FARMAKOLOGIE ANTIARYTMIK

Zásady léčby arytmií• nejsložitější oblast farmakoterapie KV

chorob (riziko proarytmického účinku)• léčíme pouze arytmie významně zhoršující

kvalitu života či zhoršující prognózu• léčba bradyarytmií převážně

elektroimpulzoterapií (kardiostimulace)• léčba tachyarytmií farmakologicky či

elektroimpulzoterapií (defibrilace, kardioverze, ablace), event. chirurgicky

Rozdělení antiarytmik podle mechanizmu účinku (dle Vaughan-Williamse)

• I. třída (inhibice rychlého natriového kanálu)• - IA: prodloužení akč. potenc., zpomalení vedení• (chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin)• - IB: zkrácení akč. p. (mesocain, mexiletin,

phenytoin)• - IA: neovlivňující akč. p.(propafenon, flecainid)

• II. třída (snížení sympat. aktivity) beta-blokátory

• III. třída (blokáda kaliových kanálů, inhibice repol.)• (amiodaron,)

• IV. třída BKK (verapamil, diltiazem)

NIHIL NOCERE!• klinické studie s chinidinem, • prokainamidem,

lidokainem, • disopyramidem,flecainidem, • bretyliem a s D-sotalolem u • nemocných s ICHS a s méně • závažnými tachyarytmiemi

• prokázaly významné zvýšení

• rizika úmrtí o 30 až 400%

!!!nutno léčit jen přísně indikované nemocné!!!

Propafenon

• zpomaluje vedení v myokardu síní i komor• negativně inotropní efekt (neužívat u srd. insuf.)• velká interindivid. rozdíly metabolizmu CYP 2D6,• (pozor na toxický a proarytmický efekt)• léčba fibrilace síní a prevence recidivy• dávkování: 150-300 mg 2-3x denně, 1-2 mg/kg iv.

Amiodaron - výjimečné antiarytmikum• prim. blokáda kaliových kanálů IKr (prodl. repolar.)• komplexní efekt všech tříd (zejm. též betablok.)• zpomaluje vedení, prodlužuje refrakt. periodu• výrazně lipofilní, akumulace v tkáních, dlouhý poločas

kolem 50 dnů, nutnost saturace• indikace: SV tachyarytmie (léčba a profylaxe f. síní)• komor. tachyarytmie (profylaxe i léčba• arytmií u CHSS či po IM - pokles úmrtí • na arytmie o třetinu, nicméně horší než

ICD)• jediné antiarytmikum s prokázaným příznivým efektem

na prognózu nemocných

FARMAKOLOGIE ß-BLOKÁTORŮ

Efekt α a β-adrenergní stimulace• α1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce• játra

glykogenolýza• srdce ↑ kontraktility

• α2 pankres (β-bb.) ↓ sekr. insulinu• hladká svalovina (vask.) kontrakce

• β1 myokard ↑ TF a vedení, ↑ kontraktility• juxtaglom. aparát ↑ reninu

• β2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace• játra glukoneogeneze, glykogenolýza

• β3 tuková tkáň lipolýza

Mechanizmus účinku β-blokátorův léčbě KV onemocnění

snížení srdeční frekvence a srdečního výdejesnížení výdeje reninustabilizace myokardu (snížení fibril. prahu)útlum apoptózy (remodelace)snížení odpovědi na stresprotidestičkový efekt

KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů β1 a β2

• a) kardioselektivní• - účinek omezen převážně na myokardiální

receptory β• - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol...• b) neselektivní• - blokáda též extrakardiálních receptorů β2 (ev.též β3)• (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a

sekrece inzulinu)• - metipranol, pindolol, bopindolol...

DÉLKA ÚČINKU β-BLOKÁTORŮ

nutno zajistit dostatečnou hladinu β-blokátoruv době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod.,tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod

zcela nevhodný je krátkodobě působícímetoprolol

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů

7-13

6-9

14-2012-17

5 3-4

0

5

10

15

20

25

acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol

%

KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE β -BLOKÁTORŮ

HypertenzeIschemická choroba srdeční:

AIMstp IM – sekundární prevenceAP, němá ischémie

Srdeční selháníArytmie Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

MECHANIZMUS ÚČINKU ß-BLOKÁTORŮ

• 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabolických nároků

• 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu• a potlačení zejm. komorových arytmií• 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů:• - nadměrné stimulace katecholaminy• - osy renin-angiotenzin-aldosteron• - programované buněčné smrti – apoptózy

