Prosinec 2013číslo 3

2

Vedoucí redaktor:MUDr. Milan Šikut

Medical Director, Ipsen Pharma

Redakční rada:

Periodicita: 3× ročně

Vychází: 20. 12. 2013

Místo vydání: Praha

Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6

IČO: 61382671

Evidenční číslo: MK ČR E 19104

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována

za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.

Redakce

MUDr. Viera Bajčiová, CSc.

Klinika dětské onkologie FN Brno

MUDr. Petr Barabáš

Komplexní onkologické centrum Nový Jičín

MUDr. Jaroslava Barkmanová

Onkologická klinika VFN, Praha 2

MUDr. Beatrix Bencsíková

Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno

MUDr. Petr Beneš, Ph.D.

Onkologická klinika FN Olomouc

MUDr. Dagmar Brančíková

Interní hematoonkologická klinika FN Brno

Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.

II. interní klinika FN Hradec Králové

MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.

II. interní klinika FN Hradec Králové

Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc.

III. interní klinika FN Olomouc

MUDr. Josef Gruna

Komplexní onkologické centrum Nový Jičín

Prof. MUDr. Václav Hána, CSc.

III. interní klinika VFN, Praha 2

Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D.

Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň

MUDr. Hana Honová

Onkologická klinika VFN, Praha 2

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.

III. interní klinika VFN, Praha 2

MUDr. Eugen Kubala

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

MUDr. Zdeněk Linke

Onkologická klinika FN Motol, Praha 5

as. MUDr. Oldřich Louthan

IV. interní klinika VFN, Praha 2

Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.

III. interní klinika VFN, Praha 2

MUDr. Věra Olšovská, Ph.D.

II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Onkologická klinika VFN, Praha 2

Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA

Onkologická klinika FN Motol, Praha 5

MUDr. Eva Sedláčková, MBA

Onkologická klinika VFN, Praha 2

RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.

Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno

MUDr. Karel Starý

Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Martin Šafanda, Ph.D.

Nemocnice Na Homolce, Praha 5

MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D.

Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.

MUDr. Helena Šiprová

II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno

MUDr. Jiří Tomášek

Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA

Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8

Prof. MUDr. Petr Vlček, CSc.

Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF

a FN Motol, Praha 5

3

Vážení přátelé,

otevíráme společně již třetí číslo Somatuline bulletinu

v tomto roce.

Prvním příspěvkem je kazuistika MUDr. Zdeňka Linke-

ho z Onkologické kliniky FN Motol. Dr. Linke popisuje

případ pacienta s neuroendokrinním nádorem tenké-

ho střeva. Na tomto konkrétním případu ukazuje vel-

mi dobrý efekt léčby Somatulinem Autogelem, a to jak

z hlediska symptomatického, tak antiproliferativního

účinku. Zároveň je demonstrována i účinnost léčby So-

matulinem Autogelem v intervalu delším než 4 týdny.

Pacient je v současné době léčen Somatulinem Auto-

gelem 120 mg podávaným každých 6 týdnů. Daří se

mu dobře a žije zcela plnohodnotným životem.

Na přelomu září a října tohoto roku proběhl v Amster-

damu 38. ročník kongresu ESMO. Ve svém článku se

k němu vrací MUDr. Petr Beneš, Ph.D. z Onkologické

kliniky ve Fakultní nemocnici Olomouc. Věnuje se pře-

devším prezentaci prvních výsledků studie CLARINET.

Studie CLARINET sledovala antiproliferativní účinek

Somatulinu Autogelu 120 mg ve srovnání s placebem

u pacientů s asymptomatickými enteropankreatickými

neuroendokrinními nádory. První výsledky prokázaly

signifi kantní prodloužení doby do progrese.

Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. z III. interní kliniky VFN

v Praze shrnuje ve svém sdělení 15. kongres ECE, kte-

rý se uskutečnil na jaře tohoto roku v Kodani. Rád bych

vás upozornil na představení prvních výsledků studie

PRYMARYS. Tato studie sledovala účinnost primární

terapie Somatulinem Autogelem 120 mg ve srovnání

s placebem u pacientů s akromegalií s hypofyzárním

makroadenomem. Primárním cílem bylo zhodnotit vliv

této terapie na velikost adenomu. Zmenšení adenomu

bylo pozorováno již během prvních 12 týdnů léčby.

Ke zmenšení nádoru docházelo i u pacientů, u kterých

nedošlo k hormonální kontrole.

Oblíbené lanreotidové postřehy z recentní odborné li-

teratury připravil prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. z III.

interní kliniky VFN v Praze. Prof. Marek zmiňuje napří-

klad studii, která sledovala vnímání depotních somato-

statinových analog zdravotními sestrami. Na lanreotidu

Autogelu sestry oceňují především snadnost a rychlost

aplikace (díky předplněným stříkačkám s naředěným

roztokem), jistotu podané dávky, netvoření sraženin

a s tím související eliminaci rizika ucpání jehly. Doba

aplikace lanreotidu Autogelu je téměř 5× kratší než

aplikace oktreotidu LAR. Tyto výhody byly v jiné stu-

dii promítnuty i do ekonomického vyčíslení a např.

ve Spolkové republice Německo znamenají roční

úsporu 6 miliónů €.

