FARMACOCINTICA IIINSTITUTO DANIEL ALCIDES CARRINDOCENTE: Dr. ANDRE CASTRO2014

3. DistribucinLuego de ser absorbidos o inyectados a la circulacin, los frmacos circulan en la sangre, junto a las protenas plasmticas, siendo distribuidos entre la sangre y los tejidos, pasando a travs de varias membranas biolgicas, lo que les permite alcanzar el sitio donde ejercen sus efectos.

3. Distribucin: Fases3.1-FASES DE LA DISTRIBUCIONFase inicial: ocurre en los primeros minutos, cuando el frmaco llega a los rganos mejor perfundidos (corazn, rin, cerebro), lo cual est en relacin con :el gasto cardaco (volumen de sangre expulsado del corazn en un minuto) y el flujo sanguneo regional.Segunda fase: depende del flujo sanguneo regional, pero involucra una mayor masa corporal, pues luego de la fase inicial queda una cantidad de frmaco relativamente menor para el resto del organismo.

3.2. MECANISMOS DE DISTRIBUCIONLos frmacos circulan en el plasma en dos formas:Fraccin libreFraccin unida a las protenas plasmticas

a) Fraccin libre:Constituye la fraccin farmacolgicamente activa, pues es la que puede difundir hasta los tejidos donde ejerce su accin (fraccin difusible); sin embargo, por esta misma razn, tambin est disponible para el metabolismo y excrecin pues puede alcanzar los rganos donde se metaboliza y excreta.

3.2. MECANISMOS DE DISTRIBUCIONb) Fraccin ligada a las protenas plasmticas:Se halla unida principalmente a las albminas, por lo cual no puede difundir hacia los tejidos (fraccin no difusible):Es la fraccin farmacolgicamente inactiva (carece de accin), pues es incapaz de alcanzar los tejidos en donde ejerce sus efectos.

Fraccin ligada a las protenas plasmticasAtraviesa poco las membranas, por lo cual:No llega a los tejidos.No cruza la BHE (no alcanza concentraciones adecuadas en el LCR).Se metaboliza con dificultad.Casi no se excreta pues no llega a los rganos excretores (permanece mayor tiempo en la circulacin). Sirve como reservorio del frmaco en la sangre, que se libera con lentitud.

3.3 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION: 61) Propiedades fisico-qumicas del frmaco: Al igual de lo que ocurre con la absorcin, los medicamentos que se distribuyen mejor son los ms Iiposolubles, no ionizados y de bajo PM (peso molecular).2) Gasto cardaco: los frmacos alcanzan concentraciones ms elevadas en los rganos mejor perfundidos.3) Permeabilidad capilar.4) Contenido lipidico del tejido. Existen frmacos muy liposolubles que se acumulan en la grasa, quedando "atrapados" y no aptos para la distribucin.

3.3 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION: 65) Grado de unin a las protenas plasmticas, pues slo la fraccin libre es la que puede difundir. A su vez, la magnitud de unin entre el frmaco y la protena plasmtica depende de los siguientes factores:Naturaleza qumica del frmaco.Afinidad del frmaco por la protena plasmtica.Disponibilidad de protenas plasmticas.Barreras corporales: ofrecen dificultad al pasaje de algunos frmacos: Barrera hematoenceflica (BHE). Barrera hematoplacentaria.

4.BARRERAS CORPORALESa) Barrera hematoenceflica (BHE):b) Barrera hematoplacentaria (BHP):

a) Barrera hematoenceflica (BHE):El paso de frmacos desde el plasma hacia el encfalo y LCR se hace a travs de la BHE, que slo es permeable a sustancias liposolubles e hidrosolubles muy pequeas (urea, alcohol).La glucosa la atraviesa por transporte especializado y algunos iones inorgnicos gracias a la bomba de sodio.

