For the first timein 15 years

Session I

Potřeba pokroku

Sandro PignataNational Cancer InstituteNapoli, Italy

Klinická praxe v posledních 15 letech - v období omezené inovace

Svět se rychle mění…

… a já rovněž!

Moje kariera

1990 Gastroenterologie

1994 Lékař na oddělení klinické onkologie v NCI

1995 první léčba nemocné s karcinomem vaječníků

1996 Moje první publikace o gynekologické onkologii vJCO

1998 Založen MITO

2000 první prezentace na ASCO

2002 Člen exekutivy GCIG

2006 Založen ENGOT

2008 Jmenován na pozici ředitele

Jemal, et al. CA Cancer J Clin 2009

Platí totéž pro karcinom vaječníků?Ú

mrt

nost

na

100

000

žen

1975 1985 1995 2005

Rok

20

15

10

5

0

Alkylující látky (melfalan

nebocyklofosfamid)Režimy s platinou

Režimy platina/taxan

Úvodní linie

Zde jsem se začal zabývat léčbou ovariálního karcinomu

Přežití 5 let (%)

Rok IIIa IIIb IIIc IV

1958–62 6,9 2,6

1963–68 8,6 5,0

1969–72 10,8 4,6

1973–75 13,3 4,1

1976–78 13,5 4,5

1979–81 17,4 4,7

1982–86 22,7 8,0

1987–89 22,9 14,3

1990–92 41,1 24,9 23,4 11,1

1993–95 58,5 39,9 28,7 16,8

1996–98 49,2 40,8 28,9 13,4

1999–01 46,7 41,5 32,5 18,6

Četnost pětiletého přežití se v posledních 50 letech zlepšila, v poslední době však byly pokroky jen malé

Data from 26th FIGO Annual Report Heintz, et al. Int J Gyn Obst 2006

Režim karboplatina/paklitaxel byl po dlouhou dobu standardem úvodní linie léčby nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem

• Přežití bez progrese: 12–18 měsíců– celkové přežití: 31–65 měsíců– rekurence u 65–70 % nemocných, nutná léčba druhé linie

Jak to ovlivnilo zaměření mé práce?

MITO – odpověď na nedostatek inovace

Podporuje aktivity klinických onkologů a gyneko-onkologů, zdůrazňuje důležitost multidisciplinárního přístupu k léčbě

ovariálního karcinomu

Dosavadní výsledky – studie MITO

1998

Studie n Zařazení Porovnávané režimy

MITO-1 273Udržovací léčba

první linieTopotecan vs žádná léčba po odpovědi na operaci a karboplatinu/paklitaxel

MITO-2 820 Úvodní linieKarboplatina/paklitaxel vs karboplatina/pegylovaný liposomální doxorubicin

MITO-3 240 Druhá linie Gemcitabin vs pegylovaný liposomální doxorubicin

MITO-4 162 Úvodní linie Residual neurotoxicity

MITO-5 26 Úvodní linie,

starší nemocnéU starších nemocných s ovariálním karcinomem stádia IC–IV

MITO-6 32 Druhá linie Kapecitabin v monoterapii

MITO-7 800 Úvodní linie karboplatina/paklitaxel týdně vs každé 3 týdny

MITO-8 253 Rekurentníkarboplatina/paklitaxel → liposomální doxorubicin vs liposomální doxorubicin → karboplatina/paklitaxel 2011

Hledaní režimu lepšího než karboplatina/paklitaxel: klíčové světové studie

Studie n Porovnávané režimy Výsledek

GOG-0162 324 Cisplatina + paklitaxel 24 nebo 96 hodin Podobná účinnost

AGO-GINECO

1,282Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/epirubicin

Benefit nezvýšen

MITO-1 273Karboplatina/paklitaxel x6 topotekan x4 vs sledování

Udržovací topotekan nezlepšil přežití bez progrese

GOG-0172 429Cisplatina/paklitaxel i.v. vs cisplatina/paklitaxel i.p.

Při intraperitoneální aplikaci vyšší účinnost při vyšší toxicitě a horší kvalitě života

GCIG 887Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/epirubicin

Benefit nezvýšen

AGO-GINECO

1,308Karboplatina/paklitaxel x6 topotekan x4 vs sledování

Udržovací topotekan nezlepšil přežití bez progrese

GOG-0178 277Cisplatina/paklitaxel u pacientek s CR paklitaxel 3 cykly vs 12 cyklů

Delší přežití bez progrese při 12 cyklech, celkové přežití u vybraných populací nezlepšeno

GOG-0182 4,312

Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/gemcitabin (2 režimy) vs karboplatina/paklitaxel/topotekan vs karboplatina/paklitaxel/pegylovaný liposomální doxorubicin

Benefit nezvýšen

OV16819

Karboplatina/pak x8 vs cisplatina/topotekan x4 karboplatina/paklitaxel x4

Podobná účinnost, vyšší tolerance dvojkombinace

AGO-OVAR9

1,742Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/gemcitabin

Benefit nezvýšen

1995

2009

Čeho bylo v těchto studiích dosaženo?