Toto vydání uzavírá článek MUDr. Hany Honové z On-

kologické klinky VFN v Praze, který se vrací k nedáv-

no proběhlému sympoziu 4th Masterclass in NET. Toto

mezinárodní vědecké setkání je podporováno společ-

ností Ipsen Pharma a stalo si již velmi prestižním. Je

nám ctí, že můžeme touto formou přispívat k edukaci

lékařů a výměně zkušeností a názorů.

Vážení přátelé, dovolte mi ještě jednou poděkovat

za přízeň, kterou Somatuline Bulletinu projevujete a tě-

ším se na setkávání s Vámi i v příštím roce. V novém

roce bych rád popřál hodně zdraví Vám, Vašim paci-

entům i českému zdravotnictví.

S úctou

MUDr. Milan Šikut

Medical Director Ipsen Pharma

Slovo úvodem

4

Pacient mužského pohlaví, ročník 1947, netrpěl před diagnó-

zou NET tenkého střeva žádnými komorbiditami, anamnesticky

prodělal v 15 letech břišní tyfus. V rodinné anamnéze byl výskyt

malignity u bratra, který zemřel na karcinom slinivky v 51 letech,

a u otce, který zemřel v 69 letech na plicní karcinom. Alergická

anamnéza byla negativní.

Od února 2006 začal pacient pociťovat intermitentní bolesti

a křeče břicha, výraznější plynatost a záchvatovité ataky prů-

jmů. Ataky popisoval maximálně 1× týdně, nicméně v ten den

trpěl tehdy až 20 stolicemi za den. Pacient absolvoval v míst-

ní nemocnici sonografi i břicha a 2× totální kolonoskopii až

do céka s negativním nálezem; naposledy v srpnu 2006. Dne 8.

10. 2006 byl pacient akutně hospitalizován na místním chirur-

gickém oddělení s křečovitými bolestmi břicha a nativ rtg břicha

prokázalo ileus tenkých střevních kliček. Opět byla provedena

kolonoskopie a gastroskopie na opět ultrazvuk břicha, vše opět

s negativním nálezem. Na CT břicha a pánve dne 10. 10. 2006

se však prokázalo výraznější zesílení střevní stěny terminální

části kyčelníku, těsně nad Baughinskou chlopní. Proto bylo dne

11.10. 2006 přistoupeno k laparotomii, kde byl tumor termi-

nálního ilea prokázán a resekován s anastomosou end to end

a regionální lymfadenektomií. Pooperační stav nebyl kompliko-

ván a pacient byl po operaci již bez potíží a bez známek poru-

chy pasáže GIT. Histologicky byl prokázán v tehdejší klasifi kaci

maligní argentafi nní karcinoid prorůstající celou stěnu tenkého

střeva, grade 2, a z 8 vyšetřených spádových lymfatik byly 2

lymfatické uzliny postiženy metastázami identické histologie.

Imunohistochemicky byl prokázán chromogranin A a synapto-

fyzin. Choroba byla hodnocena jako pT3 pN1 MX.

Pooperační staging byl v prosinci 2006 negativní – RTG plic

a celotělový okreoscan byly zcela negativní, pooperační CT bři-

cha a malé pánve bylo negativní s nesuspektními cca 3 cystami

jater, sběr 5-hydroxyindoloctové kyseliny byl vyhodnocen jako

normální – 2,7 μmol/mmol kreatininu. Byla indikována ještě

magnetická rezonance jater v lednu 2007, která potvrdila něko-

lik drobných pravděpodobně jaterních cyst o velikosti 3–5 mm,

největší ložisko v levém laloku jater dosahovalo 8 mm a mělo

opět charakteristiky jaterní cysty. Odběr NSE nebyl vstupně

proveden.

Pacient s kompletní remisí byl tedy dispenzarizován a v lednu

2008 bylo potvrzeno trvání kompletní remise – RTG plic byl ne-

gativní, na CT břicha a pánve byl prokázán stacionární nález

drobných jaterních cyst a jinak bez další patologie, HIAA sbíraná

moč byla v normě – 0,8 μmol/mmol kreatininu. Pacient byl zcela

bez potíží, neudával ataky průjmů či zhoršené střevní průchod-

nosti. Ještě v červnu 2008 byla hodnota HIAA v normě – HIAA

sbíraná moč byla pouze 0,5 μmol/mmol kreatininu. Nicméně

v říjnu 2008 došlo k prvému vzestupu na 8,0 μmol/mmol krea-

tininu; tehdy doplněné CT vyšetření, okreoscan byly negativní,

tehdy poprvé odebraný chromogranin A byl rovněž v normě

– 50,0 ng/ml. Proto opět kontrolován v únoru 2009 s poklesem

HIAA – 6,6 μmol/mmmol kreatininu, vyšetření chromograninu A

v normě – 34,8 ng/ml. Poté ale v září 2009 došlo ke konfi rmaci

progrese – HIAA byla v mírném vzestupu (11,6 μmol/mmol kre-

atininu), positivita chromograninu A (197 ng/ml) a zejména CT

břicha a pánve prokázalo nově mnohočetný jaterní ložiskový

proces o velikosti metastáz do 26 mm. K tomu začal pacient

udávat nově intermitentní průjmy a záchvatovité kožní fl ushe.

Souběžně okreoscan konfi rmoval positivní nález – akumulace

radiofarmaka v minimálně 6 jaterních ložiscích, několika retro-

peritoneálních a parakaválních lymfatických uzlinách. Pro 3-letý

odstup od původní resekce byla provedena diagnostická jaterní

punkce, kde z minimálních tkáňových útržků byl neuroendo-

krinní tumor opět potvrzen (chromogranin a synaptofyzin imu-

nohistochemicky positivní).