a) Barrera hematoenceflica (BHE):Las sustancias muy ionizadas (por ej. las penicilinas) normalmente son incapaces de atravesarla en niveles significativos; sin embargo, en la inflamacin de las meninges (por ej. en caso de meningitis) aumenta la vascularidad de esta membrana y favorece el pasaje de muchos frmacos, que de esta forma logran alcanzar concentraciones teraputicas a nivel del LCR .

b) Barrera hematoplacentaria (BHP):Los frmacos atraviesan la BHP por difusin pasiva, difusin facilitada y pinocitosis (anticuerpos tipo gammaglobulina).La placenta es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrolitos liposolubles (ter, cloroformo y dems sustancias voltiles), a las hormonas esteroideas, alcohol, salicilatos, atropina, barbitricos, antibiticos, alcaloides, antihistamnicos, etc. En cambio, la penetracin es mnima para los frmacos con alto grado de disociacin o baja liposolubilidad. Las sustancias hidrosolubles de PM superior a 1.000 no atraviesan la BHP.

5. FIJACION DE LOS FARMACOSImportancia:Puede aprovecharse para orientar un tratamiento hacia un rgano especfico, de acuerdo con su preferencia de fijacin. Por ej, la griseofulvina (antimictico) se fija a la queratina (protena de la piel y uas)El frmaco acumulado en un determinado tejido puede servir como reservorio, prolongando su accin en ese tejido o en un lugar distante al que llegar por la circulacin, lo cual puede explicar los efectos txicos que se presentan an despus de culminar un tratamiento. Por ej, la atebrina (antipaldico) se fija a nivel heptico (hepatotropismo); las tetraciclinas se fijan a los dientes y los huesos (por quelacin del Ion calcio); los barbitricos al TCSC; la guanetidina al miocardio y al msculo estriado (rabdotropismo).

6. BIOTRANSFORMACINComprende el conjunto de modificaciones qumicas que experimenta el frmaco dentro del organismo antes de ser excretado.Importancia:Favorece la excrecin del frmaco, al transformarlo en metabolitos que por lo general son ms polares, ms hidrosolubles y menos liposolubles que la molcula madre (esto favorece su excrecin )

6. BIOTRANSFORMACINEn algunos casos conduce a la inactivacin del frmaco o reduce su efecto, al transformarlo en metabolitos inactivos o con menor accin farmacolgica que la molcula madre.En otros casos puede aumentar la accin del frmaco, al transformarlo en metabolitos con mayor efecto que la molcula madre. Esto se aprovecha para administrar un agente inactivo (pro frmaco) que se convierte en activo dentro del organismo (bioactivacin).Los metabolitos pueden ejercer efectos semejantes o diferentes a los de la molcula madre, y pueden ser responsables RAM, toxicidad o interacciones con otros frmacos.

MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIONSe realiza mediante 2 tipos de reacciones qumicas:Reacciones de Fase I: oxidacin, reduccin e hidrlisis. Las reacciones de fase I suelen transformar el frmaco original en un metabolito ms polar, introduciendo o desenmascarando un grupo funciona] (-OH, -NH,, -SH).Reacciones de Fase II: conjugacin. El frmaco o sus metabolitos se acoplan a un compuesto endgeno (cido glucornico, sulfato, acetato o un aminocido). Este proceso habitualmente conduce a la inactivacin del frmaco.

Sitios de biotransformacinAunque todos los tejidos tienen cierta capacidad de metabolizar frmacos, el hgado es el principal rgano de biotransformacin. Otros tejidos que muestran considerable actividad son el aparato digestivo, pulmones, piel y riones.

Sitios de biotransformacinHgado: tras la administracin oral, muchos frmacos (ej: isoproterenol, meperidina, pentazocina, morfina) se absorben intactos del intestino delgado y se transportan a travs del sistema porta al hgado, donde experimentan un metabolismo extenso antes de alcanzar la circulacin general. Este proceso, que se denomina efecto de primer paso o metabofismo presistmico es un factor importante que reduce la biodisponibilidad de los frmacos .

