUDr. Mária Molnárová, PhD., Žilinské očné centrum VIKOM s. r. o. | prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC, I. interná klinika, Nemocnica Staré Mesto, UN Bratislava a LF UK v Bratislave | MUDr. Zuzana Némethyová, CSc., Diabetologická ambulancia, Bratislava | prof. MUDr. Juraj Payer, CSc., FRCP, V. interná klinika, Nemocnica Ružinov, UN Bratislava a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Daniel Pella, PhD., FICC, III. interná klinika UN L. Pasteura a LF UPJŠ v Košiciach | prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC, Kardiologická klinika LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | MUDr. Vladimír Uličiansky, Via Medica, s.r.o., Diabetologická ambulancia, Košice

©Facta Medica, s.r.o., Brno 2016Forum diabetologicum, časopis podporovaný Slovenskou diabetologickou spoločnosťou a Slovenskou internistickou spoločnosťou SLS | Periodicita: Vychádza 3-krát ročne | Registračná značka MK ČR: E 20712 | ISSN 1805-3807 (print) | ISSN 1805-9279 (online) | Vydavateľ: FactaMedica, s.r.o., Srbská 2186/19, 612 00 Brno, Česká republika, IČO 28298110, tel. +420 737 985 593, mail: [email protected]; www.fa-ma.cz | Šéfredaktor: PhDr. Boris Skalka | Zodpovedný redaktor: PhDr. Eliška Skalková | Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin | Grafické spracovanie: Facta Medica, s.r.o. | Jazykový redaktor: redakcia časopisu | Preklady: MUDr. Dávid Baláž | Skratka pre citácie: ForumDiabToto číslo vychádza dňa 21. 3. 2016 | Nasledujúce číslo vychádza dňa 25. 5. 2016 | Rukopisy, objednávky, námety a pripomienky zasielajte na adresu redakcie: [email protected]

Časopis je indexovaný v:Seznam neimpaktovaných recenzovaných periodik Rady pro vývoj, výzkum a inovace vydávaných v ČR | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaka

Hlavným partnerom časopisu je spoločnosť Novartis Slovakia


Date post:	12-Sep-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	1 times
Download:	0 times

Prehľad diétnych odporúčaní FORUM DIABETOLOGICUM€¦ · prevalencia nadhmotnosti u detí do 5...

Documents