Proto od 9. 10. 2009 byla nasazena léčba somatostaninovými

analogy – Somatulin Autogel 90 mg 1× za 4 týdny. Prakticky

do 2. aplikace došlo ke kompletnímu ústupu fl ushů a průjmů

a laboratorně došlo k poklesu HIAA (6,9 μmol/mmol kreatininu)

i chromograninu A (122 ng/ml). Proto bylo v této terapii pokra-

čováno zcela bez potíží a přešetření v březnu 2010 prokázalo

regresi choroby – došlo k negativizaci na okreoscanu, k dal-

šímu poklesu HIAA (3,2 μmol/mmol kreatininu) i chromogra-

ninu A (negativní hodnota – 92,7 ng/ml). K dalšímu poklesu

chromograninu A došlo poté ještě v říjnu 2010 (74,5 ng/ml).

Kontrolní CT vyšetření prokázalo regresi velikosti většiny ja-

terních metastáz (maximum velikosti 12 mm), kromě 1 jater-

ní metastázy o velikosti 48 mm! Zvažovaná eskalace či rotace

somatostatinových analog nebyla provedena a upřednostněn

byl pokus o lokální ošetření solitárně progredující jaterní me-

tastázy. S ohledem na její lokalizaci (kupule jater) chirurg resekci

této metastázy nedoporučil. Proto byla zvolena radiofrekvenční

ablace – tato byla provedena 3. 11. 2010 a to za přítomnosti

anesteziologa a za profylaktické aplikace krátkodobě účinných

bolusů nedepotní formy somatostatinu. Výkon proběhl zcela

bez komplikací a pacient nadále pokračoval v neměnné dávce

Kasuistika pacienta s NET tenkého střevaMUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol, Praha 5

5

Somatuline Autogel 90 mg 1× za 4 týdny. V lednu 2011 došlo

k výrazné regresi RFA ošetřené jaterní metastázy (14 mm s re-

gresivními změnami) a k dalšímu zmenšení ostatních jaterních

metastáz (největší cca 6 mm). Společně s tím v té době byly

stanoveny hodnoty HIAA (1,7 μmol/mmol kreatininu) i chromo-

graninu A (49,9 ng/ml). Společně s tímto byl potvrzen diabetes

mellitus s následnou dostatečnou korekcí dietou a perorálními

antidiabetiky. Další kontrolní CT vyšetření v květnu 2011 pro-

kázalo prakticky kompletní ústup jaterních metastáz za trvání

vyšetření HIAA v normě (1,3 μmol/mmol kreatininu) a chromo-

graninu A (33,7 ng/ml). Pacient již od počátku nasazení soma-

tostatinových analog přestal mít potíže charakteru karcinoidní-

ho syndromu – průjmu a záchvatovitých kožních fl ushů.

Od května 2011 byl pacient opakovaně vyšetřen pro vylou-

čení progrese, nicméně kompletní remise nadále trvá. Po-

slední CT vyšetření potvrdilo remisi dne 6. 5. 2013, vyšetření

HIAA (1,8 μmol/mmmol kreatininu) i sérového chromograninu

A (41,1 ng/ml) byla obě zcela v normě.

V současné době je pacient zcela bez potíží a byl převe-

den na dávkování a aplikace Somatuline Autogel 120 mg 1×

za 6 týdnů.

Jeho případ je typickým důkazem velmi dobré paliativní účin-

nosti somatostatinových analog u pokročilých NET. Dále po-

ukazuje na sílící význam využití lokálních technik k ošetření

isolovaně progredujícících ložisek, protože po takovém lokál-

ním výkonu lze předpokládat trvání dobrého protinádorového

účinku dosud podávaných preparátů, a to bez potřeby jejich

eskalací, rotací či navýšení účinností nutným přidáním k nim to-

xických cytostatik. Pacient žije zcela plnohodnotným životem

na vesnici, aktivně se podílí na chodu domácí živnosti a života

jeho malé obce a těší se z vnoučat.

Poznámky

6

Ve dnech 27. 9.–1. 10. 2013 se konal v Amsterodamu v Ho-

landsku Evropský multidisciplinární kongres. Dne 28. 9. 2013

byly na prezidentském setkání prezentovány první výsledky stu-

die: A randomized, double-blind, placebo-Controlled study of

Lanreotide Antiproliferative Response in patients with gastro-

enteropancreatic NeuroEndocrine Tumors (CLARINET).

Prezentace se ujal prof. Philippe Ruszniewski z Beaujon Hos-

pital, Clichy, Francie. Tato studie byla uskutečněna v 14 ze-

mích celého světa včetně Česká republiky. Cílem studie bylo

porovnat efekt lanreotidu autogel 120 mg proti placebu v pa-

rametru PFS u dobře a středně diferencovaných nefunkčních

gastroenteropatických NETů (GEP-NET). Jedná se o studii

fáze III. Randomizace byla prováděna do 2 ramen v poměru

1 : 1 (lanreotid Autogel : placebo), aplikace lanreotid Autogelu

120 mg byla s.c. každých 28 dnů, placebo bylo taktéž apliko-

váno s.c. každých 28 dnů. Celková doba aplikace 96 týdnů,

tzn. 24 aplikací. Do studie byli zařazeni pacienti s metastatic-

kým nebo lokálně inoperabilním tumorem, nefunkční GEP-NET,

včetně slinivky a gastrointestinálních nádorů, Ki67 byl méně než

10 %, vylučovací kritérium bylo použití analoga somatostatinu,

interferonu, chemoembolizace nebo chemoterapie v předcho-

zích 6 měsících.