Sitios de biotransformacinTGI:Intestino: algunos frmacos que se administran por va oral (ej: clonazepam, clorpromazina) se metabolizan ms ampliamente en el intestino que en el hgado. As, el intestino puede contribuir al efecto de primer paso.Estmago: la acidez gstrica puede metabolizar ciertos frmacos (ej: penicilina).Enzimas digestivas: insulina.Enzimas de pared intestinal: catecolaminas.PulmonesPielRiones

REACCIONES DE FASE ITIPO DE REACCINEJEMPLOS:Oxidaciones dependientes de citocromo P450Propanolol, fenobarbital, fenitona, fenilbutazona, anfetamina, warfarinaHidroxilacionesPentobarbital, ibuprofeno, digitoxinaReduccinCloranfenicol, clorazepam, metadonaHidrlisis Procana, succinilcolina, aspirinaREACCIONES DE FASE IITipo- ConjugacinReactivo EndgenoEjemplosGlucoronizacinAc. GlucornicoMorfina, Acetaminofn, Diazepam, Sultiazol, DigoxinaAcetilacinAcetil-co ASulfonamidas, Isoniazida, MezcalinaGlutationizacinGlutationAc. Etacrnico, BromobencenoMetilacinS- AdenosilmetioninaDopamina, Adrenalina, Histamina

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION1- Factores genticos:2- Factores fisiolgicos: edad, sexo, gestacin, estrs.3- Factores patolgicos: desnutricin, insuficiencia heptica, insuficiencia renal.4- Factores farmacolgicos: va de administracin, dosis, gradiente de pH, inductores enzimticos, interaccin farmacolgica

. FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION1- Factores genticos. Determinan que el metabolismo de un mismo frmaco pueda ser distinto en individuos de la misma especie. Esto explica la hipersusceptbilidad a ciertos frmacos.Por ej, la isoniazida se metaboliza en el hgado por procesos de acetilacin. Por razones genticas, existen sujetos con deficiencia de enzimas acetiladoras, a los que se conoce como "acetiladores lentos", que son ms propensos a la toxicidad por isoniazida.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION2- Factores fisiolgicos:Edad. La biotransformacin, es acelerada en jvenes y lento en neonatos y en los ancianos (debido a la inmadurez de. los sistemas enzimticos y en quienes las funciones renal heptica se hallan disminuidas, respectivamente).Sexo. Por ej, en la rata hembra el metabolismo de los barbitricos es ms lento que en el macho, debido a que el estradiol (hormona sexual femenina) inhibe la biotransformacin de los barbitricos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIONGestacin: la placenta constituye un rgano que participa activamente en la biotransformacin de frmacos.

Estrs: incrementa la biotransformacin de frmacos debido a la mayor liberacin de glucocorticoides que inducen la biosntesis de enzimas metabolizadoras.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION3- Factores patolgicos:Desnutricin: los mecanismos de biotransformacin estn alterados por falta de los sustratos orgnicos indispensables para tal fin.Insuficiencia heptica: cualquier alteracin de la funcin heptica disminuye la capacidad de este rgano para metabolizar frmacos.Insuficiencia renal: puede alterar el metabolismo de algunos frmacos que se metabolizan a este nivel.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION4- Factores farmacolgicos:Va de administracin: los frmacos administrados por VO sufren metabolismo de- primer paso, no as los que se administran por va sublingual o intravascular.Dosis.Gradientes de pH: los frmacos existen bajo dos formas (cidos y bases), Las formas cidas se excretan en mayor proporcin cuando se hallan en medio bsico. Si se vara el pH la excrecin disminuye y el frmaco tiene mayor posibilidad de metabolizarse.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIONInductores enzimticos. Algunos frmacos estimulan la sntesis de enzimas microsomales, aumentando su propia biotransformacin o la de otros frmacos, lo que origina mltiples interacciones y efectos txicos. Por ej, los barbitricos (considerados entre los ms potentes inductores enzimticos) aceleran su propio metabolismo y el de otros medicamentos

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIONInteraccin farmacolgica. Los frmacos pueden interactuar entre s, acelerando o retardando su biotransformacin, lo cual puede originar efectos txicos. Por ej, la fenilbutazona acelera la biotransformacin de los anticoagulantes, inhibiendo su efecto.Otro ejemplo es el alcohol prolongando el accin farmacolgica.

