Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy

Regulace beta-buňek Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a Langerhansových ostrůvků a

jejich genetické poruchyjejich genetické poruchy

Jansová LenkaJansová Lenka30043004

Březen 2007Březen 2007

Langerhansovy ostrůvkyLangerhansovy ostrůvky

• Objeveny v roce 1869 Paulem Langerhansem

• Endokrinní žláza roztroušená uvnitř tkáně exokrinního pankreatu

• Pankreas dospělého člověka obsahuje asi

1 000 000 ostrůvků a každý z nich přibližně

3 000 endokrinních buněk

Stavba Langerhansových ostrůvkůStavba Langerhansových ostrůvků

A-buňky - glukagon, proglukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP- 1 a GLP- 2 )

B-buňky - proinsulin, insulin, C- peptid, amylin, GABA

D-buňky - somatostatin, gastrin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP)

F-buňky - pankreatický polypeptid (PP)

PankreasPankreas

• Slinivka břišní. Od shora dolů: slinivka břišní, Langerhansův ostrůvek, beta-buňka.

Beta buňkyBeta buňky

Sekrece:

• Proinsulin

• Insulin• C-peptid

• Amylin = ostrůvkový amyloid (IAPP)

• GABA

InsulinInsulin

Carbon - Red Oxygen - Green Nitrogen - Blue PROINSULINSulfur - Pink

Sekrece insulinuSekrece insulinu

Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu



GER Pre-proinsulin



GER Pre-proinsulin proinsulin




GK




GK

proteolýza proinsulinu




Insulin + C- peptid GK

proteolýza proinsulinu





Sekreční granula proteolýza proinsulinu





Sekreční granula proteolýza proinsulinu sekrece - exocytźa

Stimulace sekraceStimulace sekrace

• Iniciátory• Potenciátory

• Glukóza

• Gastrin• Sekretin• GIP• GLP-1• Leucin a arginin• Glukagon• Cholecystokinin• ACTH, TRH, GHRH• Neurotransmitery

parasympatiku: acetylcholin, VIP a GRP

Stimulace sekreceStimulace sekrece

Glukóza


Glukóza GLUT 2


Glukóza GLUT 2 glukokináza



glukóza-6-fosfát



ATP glukóza-6-fosfát



zavření K+ kanálu ATP glukóza-6-fosfát




Depolarizace




Depolarizace otevření Ca2+ kanálu





zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+











Exocytóza sekrečních granul






Exocytóza sekrečních granul

Otevření K+ kanálů

Inhibitory sekreceInhibitory sekrece

Neurotransmitery sympatiku:• Adrenalin, noradrenalin

(alfa adrenergní receptory)• Galanin• Neuropeptid Y

Další:• Somatostatin• Nízká hladina glukózy – registrace v CNS -

aktivace sympatiku

Harmonogram sekrece insulinuHarmonogram sekrece insulinu

Denní sekrece: 20-40 jednotek

• Basální sekrece (asi polovina)

• Stimulovaná sekrece - 2 fáze:

1.rychlá fáze - účinek hormonů GIP,

GLP-1, cholecistokinin, (5 - 10 min)

2.prolongovaná fáze – potravinový

podnět (2 – 3h)

Soutěžní otázkaSoutěžní otázka

Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO?

a) Peptický vřed žaludku

b) Diabetes mellitus

c) Akromegalie

Soutěžní otázkaSoutěžní otázka

Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO?

a) Peptický vřed žaludku

b) Diabetes mellitus

c) Akromegalie

Genetické defekty beta-buněkGenetické defekty beta-buněk

• Dosud známy mutace v 6 genech zodpovědných za poruchu funkce B-buněk pankreatických ostrůvků

• Klinicky se manifestuje jako tzv. MODY typ diabetu

• MODY= maturity onset diabetes of the young• Non-insulindependentní diabetes mellitus s

časným začátkem a autosomálně dominantním typem dědičnosti

MODY 2MODY 2

• Mutace v genu pro glukokinázu - dlouhé raménko 7. chromozomu

• Glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát

• Syntéza je stimulována insulinem a není inhibována hladinou G-6-P

• Mutace – vznik enzymu se sníženou aktivitou• Enzym je zřejmě pankreatickým senzorem pro glukózu,

jeho nižší aktivita omezí vnímavost B-buněk vůči hyperglykémii a snižuje insulinovou sekreci, což vede k trvalému nastavení glykémie na vyšší hodnotu

• Klinika: od narození zvýšená hladina glykémie v pásmu 6 – 8 mmol/l, jinak bez symptomů

• 12% MODY?

MODY 1MODY 1

Mutace v genu HNF - 4 alfa • dlouhé raménko 20. chromozomu• transkripční faktorPacienti s mutací mají zřejmě narušen intrauterinní

vývoj B-buněk, který postnatálně vede k selhání jejich schopnosti regulovat glykémii

Klinika: Manifestace mezi 10. a 30. rokem, nebývá obezita, většinou pozitivní rodinná anamnéza

• asi u 5% s MODY

MODY 3MODY 3

Mutace v genu HNF-1 alfa • Dlouhé raménko 12.chromozomu• Traskripční faktorProgresivní ztráta schopnosti B-buněk reagovat na

stoupající glykémii zvýšenou sekrecí insulinu, zřejmě jako důsledek ovlivnění časných stádií embryonálního vývoje B buněk, způsobující jejich pozdější poruchu

Klinika: po 10.roce klesá funkce B-buněk, manifestace okolo 25 let, polyurie, polydipsie, hyperglykémie

(15-20 mmol/l) bez ketoacidózy, pacienti nebývají obézní• 1-2% lidí s DM

MODY 4MODY 4

Mutace v genu IPF-1• dlouhé raménko 13.chromozomu• transkripční faktor

Mutace vede ke vzniku inaktivního proteinu s poruchou vazby DNA

Klinika: průměrný věk při diagnóze je 35 let, pacienti mají projevy DM 2.typu bez insulinové rezistence

• výskyt této mutace je vzácný

MODY 5MODY 5

Mutace genu HNF- 1beta

• 17 chromozom

• transkripční faktor

Klinika: hyperglykémie, obvykle nutná insulinová léčba

• tato mutace u pacientů s MODY velmi vzácná

MODY 6 a MODY XMODY 6 a MODY X

MODY 6• Mutace v genu Neuro D1

MODY X• Asi u 15 – 20% pacientů, kteří splňují klinická

kritéria diabetu MODY, se nedaří nalézt mutaci ve známých genech

• Tito pacienti bývají označováni jako MODY X• Předpokládá se mutace v dosud neznámých

genech

Použitá literaturaPoužitá literatura

• Anděl M., Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu, 1.vyd.-Praha: Galén, c2001

• Lebl, Průhová, Diferenciální diagnostika hyperglykémie u dětí a dospívajících, Pediatrie pro praxi 6/2005

• Silbernagl,Despopoulos, Atlas fyziologie člověka, 6.vydání, zcela přepracované a rozšířené, 3.vydání české, Praha 2004

• Trojan S. a kolektiv, Lékařská fyziologie, vydání čtvrté, přepracované a doplněné, Praha 2003

• Roztočil A., Diabetes v těhotenství, Moderní babictví 2, září 2003

• Nečas E. a spolupracovníci, Patologická fyziologie orgánových systémů 2, Karolinum, 2003

Date post:	15-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	erna
View:	40 times
Download:	0 times

Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy

Documents