• Výsledkem je zlepšení kontraktility LK, • Zabránění remodelace LK,

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-BLOK.- bronchiální obstrukce- převodní poruchy, bradykardie- vazokonstrikce- snížení kontraktility- dyslipidémie- nespavost, deprese, halucinace- obstipace, průjmy, plynatost

Léčba hypertenze

HYPERTENZE

KritériaTK > 140 a / nebo > 90 mmHg

2 – 3 měření

minimálně při dvou návštěvách

Klasifikace TK (WHO/ISH, JNC VII)

syst. TK diast. TKNORMOTENZEoptimální TK <120 a <80 mm Hgnormální TK <130 a <85 mm Hgvyšší normální TK 130-139 nebo 85-89 mm Hg

HYPERTENZEst. 1 (mírná) 140-159 nebo 90-99 mm Hgst. 2 (středně závažná) 160-179 nebo 100-109 mm Hgst. 3 (těžká) ≥180 nebo ≥110 mm Hg

HYPERTENZE

Nefarmakologická léčba - všechna stadia hypertenze

• Redukce tělesné hmotnosti• Redukce přívodu soli na 5 – 6 g denně• Snížení přívodu alkoholu• Zvýšení aerobní zátěže při nízké fyzické aktivitě• Ovlivnění dalších rizikových faktorů (lipidy,

kouření)• Omezení léků podporujících retenci solí a vody

– (nesteroidní antiflogistika, sympatomimetika, kortikoidy, steroidní anitkoncepce)

ANTIHYPERTENZIVA

• Diuretika• Thiazidová diuretika (malé dávky)

• Beta-blokátory• Inhibitory ACE• Blokátory kalciového kanálu

(dlouhodobé)• AT1 blokátory

Diuretika• Thiazidová

– Hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 – 25 mg– Chlortalidon 1 x denně 6,25 – 25 mg

nebo ob den 12,5 – 25 mg• Další diuretika

– Indapamid 1 x denně 1,25 – 2,5 mg – Metipamid 1 x denně 2,5 – 5 mg

• Kličková diuretika (při srdečním nebo renálním selhání)– Furosemid 40 – 1000 mg

• Kalium šetřící– Amilorid v kombinaci 1 x denně 5 – 10 mg– Spironolakton v kombinaci 25 – 100 mg

Diuretika

• Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy– Thiazidová - u starších osob

- u chronického srdečního selhání- retence sodíku a vody- součást každé dvoj- troj- kombinace- kontraindikace dna

– Indapamid a Metipamid- diabetici a hyperlipoproteinemie

– Furosemid- ledvinné selhání

BETA-BLOKÁTORY

PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ

• negativně chronotropní efekt:– prodloužení plnícího času levé komory– zlepšení perfuze koronárního řečiště

• negativně inotropní efekt

• snížení metabolických nároků srdce

• snížení krevního tlaku•• antiarytmické vlastnosti (zvýšení

fibrilačního prahu)

PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ

• blokáda β1 juxtaglomerulárních receptorů →snížení produkce reninu

• snížení vyplavování katecholaminů v CNS

• antioxidační vlastnosti

• cytoprotektivní efekt při vysoké hladině katecholaminů

• inhibice nadměrné apoptózy

Beta – blokátorynejčastěji užívané

• Neselektivní bez IS– Metipranolol 2 x denně 10 – 40 mg

• Neselektivní s ISA– Pindolol 2 x denně 5 – 10 mg– Bopindolol 1 x denně 1 – 2 mg

• Selektivní (beta 1)– Atenolol 1 x denně 50 – 100 mg– Metoprolol 2 x denně 100 – 200 mg– Metoprolol retardovaný 1 x denně 400 – 800 mg– Bisoprolol 1 x denně 5 – 10 mg– Betaxolol 1 x denně 10 – 20 mg

Beta – blokátorynejčastěji užívané

• Selektivní s mírnou ISA– Acebutolol 1 x denně 400 – 800

mg– Celiprolol 1 x denně 200 – 400

mg

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů

7-13

6-9

14-2012-17

5 3-4

0

5

10

15

20

25

acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol

hod

HYDROFILITA X LIPOFILITA

• a) lipofilní molekuly• - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese)• - metabolizovány v játrech (↓ biol. dosažitelnost)• - variabilní hladina (polymorfizmus CYP)• - metoprolol,...