BIOTRANSFORMACION A PRODUCTOS TOXICOSAlgunos frmacos pueden transformarse metablicamente en reactivos txicos para diversos rganos.La toxicidad de estos metabolitos puede no ser evidente, cuando los mecanismos de detoxificacin endgenos son suficientes y an son competentes (glutatin, cido glucornico, sulfato).

BIOTRANSFORMACION A PRODUCTOS TOXICOSPero, cuando se agotan estos recursos, la va txica puede prevalecer y desencadenar toxicidad.Un ej. es la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofn (paracetamol). Este analgsico antipirtico es bastante seguro a dosis teraputicas (1,2 g/d para el adulto).Normalmente, el 95% de la dosis se metaboliza por glucoronizacin y sulfatacin, y el 5% restante a travs del glutatin que es una va alternativa de conjugacin dependiente de la citocromo P450. Cuando se excede la dosis teraputica (intoxicacin), las vas de glucoronizacin y sulfatacin se saturan.

ExcrecinEs el proceso mediante el cual el frmaco y sus metabolitos se expulsan desde la circulacin hacia el exterior del cuerpo, lo que ocurre a travs de los emuntorios orgnicos (orina, heces, sudor, lgrimas, saliva, leche).Se deben diferenciar tres conceptos:Excrecin: expulsin del frmaco en forma intacta (tal y como ingres a la circulacin).Eliminacin: expulsin del frmaco intacto + sus metabolitos.Protorrea: cantidad total de frmaco eliminado.

Importancia de la excrecin- Permite instaurar ciertos tratamientos. Por ej. las sulfas que se excretan en la orina, se emplean para tratar las infecciones urinarias.- Permite evitar efectos txicos, pues los frmacos por lo general se acumulan en el rgano de excrecin. Por ej, los compuestos de mercurio pueden lesionar el rin y colon por donde se excretan.- Permite modificar la dosis: la enfermedad del rgano excretor disminuye la excrecin de algunos frmacos, aumentando su tiempo de vida media y sus concentraciones, que pueden alcanzar niveles txicos. Por ej, en la insuficiencia renal deben corregirse las dosis de los frmacos que se expulsan por esta va.

VIAS DE EXCRECIONLos compuestos polares se eliminan con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad:Excrecin renal. El rin es el rgano excretor ms importante.

VIAS DE EXCRECIONExcrecin biliar y fecal: Muchos metabolitos hepticos se expulsan con la bilis y pueden eliminarse con las heces, pero lo pueden ser reabsorbidos del intestino nuevamente (circulacin entero heptica) y se excreten por la orina. Las sustancias excretadas con las heces son principalmente los frmacos ingeridos o metabolitos excretados por la bilis que no han sido absorbidos.

VIAS DE EXCRECIONExcrecin pulmonar. Los gases y sustancias voltiles se excretan a travs del aire expirado. Los yoduros, por secrecin bronquial. Una fraccin de los frmacos administrados por va parenteral pueden sufrir metabolismo de primer paso a nivel pulmonar.

VIAS DE EXCRECIONOtras vas: Es importante conocer que frmacos se excretan por la leche materna pues esto puede ocasionar efectos indeseados en el lactante. La excrecin por el sudor, saliva y lgrimas no tiene importancia cuantitativa. En cambio, la excrecin de metales txicos en el pelo puede tener importancia forense.

TIEMPO DE VIDA MEDIA (TVM)El TVM o hemicresis es el tiempo requerido para que la concentracin plasmtica de un frmaco presente en el organismo se reduzca al 50%. Depende de dos factores:- Volumen de distribucin - Aclaramiento del frmaco: volumen de sangre del cual el frmaco es removido en la unidad de tiempo por el rgano depurador o aclarador.Importancia:- Determina el tiempo requerido para obtener niveles farmacolgicos estables del medicamento.- Determina cul debe ser el intervalo entre las dosis para mantener niveles plasmticos adecuados del frmaco.