Primárním cílem byl PFS (dle RECIST kriterií), sekundární cíl –

procento pacientů bez progrese, OS, TTP, nádorové markery

a bezpečnost. Jedná se o první randomizovanou prospektivní

studii, která vyhodnocuje antiproliferativní účinek lanreotidu Au-

togelu u pacientů s nefunkčním GEP-NET.

Celkem bylo randomizováno 204 pacientů, tak aby obě ramena

byla vyvážená. 45 % pacientů mělo primární nádory ve slinivce

břišní a 36 % midgut, 7 % v tlustého střeva a 13 % pacientů

mělo nádory neznámé lokalizace. 96 % mělo stabilizaci onemoc-

nění (SD). 81 % pacientů bylo dosud neléčených. Ki67 bylo mezi

3 % a 10 % (WHO stupeň 2). Primární cíl: medián PFS nebyl

ve skupině s lanreotidem ještě dosažen, pro skupinu s place-

bem byl PFS medián 18 měsíců (HR 0,47 95% interval spoleh-

livosti (CI) 0,30 0,73, p = 0,0002). Riziko progrese nebo smrti

bylo sníženo o 53 % ve skupině s lanreotidem oproti skupině

s placebem. Procento pacientů bez progrese je 62 % : 22 %

ve prospěch pro lanreotid. S léčbou související nežádoucí účinky

(AE) se vyskytly u 50 % pacientů léčených lanreotidem a 28 %

pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenou AE byl v 26 %

průjem, ve srovnání s 9 % pacientů léčených placebem. Závaž-

né nežádoucí účinky byly hlášeny u 3 % pacientů léčených la-

nreotidem a 1% pacientů užívajících placebo. Nežádoucí příhody

vedly k vyřazení ze studie celkem u šesti pacientů, tři v každé

léčené skupině.

Komentář ke studii provedl doktor Kjell Oberg, Univerzitní ne-

mocnice, Uppsala, Švédsko. Prezentoval výrazný efekt lanreo-

tid Autogelu u pacientů s NET střeva (HR 0,35, p = 0,009), ale

významný efekt léčby byl pozorován i u pacientů s NET pankre-

atu HR 0,58, p = 0,064). Dále potvrdil, že studie prokázala, že

lanreotid Autogel může podstatně prodloužit PFS pro pacienty

s GEP-NET. Výsledky této prospektivní studie nabízejí přesvěd-

čivé důkazy o antiproliferativním účinku lanreotid Autogelu.

Poznámky

17th ECCO – 38th ESMO – 32nd ESTROEuropean Cancer CongressMUDr Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN a LF UP Olomouc

7

15. evropský endokrinologický kongresv Kodani 27. 4.–1. 5. 2013 (ECE 2013) Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. Interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha 2

15. evropský endokrinologický kongres se konal ve dnech

27. 4.–1. 5. 2013 v Kodani v moderním kongresovém centru

Bella Center nacházejícím se na jižním okraji Kodaně. Za zmín-

ku stojí propojení centra s největším designovým hotelem

v Dánsku Bella Sky Cromwell Hotel. Hotel byl otevřen v roce

2011, je vysoký 76,5 m, má 23 pater, nachází se v něm 814

pokojů pro hosty a 30 konferenčních sálů. Podlahová plocha

hotelu je 42 000 m2. Zajímavostí je, že 17. patro je patrem ur-

čeným výlučně pro ženy, muži sem nemají přístup. Evropský

endokrinologický kongres však byl pravděpodobně výjimkou,

protože v 17. patře bydlel například známý thyreolog profesor

Laszlo Hegedüs z Odense.

Počet účastníků kongresu byl 2883, patřil tedy mezi největší

v historii. Česká endokrinologie byla zastoupena poměrně hoj-

ně 61 účastníky. Program sjezdu sestával z celkem 9 plenárních

přednášek, 32 sympozií, 16 setkání s experty, 6 sekcí s ústními

výsledkovými sděleními a 2 debat. Pokud nepočítáme alespoň

částečně mezi Čechy prof. Pacáka, pak bohužel na letošním

kongresu neměl žádný Čech ústní sdělení. Prof. V. Hána spo-

lupředsedal s prof. Piragsem z Litvy sympoziu č. 14 věnova-

nému péči o pacienty s feochromocytomem, na kterém také

přednášel prof. Pacák o zobrazovacích metodách v diagnosti-

ce feochromocytomu. Dr. F. Gabalec spolupředsedal sympo-

ziu č. 26 sestavenému EYES

(European Young Endocrine

Scientists) věnovanému no-

vým technologiím a inspiru-

jícím nápadům v základním

a klinickém výzkumu. Poste-

rových sdělení bylo celkem

1140. Z tohoto počtu pochá-

zelo od autorů z České repub-

liky celkem 18 posterů, tedy

1,58 %.