• b) hydrofilní molekuly• - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných)• - vylučovány ledvinami (delší účinek,

↑ dosažitelnost)• - atenolol, bisoprolol...

• NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

Beta – blokátory

• Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii• Významný kardioprotektivní vliv

– Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu• Antiischemické a antiarytmické působení• Účinné u chronického srdečního selhání

– Negativně inotropní účinek jenom na začátku– Základní léky– Začínat velmi malou dávkou– Zatím karvedilol, bisoporolol, metoprolol

INDIKACE β-BLOKÁTORŮV LÉČBĚ HYPERTENZE

současná ICHS mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulacív těhotenství (kardioselektivní BB)

u starších osob, včetně izolované systolické hypertenze

při současném srdečním selhání (carvedilol, metoprolol, bisoprolol)lékem volby v monoterapii i do kombinací

Blokátory kalciového kanálu (BKK)

Blokátory vápníkového kanáluAntagonisté kalcia

Blokátory vstupu kalcia

Stejný mechanismus účinku

Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinku

Průnik kalcia přes buněčnou membránu je řízen kalciovými kanály (napěťově řízené kanály)

• L typ (long term aktivation) – BKK– stěna cévní– myokard

• T typ (temporary opening) –– sinusový uzel

• mibefradil

• P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém• N typ (nervová tkáň) - CNS

Kalciový kanál

Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinku

Vaskulární selektivita je určena lipofilitou(polaritou)lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita)hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe pronikají v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciové kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)

Indexy vaskulární selektivity BKK

Skupina Látka Index

nisoldipin 1000

phenylalkylaminy verapamilgalopamil 3

benzothiepiny diltiazem

nifedipin

3

10

nitrendipin, isradipin felodipin, nicardipin, amlodipin

100

dihydropiridiny

Rozdělení BKK:

• I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem– nižší vaskulární selektivita – krátká doba účinku,

• II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin– vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní)– delší doba účinku

• III. generace: amlo, barni, laci, larcainidipin– afinita k buněčným membránám (lipofilní)– pomalý nástup účinku– dlouhý efekt – antiaterogenní působení

VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace

- velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy

• PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ

• 1) není omezena antihypertenzní odpověď(vazokonstrikcí a retencí tekutin)

• 2) neuplatní se proarytmický a tachykardickýefekt

• 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

Amlodipin - optimální BKK

• pomalý nástup účinku (neaktivuje regul. mechanizmy)• dlouhá doba působení (efekt i při vynechání léku)• vysoká biol. dostupnost (spolehlivý efekt)• efekt na pokles morbidity u ICHS i hypertenze ověřen v

klin. studiích• možno kombinovat s beta-blokátory• možno užít u srd. selhání• možno podat v graviditě

Blokátory kalciových kanálů

• Nifedipin XL 1x denně 40 - 80 mg• Amlodipin 1x denně 5 - 10 mg• Felodipin 1x denně 5 - 10 mg• Isradipin SRO 1x denně 5 - 10 mg• Lacidipin 1x denně 2 - 6 mg• Nitrendipin 1x denně 10 - 20 mg• Barnidipin 1x denně 10 - 20 mg• Nivaldipin 1x denně 8 - 16 mg• Diltiazem SR 2x denně 90 - 180 mg• Verapamil SR 1x denně 120 - 240 mg

Blokátory kalciových kanálů

Monoterapie vhodná• Izolovaná hypertenze starších pacientů• Hypertenze provázená

– Diabetem– Bronchiálním astmatem– Ischemickou chorobou DK

• Přednostně dlouhodobě působící – Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a

nifedipin

Blokátory kalciových kanálů

Nežádoucí účinky– Bolesti hlavy– Otoky kolem kotníků– Návaly krve– Zarudnutí

INHIBITORY ANGIOTENSIN-KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU

(ACEI)

Systém RAA a možnosti jeho ovlivnění

v a z o k o n s t r i k c e v a z o d i l a t a c e

angiotenzinogen kininogeny

angiotenzin I bradykinin ANP, BNP, CNP, ADM

renin β-blok.