FRMACOS Y GESTACINLos frmacos administrados durante el embarazo pueden afectar al embrin o al feto: Mediante un efecto letal, txico o teratognico. por constriccin de los vasos placentarios, afectando por ello el intercambio de gases y nutrientes entre el feto y la madre.Mediante produccin de hipertona uterina severa causante de lesin anxica.Indirectamente al producir alteracin del medio interno de la madre.

TERATOGNESISLa teratognesis puede definirse como aquella alteracin morfolgica, bioqumica o funcional, inducida durante el embarazo, que es detectada durante la gestacin, en el nacimiento o con posterioridad. Cualquier frmaco capaz de causar anormalidades en el desarrollo del feto o del embrin se considera teratgeno. El perodo de mayor riesgo es el primer trimestre ya que, durante esta fase, tiene lugar la formacin de la mayora de los rganos.

CLASIFICACIN DE FRMACOS DURANTE EL EMBARAZOLa Food and Drug Administration (FDA) clasifica los medicamentos en las siguientes categoras, en funcin de los riesgos potenciales de teratognesis: Categora A. Medicamentos exentos de riesgo para el feto, segn estudios controlados.Categora B. Dentro de este grupo se distinguen dos diferentes tipos de frmacos, aquellos que habindose estudiado en animales no se ha encontrado riesgo, pero an no se estudio en mujeres o aquellos que siendo riesgosos en animales no se lo confirm en mujeres.

CLASIFICACIN DE FRMACOS DURANTE EL EMBARAZOCategora C. Hay evidencia de teratogenicidad u otros efectos adversos en animales pero no se han realizado estudios controlados en mujeres o no hay ningn tipo de estudio.Categora D. Se han efectuado estudios que demuestran efectos teratgenos sobre el feto humano, pero en ocasiones el beneficio obtenido puede superar el riesgo esperado.Categora X. Medicamentos que han demostrado indudablemente poseer efectos teratgenos manifiestos y cuyos riesgos superan con creces el posible beneficio a obtener.

Normas para la prescripcin de frmacos en la embarazadaIndicar slo lo absolutamente necesario. Restringir la prescripcin an ms en el primer trimestre. Informar sobre los peligros de la automedicacin. Evitar frmacos de reciente aparicin. Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo posible. Evitar la politerapia y/o la polifarmacia. Revalorar los posibles tratamientos cuando se conozca un nuevo embarazo. Considerar a toda mujer en edad de procrear una gestante potencial.

FRMACOS DURANTE LA LACTANCIALa mayor parte de los medicamentos que se administran a la madre o sus metabolitos llegan al nio a travs de la leche, en mayor o menor proporcin, y pueden producir alteraciones en el lactante. Sin embargo, su mera presencia en la leche no contraindica su administracin. Para la mayora de los frmacos, las cantidades excretadas son muy pequeas y generalmente no resultan lesivas para el lactante.

FRMACOS DURANTE LA LACTANCIAExisten circunstancias en las que es deseable evitar o suspender temporalmente la lactancia materna: - Cuando se sabe que el frmaco puede producir efectos indeseables sobre el lactante. - Cuando el frmaco es tan potente que cantidades incluso pequeas en la leche pueden tener profundos efectos en el hijo (por ej. : citostticos, altas dosis de corticoides, productos radioactivos, etc.). - Si la madre tiene una alteracin de la funcin renal o una hepatopata grave, un frmaco que se elimina por estas vas se podra acumular o utilizar la leche como va alternativa de excrecin.

FARMACOCINTICA EN EL ANCIANOComnmente la dosis de los medicamentos puede ser excesiva en algunos pacientes ancianos y para llegar al efecto deseado, sin causar efectos adversos, se tendr que reducir las dosis.No se debe asumir que el paciente toma los frmacos que su mdico ha prescrito o que estos son los nicos que toma.

