Strategie léčby neseminomů

Marek Schmidt

Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha

Neseminomy n  všechny germinální nádory

varlete kromě seminomů

n  Embryonální karcinom – 20% n  Yolk sac tumor – většinou ve

smíšených nádorech n  Choriokarcinom – ≥ 1% n  Teratom (zralý, nezralý, s

maligní komponentou) – 7% n  Smíšené nádory – 60%

n  Česká republika n  Incidence 8,9/100 000 n  5. místo na světě n  Nejvyšší incidence - Vysočina

Staging

Prognostické skupiny IGCCCG

n  Skupina s dobrou prognózou

n  56% n  5-leté přežití bez progrese 89% n  5-leté přežití 92%

n  Primární lokalizace: n  varle/retroperitoneum n  žádné mimoplicní viscerální

metastázy

n  Markery: n  AFP < 1,000 ng/mL n  hCG < 5,000 IU/L (1,000 ng/mL) n  LDH < 1.5 x ULN

n  Skupina se středně dobrou prognózou

n  28% n  5-leté přežití bez progrese 75% n  5-leté přežití 80%

n  Primární lokalizace: n  varle/retroperitoneum n  žádné mimoplicní viscerální

metastázy

n  Markery: n  AFP 1,000 - 10,000 ng/mL nebo n  hCG 5,000 - 50,000 IU/L nebo n  LDH 1.5 - 10 x ULN

n  Skupina se špatnou prognózou

n  16% n  5-leté přežití bez progrese 41% n  5-leté přežití 48%

n  Primární lokalizace: n  mediastinum n  mimoplicní viscerální

metastázy

n  Markery: n  AFP > 10,000 ng/mL nebo n  hCG > 50,000 IU/L nebo n  LDH > 10 x ULN

IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)

Prognostické faktory

n  Stádium I

n  vaskulární nebo lymfatická invaze primárního nádoru n  nejdůležitější prediktor metastatického onemocněni

n  proliferation rate > 70% n  procento embryonálního karcinomu > 50%

n  doplňkové faktory zlepšující prediktivní hodnotu vaskulární invaze

Bokemeyer C, Schmoll HJ. J Cancer Res Clin Oncol 1996;122(10):575-84. Albers P, Siener R, Kliesch S, et al. J Clin Oncol 2003 Apr;21(8):1505-12.

n  Metastatické nádory

n  primární lokalizace n  elevace nádorových markerů n  přítomnost mimoplicních viscerálních metastáz

Neseminomy stádium I Risk-adapted treatment

n  30% pacientů má okultní metastázy → relaps n  80% – relaps během prvních 12ti měsíců n  12% – během 2. roku n  6% – během 3. roku

n  Rozdělení pacientů do skupin podle rizika (vaskulární/lymfatická invaze)

n  Pokud pacient nesouhlasí s riziky jednotlivých procedur nebo není schopen kooperovat – jiná léčebná modalita

n  SWENOTECA – Švédsko, Norsko

n  léčba přizpůsobená riziku n  300 pacientů, medián sledování 4.7 let n  relaps – 3.2% n  probíhající randomizovaná studie porovnávající 1 vs. 2 cykly chemoterapie

Neseminomy stádium I Surveillance

n  Neseminomy stádia I s nízkým rizikem – riziko relapsu 15-20%

n  Zlepšení stagingových metod a efektivní salvage chemoterapie a chirurgie

n  60% – relaps v retroperitoneu n  32% pacientů – relapsu normální markery n  11% – velkoobjemový relaps i při pečlivém sledování

n  Informovaný a kooperující pacient

Neseminomy stádium I Primární chemoterapie

n  Neseminomy stádia I s vysokým rizikem - riziko relapsu 50%

n  2 cykly BEP (Bleomycin, Etoposid, Cis-platina) n  Při 8 letém sledování – riziko relapsu 2,7%, velmi nízká dlouhodobá toxicita

Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al, J Clin Oncol 1996 Apr;14(4):1106-13. Chevreau C, Mazerolles C, Soulié M, et al, Eur Urol 2004 Aug;46(2):209-14.

n  2 cykly významně neovlivňují fertilitu a sexuální aktivitu Böhlen D, Burkhard FC, Mills R, et al. J Urol 2001 Feb;165(2): 441-4.

n  Velmi dlouhodobá toxicita (>20 let) – nejsou data – kardiovaskulární toxicita, sekundární malignity

n  Pomalu rostoucí retroperitoneální teratom po chemoterapii !

Retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND)

n  30% pacientů ve stadiu I - postižení retroperitoneálních mízních uzlin – patologické stádium II (PS2)

n  Pacienti po RPLND PS1 n  10% riziko relapsu mimo retroperitoneum

n  Pacienti po RPLND PS2 n  riziko relapsu v retroperitoneu < 2% n  riziko vzdáleného relapsu – 30%

n  Adjuvantní chemoterapie – 2 cykly BEP – snižuje riziko relapsu na 2% včetně teratomů n  RPLND + 1 cyklus BEP – 2 letý interval bez progrese – 99.41% n  RPLND bez adjuvance – 2 letý interval bez progrese – 92.37% Albers P, Siener R, Krege S, et al. German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72.

n  1 cyklus BEP – riziko relapsu 3.2% při vysokém riziku, 1.4% při nízkém riziku (SWENOTECA) n  Riziko anejakulace a dalších nežádoucích účinků < 2% n  Follow up po RPLND je jednodušší a vyžaduje méně CT

Nádory CS1S1 n  Přetrvávající zvýšené sérové markery po radikální orchiektomii

při nezvětšených mízních uzlinách v retroperitoneu

n  Zvyšující se sérové markery – reziduální onemocnění n  RPLND – 87% pozitivní uzliny n  Sonografické vyšetření kontralaterálního varlete

n  Léčba : 1) chemoterapie – 3 cykly BEP a sledování jako skupina s vysokým rizikem

n  follow-up jako u vysokého rizika (CS1B) n  zejména při vaskulární invazi

n  nebo 2) RPLND

Léčba neseminomů stádia I

PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; CS = clinical stage; IGCCCG = International Germ Cell Cancer Collaborative Group; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; VIP = etoposide, cisplatin, ifosfamide

Neseminomy stádium IIA/B

n  Pacienti s elevací markerů n  primární chemoterapie – 3 cykly BEP n  alternativně RPLND + 2 cykly BEP při pozitivním nálezu n  srovnatelné výsledky – 98%

n  Pacienti bez zvýšených markerů n  RPLND

n  nebo n  Surveillance – restaging za 6 měsíců –

n  Zmenšující se léze – sledování n  Identická léze - RPLND n  Zvětšující se léze bez současného vzestupu markerů – RPLND n  Zvětšující se léze se současným vzestupem markerů – 3 cykly BEP

n  PET – nedostatečná data n  Biopsie pod CT kontrolou ?

Neseminomy stádium IIA

PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; NS = nerve sparing; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; PS = pathologic stage; PD = progressive disease; NC = no change

Pokročilá metastatická stádia n  Primární chemoterapie 3-4 cykly BEP

n  3 denní cyklus srovnatelný s 5 denním ale toxičtější při 4 cyklech

n  Skupina dobrou prognózou – 3 cykly, při kontraindikaci Bleomycinu – 4 cykly EP n  léčba v 21 denních intervalech n  odklad pouze při febriliích nebo granulocytopenii (1000/mm3) nebo trombocytopenii

(< 100,000/IU)

n  Skupina se střední a špatnou prognózou – 4 cykly BEP

n  PEI (Cisplatina, Etoposid, Ifosfamid) – stejně účinná ale více myelotoxická n  Vysokodávkovaná chemoterapie – žádný benefit

Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. J Clin Oncol 2007 Jan;25(3):247-56 Droz JP, Kramar A, Biron P, et al. (GETUG). Eur Urol 2007 Mar;51(3):739-46 Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, et al. (EORTC 30974). Ann Oncol 2011 May;22(5):1054-61

Pokročilá metastatická stádia n  Intenzivnější chemoterapie

n  neadekvátní pokles markerů po 1. resp. 2 cyklu n  velmi špatná prognóza (mediastinální metastázy primárně, synchronní

mozkové metastázy) n  klinické studie (dose intensified vs. high dose CHT) – high-volume centra

n  Pacienti s rozsáhlým plicním postižením n  přizpůsobení dávky při prvním cyklu (např. EP) zřejmě snižuje riziko úmrtí

n  Restaging – po dvou cyklech chemoterapie n  při poklesu markerů a regresi metastáz – dokončení chemoterapie n  při poklesu markerů ale rostoucím objemu metastáz – chirurgická exstirpace n  při rostoucích markerech – změna chemoterapie

n  Při progresi metastáz a/nebo markerů – salvage terapie

Resekce reziduálního nádoru n  Pouze 10% reziduální masy obsahuje viabilní nádor

n  neexistuje vyšetření identifikující histologickou diferenciaci reziduální masy n  postchemoterapeutická resekce všech lézí nad 1 cm

n  PET – poskytuje informace i viabilitě reziduální masy n  problémem jsou falešně negativní nálezy n  nejdříve 2 měsíce po CHT

n  Při kompletní remisi (reziduální tumor není detekovatelný) → postchemoterapeutická resekce není indikovaná n  procento relapsů 6-9%, při relapsu 30% nepřežije

Ehrlich Y, Brames MJ, Beck SD, et al. J Clin Oncol 2010 Feb 1;28(4):531-6.

n  Reziduální masa + normalizace markerů – RPLND během 4-6 týdnů po dokončení chemoterapie