Nedílnou součástí kongresu

byla i sympozia farmaceutic-

kých společností. Sympozium

společnosti Ipsen se konalo

v pondělí 29. 4. ve večerních

hodinách a bylo věnováno ak-

romegalii pod názvem „Long-

-term Medical Treatment

Challenges in Acromegaly:

have all the concerns been adressed?“. Symposium bylo hojně

navštíveno celkem 450 delegáty a předsedali mu prof. A. Gi-

ustina a prof. Ch. Strasburger. V rámci symposia byly před-

neseny celkem 4 přednášky. Prof. Strasburger přednesl před-

nášku „GH and IGF-I: predictors of outcome in acromegaly?“,

prof. M. Bronstein přednášku „Multiple aetiologies for hypergly-

caemia in acromegaly: can it be avoided?“, prof. S. Petersenn

přednášku „A disease staging tool for personalised acromegaly

management“ a prof. Giustina přednášku „Long-term medical

treatment of acromegaly: an evolving and still challenging sto-

ry“. Prof. Strasburger ve své přednášce hovořil o hodnocení ak-

tivity resp. vyléčení akromegalie podle koncentrací GH a IGF-I

v séru. V současnosti zůstává měření GH a IGF-I základním la-

boratorním parametrem posuzování aktivity akromegalie, avšak

musíme vždy používat normální hodnoty specifi cké pro kon-

krétní metodiku jejich stanovení používanou na daném praco-

višti. Prof. Bronstein se věnoval etiopatogenezi hyperglykémie

u akromegalie, která je komplexní. Snížení aktivity akromega-

lie vede ke zlepšení glukózové tolerance. V léčbě akromegalie

zůstává metodou první volby léčba neurochirurgická. Pokud je

neúspěšná, jsme nuceni použít léčbu medikamentózní, v první

linii somatostatinová analoga. V současnosti používaná soma-

tostatinová analoga lanreotid a octreotid mají na metabolismus

glukózy neutrální účinek. Použití pasireotidu vede k vyššímu

8

výskytu hyperglykémie. Prof. Petersenn se věnoval individuali-

zovanému přístupu k pacientům s akromegalií. Hodnocení kon-

centrací GH a IGF-I zůstává základním kamenem laboratorní

diagnostiky. Důležitými parametry, které musíme sledovat je ale

i velikost tumoru, její zmenšení po léčbě, a výskyt a ovlivnění

komorbidit spojených s akromegalií. Hovořil o výsledcích studie

PRIMARYS, která prokázala příznivý vliv lanreotidu na příznaky

akromegalie, a představil systém SAGIT k provádění stagingu

pacientů s akromegalií, obdobný systému TNM používanému

k hodnocení stadia maligních tumorů. Skóre SAGIT se při léčbě

akromegalie zlepšovalo, nyní se pracuje na optimalizaci toho-

to nástroje. Prof. Giustina na závěr shrnul základní problémy

současnosti v léčbě akromegalie. Uvedl, že parciální odpověď

na medikamentózní léčbu lze zvládnout použitím vysokých dá-

vek somatostatinových analog nebo kombinací léků. Ve studii

PRIMARYS bylo zmenšení tumoru přítomno již v prvních 12

týdnech léčby a zmenšení tumoru je diskordantní s výsledky

biochemickými (GH a IGF-I). Je zapotřebí určení prediktivních

faktorů odpovědi na léčbu. U pacientů vyléčených dle bioche-

mických parametrů přetrvává řada problémů a komorbidit včet-

ně snížené kvality života. Je proto nutné je časně identifi kovat

a ovlivnit a zlepšit tak kvalitu života pacientů. Hodnocení skore

SAGIT může napomoci v identifi kaci prediktivních faktorů od-

povědi na léčbu a být vodným nástrojem k optimalizaci péče

o pacienty a akromegalií.

Myslím, že letošní ECE měl standardní kvalitu, ale bohužel ne-

převyšoval v ničem kongresy předchozí. Jeho hodnotu vidím

především ve vyváženosti témat. Sympozia byla věnována pře-

hledným sdělením a aktualizaci prakticky ve všech podoborech

endokrinologie a také v základních oborech s endokrinologií

souvisejících a hraničících, především osteologii, diabetologii,

obezitologii, ale i kardiologií.

Poznámky

9

Preference aplikační formy lanreotidu-autogelNěkolik článků porovnávalo aplikační formy lanreotidu-autogel

a oktreotidu LAR. Prvá studie(1) si všímala názoru zdravotních

sester v Evropě i USA. Sestry oceňovaly u lanreotidu-autogel

především: lanreotid-autogel je dodáván v předplněných stří-

kačkách, je větší jistota, že je aplikována celá dávka, nedělá

sraženiny a neucpává stříkačku, snadno se připraví k aplikaci

a rychle aplikuje. Čas potřebný k přípravě a aplikaci byl u lan-

reotidu 66 vteřin, u oktreotidu 329 vteřin. V další studii(2) byly

promítnuty tyto výhody do ekonomického vyčíslení. Článek

uzavírá, že díky tomu, že se nemusí při použití lanreotidu eli-

minovat stříkačky jako ty se sraženým oktreotidem a aplikace

je kratší, ušetří se ve Francii ročně 2 miliony Euro, v Německu

6 milionů Euro a Velké Británii 7 milionů Euro. Ve stejném smy-

slu vyznívá i článek polských autorů(3), kteří jako další výhody

z farmakoekonomického hlediska uvádějí možnost aplikace

lanreotidu samotnými pacienty či příslušníky rodiny a možnost

prodloužených intervalů mezi injekcemi. Severští autoři(4) sledo-

vali preference nemocných s neuroendokrinními tumory. 88 %

preferovalo možnost samostatné či partnerské aplikace.