ABSORCIN DE LOS FRMACOS EN EL ANCIANOCambios en el tracto gastrointestinal Reduccin de la acidez gstricaDisminucin de la motilidad gstricaAumento en el tiempo de trnsito intestinalDisminucin del rea de absorcin (20%)Reduccin del flujo sanguneo del intestinoDisminucin en el tamao y flujo sanguneo heptico

DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS EN EL ANCIANOCambios en la composicin corporal Disminucin en la talla corporal totalAumento de la grasa corporal (18 a 36% en hombres y 33 a 45% en mujeres)Disminucin en el agua corporal total (10 a 15%)Disminucin de la masa magra corporalDisminucin en las masas heptica y renal

EXCRECIN RENAL EN EL ANCIANOEl efecto ms constante que influye en la farmacocintica y que est relacionado con la edad, es la disminucin del ndice de eliminacin de los frmacos por el rin. El ndice de filtracin glomerular disminuye aproximadamente 35 a 50% entre la edad de 20 a 90 aos El flujo renal plasmtico disminuye aproximadamente 1.9% por ao La depuracin de creatinina disminuye aproximadamente 1 mL/min/ao a partir de los 30 aos

EXCRECIN RENAL EN EL ANCIANOLos frmacos con eliminacin renal preponderante pueden tener, potencialmente, efectos txicos serios en las personas de edad avanzada y entre estos se incluyen:

AminoglucsidosAmantadinaLitioDigoxinaProcainamidaCloropropamidaCimetidinaAINES

FARMACOCINTICA EN EL NIOABSORCIN Despus de las primeras 24 horas de vida se produce un estado de relativa aclorhidria (pH de 6-7) debido a la inmadurez del sistema de secrecin cida que persiste muchas semanas y que no alcanza los valores del adulto hasta los 20-30 meses de edad. Esta relativa aclorhidria incrementa por ejemplo la absorcin de penicilina y ampicilina y disminuye la de fenobarbital, fenitona y paracetamol. El vaciamiento gstrico es prolongado y muy errtico no alcanzando los valores que se da en el adulto hasta los 6-8 meses de edad. El peristaltismo intestinal es tambin muy irregular e impredecible y depende, en parte, del tipo de alimentacin que recibe el nio.

En el neonato la absorcin de los frmacos que se administran por va intramuscular es variable y, en general, pobre debido a un flujo sanguneo relativamente bajo y a la poca masa y consiguiente falta de contraccin muscular. Si la va de administracin es la va tpica en la piel, les tres veces mayor en el lactante que en el adulto, por lo que los efectos txicos del frmaco tambin son ms importantes. Esto se debe al grosor de la piel, que como es lgico es ms fina en los nios por un menor proceso de queratinizacin y tambin a la hidratacin de la misma.

DISTRIBUCIN DEL FRMACO EN EL NIOLa reducida unin a las protenas plasmticas, debida a la menor concentracin de albmina y la diferente proporcin de compartimentos intracelular, tejido adiposo o masa muscular pueden tener diversos efectos sobre la distribucin de los frmacos en el nio.

METABOLISMOLa mayora de los frmacos se metabolizan en el hgado, aunque pueden hacerlo en otros rganos. Es importante conocer el grado de maduracin de la funcin heptica en los nios La actividad metablica est en general reducida en el recin nacido. Las reacciones en fase II (conjugaciones) tambin estn reducidas en el nio. La glucurono-conjugacin no alcanza los valores del adulto hasta los 18-24 meses de edad.

EXCRECINLa mayor parte de los frmacos se eliminan por va renal. La maduracin de la funcin renal se inicia durante el embarazo y termina durante la primera infancia. Es importante conocer y vigilar la funcin renal pues la dosificacin a emplear puede ser diferente si la funcin renal est alterada por no haber alcanzado aun su suficiente maduracin. La prueba que estima la funcin renal de una forma ms precisa, y prctica dada su escasa complejidad, y por tanto nos permite saber la cantidad de eliminacin de un frmaco por unidad de tiempo, es el aclaramiento de creatinina.