Resekce reziduálního nádoru n  Pokud je technicky možná – nervy šetřící RPLND

n  RPLND v modifikovaném templátu má zřejmě stejné dlouhodobé výsledky jako bilaterální RPLND

Steiner H, Peschel R, Bartsch G. BJU Int 2008 Aug;102(3):310-4. Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, et al. Eur Urol 2009 Jan;55(1):217-24.

n  Operace v high volume centrech n  redukce peroperační mortality 6%…0,8% n  redukce incidence lokální recidivy 16%…3%

n  Konzolidační CHT po sekundární RPLND n  po kompletní resekci nekrózy nebo teratomu – bez další léčby n  po inkompletní resekci a vitálním nádoru – další dva cykly CHT n  při kompletní resekci tkáně s vitálním nádorem (< 10% celkového objemu) a

dobré prognóze – další chemoterapie nepřináší benefit

Laparoskopická RPLND

Laparoskopická RPLND

ureter

VCI

VCI

vena renalis dx

vena renalis dx

vena renalis sin

VCI

VCI

metastáza

ureter

VCI

aorta metastáza

v.iliaca comm. obratle

Laparoskopická modifikovaná RPLND

Salvage terapie n  Salvage chemoterapie

n  po selhání CHT 1. linie n  dlouhodobá remise v 50%

n  4 cykly PEI/VIP (Etopozid, Ifosfamid, Cis-Platina); TIP (Paclitaxel, Ifosfamid, Cis-platina); VeIP (Vinblastin, Ifosfamid, Cis-platina)

n  Žádný benefit při začlenění high-dose CHT

n  (3 VeIP +1 HD vs 4 cykly VeIP) n  randomizované studie n  benefit u skupiny se špatnou prognózou (?)

Pico JL, Rosti G, Kramar A et al. (GETUG-FNCLCC) Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1152-9.

n  Pozdní relaps – více než 2 roky po CHT n  chirurgická exstirpace, kromě pacientů rychle rostoucím HCG – salvage CHT n  při inkompletní resekci – biopsie a salvage CHT s následnou chirurgickou exstirpací

n  Léčba mozkových metastáz n  většinou při systémovém relapsu – 5leté přežití 2-5% n  iniciální CHT s konzolidační radioterapií i při kompletní odpovědi n  chirurgická exstirpace pouze solitární metastázy

Follow up stádium I

n  Surveillance

n  Kumulativní riziko recidivy – 30% n  80% během prvního roku n  12% během druhého roku n  relaps během 3-5 roku – roční

incidence 4%

n  70% relapsů v retroperitoneu n  10% plíce a mediastinum

Vyšetření Rok

1 2 3 - 5 6 - 10

Fyzikální vyšetření

4x 4x 1x 1x

Markery 4x 4x 1x 1x

RTG plic 2x 2x

CT 2x (3 a 12 měsíc)

Guidelines on Testicular cancer EAU 2012

Follow up stádium I

n  Primární RPLND

n  pouze 2% recidiv v retroperitoneu

n  většina recidiv – plíce, mediastinum – 10-12%

n  90% během prvních dvou let (SWENOTECA)

Vyšetření Rok

1 2 3 - 5 6 - 10

Fyzikální vyšetření

4x 4x 1x 1x

Markery 4x 4x 1x 1x

RTG plic 2x 2x

CT 1x 1x

Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012

Follow up stádium I

n  Primární chemoterapie

n  nízké riziko relapsu – 1-3%

Albers P, Siener R, Krege S, et al. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72.

n  pomalu rostoucí teratom v retroperitoneu

Vyšetření Rok

1 2 3 - 5 6 - 10

Fyzikální vyšetření

4x 4x 1x 1x

Markery 4x 4x 1x 1x

RTG plic 2x 2x

CT 1x 1x

Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012

Follow up stádium II n  Kombinace chemoterapie a chirurgické léčby

n  65 – 85 % vyléčení v závislosti na rozsahu primárního postižení

n  chemoterapie – 50 – 60% kompletních odpovědí

n  dalších 20 – 30% postchemoterapeutická chirurgická exstirpace

n  Nejčastější příčiny selhání n  nekompletní odpověď na chemoterapii, n  neresekovatelný reziduální teratom po

chemoterapii n  přítomnost nebo vznik chemorezistentních

buněk

n  * při teratomu v retroperitoneu n  # při patologickém nálezu na RTG plic a po resekci

plicních metastáz n  + bolesti hlavy, neurologické příznaky, fokální

neurologický nález

Vyšetření Rok

1 2 3 - 5 6 -

Fyzikální vyšetření

4x 4x 2x 1x

Markery 4x 4x 2x 1x

RTG plic 4x 4x 2x 1x

CT abdominální

1x 1x *1x *1x

CT hrudníku

1x 1x # #

CT mozku

+ + + +

Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012