AkromegalieVliv léčby na některé kardiovaskulární následky akrome-

galie. Angličtí autoři(5) studovali u nemocných s nově diagnos-

tikovanou akromegalií vliv 24 týdenního podávání lanreotidu-

-autogel nejen na hladiny STH a IGF I a velikost adenomu, ale

také za pomocí měření rychlosti pulsové vlny na aortě elasticitu

tepen a průtokem navozené cévní dilatace endoteliální funkci.

Dále vypočítávali hmotnostní index levé srdeční komory a stu-

dovali počet apnoických a hypopnoických paus. V průměru do-

cházelo ke zlepšení těchto parametrů, ale byly velké individuální

rozdíly. Zlepšení nekorelovalo vždy s poklesem STH a IGF I.

Pokles masy levé srdeční komory byl přítomen pouze u mužů,

nikoliv u žen a zlepšení spánkové apnoe byl závislý na redukci

váhy.

Výsledky z britského akromegalického registru. Jiná sku-

pina anglických autorů(6) analysovala 2572 nemocných s ak-

romegalií z Britského akromegalického registru. Somatostati-

novými analogy bylo léčeno 40,6 % z nich. Účinky lanreotidu

autogel a oktreotidu byly srovnatelné. Při dlouhodobé léčbě se

podařilo znormalizovat růstový hormon (≤ 2μg/l) u 75 % nemoc-

ných, IGF I u 69 % a oba parametry u 55%. Výsledky byly lepší

při dlouhodobé léčbě, u operovaných a ozářených a u nemoc-

ných s nižšími výchozími hladinami STH a IGF I.

Americká studie SODA. V USA je v běhu multicentrická ob-

servační studie nazvaná SODA (The Somatuline Depot for

Acromegaly study)(7). Po roční aplikaci lanreotidu-autogel znor-

malizovalo IGF I 72 % nemocných. Studie porovnávala procento

normalizovaných a snášenlivost lanreotidu u skupiny nemoc-

ných, kteří si aplikovali injekce doma, proti nemocným, kterým je

aplikovali zdravotničtí pracovníci. Rozdíly v těchto parametrech

žádné nebyly, pouze u domácích aplikací bylo více lokálních re-

akcí v místě vpichů, což na průběh léčby nemělo žádný vliv.

Lanreotid-autogel v Japonsku. V Japonsku dosud nebyla

žádná studie účinnosti lanreotidu-autogel(8). Tuto mezeru nyní

zaplňuje studie u 30 nemocných s akromegalií a 2 s hypofyzár-

ním gigantismem. 52 týdnů po začátku aplikace normalisovalo

STH (< 2,5 ng/ml) 47% nemocných a IGF I 53% nemocných.

Akutní pankreatitida po aplikaci lanreotidu-autogel.

O vzácném nežádoucím účinku lanreotidu-autogel referuje ka-

zuistika ze Španělska(9). U 45 letého nemocného s akromegalií

se vyvinula akutní pankreatitida záhy po prvé aplikaci lanreoti-

du-autogel. Byla patrna dilatace jeho hypokontraktilního žluční-

ku s rozšířením intra i extrahepatických žlučovodů, choledochu

i pankreatického duktu bez nálezu litiázy či abnormit papily.

Autoři vysvětlují vznik pankreatitidy funkčním spasmem Oddiho

svěrače se zhoršením odtoku z pankreatu a žlučových cest.

Neuroendokrinní nádoryŠpanělská multicentrická studie. V studii ze 17 španělských

center(10) bylo prospektivně sledováno 30 nemocných s dobře

diferencovanými neuroendokrinními nádory (40 % střední stře-

vo, 27 % pankreas, 63 % bylo funkčních), kde nebylo možné

operační řešení či chemoterapie a u kterých před zahájením

studie byla patrna radiologicky potvrzená progrese. Interval bez

progrese byl v průměru 12,9 měsíců. 89 % nemocných dosáhlo

stabilizace a 4 % částečné zlepšení.

Kdy má u neuroendokrinních tumorů trávicího traktu

lan reotid největší naději na úspěch. Pařížští autoři studovali

retrospektivně 68 nemocných s dobře diferencovanými neuro-

endokrinními nádory trávicího traktu(11). Střední interval bez pro-

grese byl 29 měsíců. Největší naději na úspěch měl lanreotid

u nádorů, kde prolifereční index Ki67 byl pod 5 %, nádor byl

stabilisovaný před léčbou a bylo malé nádorové postižení jater.

Postřehy o lanreotidu v recentní literatuře Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.III. Interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2

10

Můžeme předpovídat účinek somatostatinových analo-

gů na neuroendokrinní nádory? Přehledný článek(12) uvádí

do problematiky působení somatostatinových analogů na ná-

dorové buňky. Ve hře je kvantitaivní přítomnost subtypů soma-

tostatinových receptorů, jejich regulace (desenzitizace internali-

zace, intracelulární retence), možné multireceptorové působení

některých analogů a v neposlední řadě dosud málo probádaný

způsob postreceptorové signalizace.

Jiné indikaceLéčba medulárního karcinomu štítné žlázy. Italští autoři

zjišťovali vliv in vitro a in vivo (u 6 nemocných s pokročilým me-

dulárním karcinomem) kombinace interleukinu 2 a lanreotidu-

-autogel 90 mg 1× za 4 týdny(13). Po 6 měsících léčby zjistili

u dvou nemocných částečnou regresi a u tří stabilizaci nádoro-

vého procesu. U tří nemocných došlo k významnému poklesu

kalcitoninu.