NEPinhib. NEPinhib. VAP

angiotenzin II inaktivní štěpy inaktivní štěpybradykininu natriuret.peptidůAT1 blokátory

ACEinhib. ACEinhib. VAP

NEPinhib. NEPinhib. VAP

Inhibitory ACE

Účinky– Snížení TK

• Snížení periferního odporu

– Renoprotektivní účinek– Zpomalení progrese diabetické nefropatie– Kardioprotektivní účinek– Vazoprotektivní účinky

Inhibitory ACE

• Kaptopril 3x denně 12,5 - 50 mg• Enalapril 2x denně 5 - 20 mg• Fosinopril 1x denně 10 - 20 mg• Lisinopril 1x denně 20 - 80 mg• Moexipril 1x denně 7,5 - 15 mg• Perindopril 1x denně 4 - 8 mg• Quinapril 1x denně 5 - 20 mg • Ramipril 1x denně 2,5 - 10 mg • Spirapril 1x denně 6 mg• Trandolapril 1x denně 2 - 4 mg

Indikace inhibitorů ACE

• - arteriální hypertenze• - chronické srdeční selhání • - profylaxe progrese nefropatie, zejm.

diabetické • nefropatie• - zlepšení prognózy a snížení morbidity u

nemocných • s ICHS a u nemocných po iktu

Inhibitory ACE

Kontraindikace– Těhotenství (účinná kontracepce)– Oboustranná stenóza ledvinné tepny

Nežádoucí účinky– Suchý kašel (6-10% nemocných)– Angioneurotický edém (vzácný)– Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky)– Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)

Inhibitory receptorů pro angiotenzin IIAT1 blokátory

Inhibitory receptorů pro angiotenzinII

AT1 blokátory

Stejné indikace jako ACE inhibitory

• Renoprotektivní účinek – snížení proteinurie– zastavení progrese při diabetu a hypertenzi

• Snížení cévních mozkových příhod (hypertrofie LK)

Inhibitory receptorů pro angiotenzin IIAT1 blokátory - SARTANY

• Losartan 1x denně 25 - 50 mg• Valsarten 1x denně 80 - 160 mg• Kandesartan 1x denně 4 - 16 mg• Irbesartan 1x denně 150 - 300 mg • Eprosaratn 1x denně 200 - 400 mg• Telmisartan 1x denně 40 - 80 mg

Výhody a nevýhody sartanů

• výhody

• lepší tolerance (menší

• výskyt kašle a angioedému)

• pravděpod. větší efekt v

• profylaxi progrese diabet.

• nefropatie

• nevýhody• menší efekt

vazodilatační a • antihypertenzní (chybí • efekt na BK)• menší efekt na úpravu • endoteliální dysfunkce

(opět • nižším efektem na BK)• menší efekt u CHSS

Látky interferující s alfa-adrenergními receptory

• Centrálně působící– Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství– Klonidin, guanfacin

• Kombinovaný centrální a periferní účinek– Urapidil

• Agonisté imidazolinových receptorů– Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání)

• Periferní blokáda alfa-receptorů– Doxazosin, metazosin, terazoxin

Úspěšnost terapie

• Pouze 4 – 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno– Špatná taktika léčby zejména u starších osob– Špatná compliance nemocných– Špatná motivace– Nedostatečné využití kombinační léčby

• Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 – 40 % hypertoniků

• U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba

Výskyt a kontrola hypertenze v ČR Výskyt a kontrola hypertenze v ČR -- 2000/012000/01

vyšetřenovyšetřeno33253325

normotenzenormotenze2084

hypertenzehypertenze12411241 (37.3 %)(37.3 %)2084

nediagnostikovanánediagnostikovaná414

diagnostikovanádiagnostikovaná827 827 (66.6 %)(66.6 %)414

léčenáléčená625 625 (50.4 %)(50.4 %)

neléčenáneléčená202202

dobře kontrolovanádobře kontrolovaná240 240 (19.3 %)(19.3 %)

špatně kontrolovanášpatně kontrolovaná385385

Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH

* U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK

• (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze)

* V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo

• „etiopatogeneticky“

* Logickým důsledkem je zaměřit se na více • etiopatogenetických momentů - kombinace

antihypertenziv

Nejpoužívanější dvojkombinace

• Diuretikum + betablokátor (kombinace volby)• Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI)• Diuretikum + AT1 blokátoři• ACEI + dlouho působící blokátor kalciového

kanálu• Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu• ACEI + beta-blokátor• Diuretikum + centrálně působící látky