• Až do studií s Avastinem nebyl žádný režim lepší než karboplatina/paklitaxel

• Většina studií neprokázala významný benefit ve srovnání s existujícím standardem

– režimy se třemi léky

– nové kombinace dvou léků

– udržovací chemoterapie

• Benefitu bylo často dosaženo za cenu významné toxicity nebo neschopnosti léčbu pokračovat v léčbě

– intraperitoneální léčba

Dosud…

• Jsem léčil téměř 500 pacientek v klinických studiích, ve kterých nebylo dosaženo zlepšení výsledků primární léčby

• MITO zařadil do klinických studií více než 2 500 pacientek

• Gynecologic Oncology Groups zařadila do klinických studií primární léčby více než 10 000 pacientek

Nezměněné možnosti primární léčby – dopad do reálné praxe

• Ovariální karcinom stádia III zjištěn v roce 1995

• Primární chemoterapie karboplatina/paklitaxel

• Rekurence v roce 1999• Čtyři linie chemoterapie• Zemřela 2003

MatkaMaria, 58 let

DceraElena, 37 let

• Ovariální karcinom stádia IV zjištěn v roce 2011

• Primární chemoterapie karboplatina/paklitaxel

• Dosud na léčbě

Co se tedy změnilo?

V roce 1995 nemocné od léčby neočekávaly mnoho

Dnes jsou pacientky dobře informované, znají možný vývoj a

možnosti nové léčby

Očekávání nemocných, že bude k dispozici nová léčba

Roche’s Avastin shows positive results in ovarian cancer

Roche’s Avastin helps in ovarian cancer

Roche's Avastin helps ovarian cancer patients live longer

Avastin strong in ovarian cancer trial

Long-term Avastin use helps keep ovarian cancer in check

Avastin can delay progression of recently diagnosed ovarian cancer

Avastin performs in ovarian cancer trial Wonder drug to fight ovarian cancer

hailed ‘the best in 20 years’

Roche’s Avastin shines again in phase III ovarian cancer trial

Roche’s Avastin delays worsening of advanced ovarian cancer

Co se tedy změnilo?

How the beliefs of medical oncologist have changed

Physicians believed in 1995 that a more toxic treatment led to more

activity

Today, patients want treatments that are less toxic and offer better quality of life

and prolonged life. This concept is increasingly accepted by physicians

Osobní pohled na léčbu pokročilého ovariálního karcinomu

• Co je mým cílem, když léčím ženu s karcinomem vaječníků?

– vyléčení

– prodloužení jejího života

– prodloužení jejího života bez příznaků

• V jakém vztahu jsou tyto cíle k přáním pacientky?

– chce si zachovat nadějí

– che, aby u během léčby zůstala ženou, ne pouhou pacientkou

• Je snadné tyto cíle sladit?

– vůbec ne snadno – klíčem je personalizovaná léčba!!

Limitované možnosti léčba = frustrace

• Příliš dlouhá doba bez inovace

• Nové biologické, chytré, cílené léky byly u ovariálního karcinomu testovány jen nedávno

• Mnoho léku ne tak chytrých…

VEGFAvastinVEGF Trap

PARP inhibitorsOlaparibAG-014699BSI-201

FOLATE RECEPTORFarletuzumab

PDGFRImatinib

BIBF 1120

HER2/EGFRErlotinibGefitinib

TrastuzumabPertuzumabCetuximab

Hsp80Tanespimycin

PKCEnzastaurin

SrcDasatinib

Avastin v monoterapii je u ovariálního karcinomu účinný

Reproduced with kind permission from Professor Michael Bookman, Arizona Cancer Center, Tucson, AX, USA1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Schilder, et al. Clin Cancer Res 2005; 3. Schilder, et al. JCO 2008; 4. Matei, et al.

JCO 2011; 5. Modesitt, et al. Gynecol Oncol 2008; 6. Behbakht, et al. Gynecol Oncol 2010; 7. Usha, et al. Gynecol Oncol 2011; 8. Rocereto, et al. Gynecol Oncol 2010; 9. Data from GOG phase II database (2009)

-5

0

5

10

15

20

25

6 měsíců přežití bez progrese (%) 6 měsíců přežití bez progrese (%)

Čet

nos

t od

pově

dí (

%)

Čet

nos

t od

pově

dí (

%)

Avastin1Avastin1

Temsirolimus6Temsirolimus6

Sorafenib4Sorafenib4Gefitinib2Gefitinib2

Mifepristone8Mifepristone8

Imatinib3Imatinib3

Lapatinib9Lapatinib9

Vorinostat5Vorinostat5

Enzastaurin7Enzastaurin7

Plocha kruhů odpovídá počtu

nemocných ve studii

Plocha kruhů odpovídá počtu

nemocných ve studii

0 10 20 30 40 500 10 20 30 40 50

Porovnání dat ze studií

Závěry

• V posledních 15 letech nebyly naplněny potřeby léčby

• Očekávání pacientek a víra lékařů se podstatně změnily

• Zdá se, že Avastin představuje nový směr