Vliv lanreotidu na velikost polycystických jater. Dvě práce

pojednávají o působení lanreotidu na nemocné s polycystický-

mi játry. Ve zvířecích experimentech bylo prokázáno, že soma-

tostainová analoga mají vliv na jaterní a renální cystogenesu.

V práci holandských autorů(14) došlo v průběhu 6 až 12 měsíční

léčby k průměrné redukci jaterního objemu o 5,3 %. Nejlépe

reagovaly mladé ženy (do 48 let věku), tam byla redukce ob-

jemu 8 %. V práci belgických autorů(15) bylo při 6 měsíční léčbě

prokázáno, že efekt je závislý na dávce lanreotidu. Ve skupině,

kde bylo aplikováno 90 mg lanreotidu/28 dnů se zmenšila já-

tra v průměru o 82 ml, ve skupině s aplikací 120 mg/28 dnů

o 123 ml

Experimentální použitíPrevence status epilepticus. Intraventrikulární aplikace la-

nreotidu či oktreotidu zabránila či zmírnila vyvolání status epi-

lepticus vyvolaného pilokarpinemu u 65 % experimentálních

krys(16). Autoři vysvětlují antikonvulsivní mechanismus presy-

naptickému uvolňování glutamátu při aktivaci somatostatino-

vých receptorů 2. typ (SSTR2).

Literatura:

1. Adelman DT, Burgess A, Davies PR: Evaluation of long-acting so-

matostatin analog injection devices by nurses: a quantitative study.

Med Devices (Auckl) 2012; 5:103–109.

2. Marty R, Roze S, Kuth H: Decisiion-tree model for health economic

comparison of two long-acting somatostatin receptor ligand de-

vices in France, Germany, and the UK. Med Devices (Auckl) 2012;

5:39–44.

3. Sowinski J, Sawicka N, Platek K et al.: Pharmacoeconolic aspects

of the treatment of pituitary gland tumours. Contemp Oncol (Pozn)

2013; 17 (2):137–143.

4. Johanson V, Wilson B, Abrahamsson A et al.:Randomized crosso-

ver study in patients with neuroendocrine tumors to assess patient

preference for lanreotide Autogel® given by either self/partner or

health care professional. Patient Prefer Adherence 2012; 6: 703–

710.

5. Anbnamalai AK, WebbA, Kandasamy N et al.: A comprehensive

study of clinical, biochemical, radiological, vasular, cardiac and

sleep parametrers in an unselected cohort of patients with acro-

megaly undergoing presurgical somatostatin receptor ligand thera-

py. J Clin Endocr Metab 2013; 98(3):1040–1050.

6. Howlett TA, Willis D, Walker G et al.: Control of growth hormone

and IGF 1 in patients with acromegaly in the UK: responses to

medical treatment with somatostatin analogues and dopamine

agonists. Clin Endocr (0xf) 2013; 79 (5): 689–699.

7. Salvatori R, Woodmansee WW, Molitch M et al: Lanreotide extend-

ed-release aqueous-gel formulation, injected by patient, partner or

healtcare provider in patients with acromegaly in the United States:

1-year darta from the SODA registry. Pituitary 2013 (Epub ahead

of print).

8. Shimatsu A, Teramoto A, Hizuka N et al.: Effi cacy, safety, and phar-

macokinetics of sustained-release lanreotide (lanreotide Autogel) in

Japanese patients with acromegaly or pituitary gigantism. Endocr

J 2013; 60 (5): 651–663.

9. Sequeira Lopes da Silva JT, Gonzáles Casas O, Bejarano Moquel

V et al.: Lanreotide autogel-induced acute pancreatitis in a patinet

with acromegaly. Gastrenterol Hepatol 2013; 36(1): 21–25.

10. Martin-Richard M., Massuti B, Pineda E et al.: Antiproliferative ef-

fects of lanreotide autogel in patients with progressive, well-differ-

entiated neuroendocrine tumours: a Spanish multicner, open label,

single arm phase II study. BMC Cancer 2013 (Epub ahead of print).

11. Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G et al.: Ki67 proliferative

index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict

the antitumoral effi cacy of lanreotide in patients with malignant

igestivneuroendocrine tumors. Eur J Gastrenterol Hepatol 2013;

25 (2):232–238.

12. Reubi JC, Schonbrunn A: Illuminating somatostatin analog action

at neuroendocrine tumor receptors. Trends Pharmacol Sci 2013;

34 (12):676–688.

13. Vitale G, Lupoli G, Guarrasi R et al.: Interleukin 2 and lanreotide in

the treatment of medullary thyroid cancer: in vitro and in vivo stud-

ies. J Clin Endocr Metab 2013 (Epub ahead of print).

14. Gevers TJ, Inthout J, Caroli A et al: Young women with polycystic

liver disease respond best to somatostatin analogues: a pooled

analysis of individual patient data. Gastroenterology 2013; 145 (2):

357–365.

15. Temmerman F, Gecers T, Ho TA et al.: Safety and effi cacy of dif-

ferent lanreotide doses in the treatmnent of polycystic liver disease:

pooled analysis of individual patient data. Aliment Pharmacol Ther

2013; 38(4):397–406.

16. Kozhemyakin M, Rajasenkaran K, Todorovic MS et al.: Somatosta-

tin type-2 receptor inhibits glutamate release and prevents status

epilepticus.