Nejpoužívanější trojkombinace

• Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI• Diuretikum + BB + blokátor kalciového

kanálu (BKK)• Diuretikum + ACEI + BKK• Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor• Diuretikum + BB + alfa-blokátor• Diuretikum+ ACEI + centrálně působící

látky

NITRÁTY A LÉČBA ISCHÉMIE

MYOKARDU

ZLEPŠENÍ PRŮTOKU ISCHEMICKÝM MYOKARDEM:

maximální relaxací tepny v místě org. stenózy(nitráty, BKK)

zamezením spazmu navozenému zátěží(nitráty, BKK)

zpomalením srdeční frekvence(β-blokátory, BKK verapamil.typu, SNI)

obnovou průtoku stenozovanou tepnou(PTCA, revaskularizační operace)

stimulace novotvorby kolaterál (biorevaskul.)• (nitráty, VGF, fyzická zátěž)

Princip „ steal “ (zlodějského) fenomenu

zrušení autoregulace vazodilatanciem

autoregulace průtoku za stenózou

arteriolokonstrikce

arteriolodilataceza stenózou

odklon perfuze od ischemických oblastí k dobře perfundov

II. a III. generace BKK- INDIKACE

chronické formy ICHS - AP, VAP, stp. IM (jen amlodipin, event. felodipin)akutní formy ICHS - nest. AP (jen amlodipin)hypertenze (též v graviditě)hypertrofické KMPvazospastické fenomeny (Raymaudůvsy, …)

II. a III. generace BKK - KONTRAINDIKACE

hypotenze, šokjaterní selhání

-NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

palpitace, zrudnutí, závratě, hypotenzeperimaleolární otoky

NITRÁTY alternativa BKK

NITRÁTY• mechanizmus účinku• - metabolizovány v cévní stěně (enzymaticky či přes

nitrosothiol) na NO (totožný s EDRF), stimulace cGMP• - dilatace bb. hladké svaloviny (arterie, žíly, méně

arterioly) • - stabilizace trombocytů• klinický efekt• - dilatace excentrických stenóz v obl. epikardiálních art.• - profylaxe a léčba koronárních spazmů • (zlepšení tolerance zátěže, snížení výskytu AP, efekt na prognózu neprokázán)

• - venodilatace (význam v krátkodobém efektu)• - ve vyšších dávkách arteriolodilatace (řízená hypotenze)

Nitráty - navození tolerance

• tolerance - snížení léčebné odpovědi (vazodilatace) po

• delším působení (dny)• zkřížená tolerance NTG s ISDN či ISMN• mechanizmus: vyčerpání -SH skupin • snížení odpovědi cGMP

(tachyfilaxe)• prevence: asymetrické podávání• užití molsidominu, ev. ISMN či

ISDN

Nitroglycerin (trinitroglycerol)

• dobře resorbován sliznicemi (spray, náplasti)

• krátká doba účinku (minuty)

• zvyšuje oxid. stress v cévní stěně

• indikace v léčbě stenokardie, ústup od profylaxe

Isosorbit dinitrát - ISDNa isosorbit-5-mononitrát (ISMN)

• ISDN:• je aktivně metabolizován na ISM (first pass efekt)• krátkodobý (desítky min), rychlý (desítky sek)• dobře resorbován sliznicemi• indikován k léčbě stenokardie i k profylaxi AP a VAP• častější bolesti hlavy (díky inic. špičce koncentrace) • ISMN:• dlouhodobý efekt (6-12 hod), pomalý nástup• indikován k profylaxi AP a VAP

MOLSIDOMIN

• patří do nové třídy syndoniminů – donorů NO• efekt stejný jako nitráty - uvolnění NO• prodrug• nepotřebuje SH-skupiny, nevzniká na něj tolerance• nástup účinku 20 – 40 min• trvání účinku 4 – 6 hod• 8 – 12 hod u retardovaných

přípravků• dilatace hl. svaloviny v místě stenózy• aktivuje fibrinolýzu (nejasný klin. význam)

• Indikace: profylaxe AP• kombinace s nitráty k překrytí

beznitrátového intervalu

NITRÁTY

v léčbě myokardiální ischémie rovnocenné BKK

otázka dopadu na prognózu při chron. podání,obavy ze zvýšení oxid. stresu v cévní stěně

v praxi poddávkovávány, nejsou dostatečněvyužívány vysokodávkované formy ISDN a

ISMN

jednoznačný trend k používání molsidominu, ISMN, ev. ISDN s odklonem od nitroglycerinu

Děkuji za pozornost