11

Zpráva ze sympozia 4th Masterclass in NET MUDr. Hana HonováOnkologická klinika 1.LF UK a VFN, Praha 2

Již 4. sympozium o neuroendokrinních nádorech se konalo

ve dnech 22.–23. 11. 2013 v Paříži. Setkání bylo zaměřeno

na novinky nebo i různá úskalí v NET a také na praktické použití

nových poznatků.

Přednášky byly věnovány následujícím problematikám– výběr:1. Grading NET: J. Y. Scoazec upozornil, že hodnocení mito-

tického indexu na rozdíl od Ki67 často není možné v biopsiích.

Každopádně by měly být oba ukazatelé hodnoceny v místech

nejhustších mitóz. Grading lze považovat za kombinaci morfo-

logické diferenciace a proliferační kapacity. V diskusi bylo pou-

kázáno na velkou variabilitu Ki67 u NEN 2. stupně, tj. 3–20 %,

což může znamenat velmi rozdílné biologické chování nádoru.

Zatím ale nebude klasifi kace v tomto směru změněna.

2. Dědičné NETy byly prezentovány R. Thakkerem. Předná-

šející hovořil o známých syndromech MEN 1–2 a také o méně

známém MEN 4, což je kombinace novotvarů příštitných tě-

lísek, přední pituitární žlázy, nadlevin, ledvin a gonád. Kromě

konkrétních klinických případů jsme se také seznámili s termí-

nem phenocopy, což je manifestace onemocnění v rámci ro-

dinného výskytu syndromu MEN, ale bez příslušné genetické

mutace.

3. Kontroverze v praktickém použití nádorových marke-rů. Profesor P. Rusznievski zpochybnil praktické použití chro-

mograninu A (CgA). Jeho elevace není dostatečně specifi cká

pro NETy, falešná pozitivita může nastat i u jiných nádorů, re-

nální incufi cience, hypertenze, u kardiaků, revmatické artritidy

apod. Nejvyšší sensitivita CgA je popisována u midgut NET, ale

u pankreatických je jen 50 %. Sensitivita vzhledem k progresi

nádoru je také 50 %, specifi cita je 80 %. CgA je ale vhodný

k monitoraci účinnosti léčby a jako prognostický faktor a kore-

luje s nádorovou masou.

4. Somatostatinová analoga: M. Caplyn nás kromě jiného

seznámil s výsledky studie CLARINET, kde byla srovnávána

účinnost lanreotidu s placebem. V rameni s lanreotidem bylo

dosaženo 62 % SD oproti 22 % ve větvi s placebem. Nejlepší

účinnost byla u NET midgut, kde nebyl dosažen medián přežití

stejně jako u pankreatických NET. Lepší odpovědi byly u G 1.

PFS byl zlepšen nezávisle na mase nádoru.

5. NET rekta: Dermot O´Toole v přednášce zmínil zejména gui-

delines podle T nádoru a gradingu. Rizikové faktory u těchto

nádorů jsou: velikost nad 10 cm a lymfangioinvaze, kde je dle

korejské studie až 100 % pravděpodobnost postižení lymfatic-

kých uzlin. Takže po polypektomii by měla v tomto případě ná-

sledovat vždy radikální resekce.

6. Novinky v léčbě NET: F. Panzuto se věnoval především

biologické léčbě. Pazopanib prokázal ve studiích aktivitu bez

ohledu na předchozí léčbu s prodloužením PFS. Ve studiích byli

zařazeni pacienti s NET G1,2, ale i G3. Dále byla zajímavá zmín-

ka o studii SUNLAND, kde byl srovnán léčebný efekt sunitinibu

versus placebo. Účinnost sunitinibu je zřejmě závislá na Ki67, tj.

zda je pod nebo nad 5 %. Z řečeného ale vyplynulo, že zřejmě

není rozdíl mezi OS v obou ramenech. Slibné jsou také kombi-

nace bevacizumabu s cytostatiky (jako jsou temozolomid nebo

capecitabin), ale i se sorafenibem. Přednášející se také kromě

jiného zmínil o preparátu LX1606, což je inhibitor syntézy sero-

toninu. Zajímavé je, že inhibuje produkci serotoninu ve střevě

ale nikoli v CNS.

12

Poznámky

13

Poznámky

14

Poznámky

15

120 mg

Zkrácená informace o přípravku:Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg,

90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpo-

vídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeu-tické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické

léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od přízna-

ků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg,

90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku,

může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní

části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může

snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakolo-

gické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků,

léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy

v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů

může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může

objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacien-

tů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního

tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho dů-

vodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Farmakodynamické vlastnosti: U somatostatinových analog byl

zaznamenán antiproliferativní účinek. Klinicky byl tento účinek u lanreotidu prokázán stabilizací nádoru při podání

dávky 120 mg. Antiproliferativní účinek se jeví jako významný u pacientů s dobře diferencovaným pokročilým neu-

roendokrinním nádorem středního střeva. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest

břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu,

aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt,

Francie. Registrační číslo: 56/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1.

2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 28. 8. 2013.

Na lékařský předpis, síly 120 mg a 60 mg ke dni tisku plně hrazeny zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. Síla 90 mg není hrazena zdravotní pojišťovnou.

Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu:

Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828

e-mail: info@ipsen.cz, www.ipsen.czwww.neuroendokrinni-nadory.cz

www.netipedia.org

MK

ČR

E 1

91

04

/12

-20

13

, E

xp

. 1

2/2

01

5