3 LF 6R TI G FDM 1
Terapeutická intervenceTerapeutická intervence
Výběr farmaka Výběr farmaka a určení a určení
dávkovacího dávkovacího režimu režimu
MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických
a toxických účinkůa toxických účinků
PK PD
Klinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDMKlinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDM
3 LF 6R TI G FDM 2
Terapeutická intervenceTerapeutická intervence
- stanovení diagnózystanovení diagnózy - výběr vhodného farmaka výběr vhodného farmaka - volba účinného podávánívolba účinného podávání
3 LF 6R TI G FDM 3
Stanovení diagnózy
klinický obrazklinický obrazlaboratorní vyšetřenílaboratorní vyšetřeníepidemiologická dataepidemiologická data
3 LF 6R TI G FDM 4
Výběr vhodného farmaka
farmakodynamikafarmakodynamikafarmakokinetikafarmakokinetikaklinická a nákladová efektivitaklinická a nákladová efektivita
3 LF 6R TI G FDM 5
Volba účinného podávání
jednotlivá dávka, denní dávkajednotlivá dávka, denní dávkadávkovací intervaldávkovací intervaldoba podávání (doba léčby)doba podávání (doba léčby)
3 LF 6R TI G FDM 6
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- nástup účinku nástup účinku - trvání účinkutrvání účinku- žádoucí (klinické) účinkyžádoucí (klinické) účinky- toxické účinkytoxické účinky
3 LF 6R TI G FDM 7
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- klinický účinek klinický účinek - - klinicky snadno hodnotitelný, klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelnýkvantifikovatelný - klinicky obtížně hodnotitelný- klinicky obtížně hodnotitelný- toxický účinektoxický účinek
3 LF 6R TI G FDM 8
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- výsledky léčby výsledky léčby - primární ukazatele- primární ukazatele - sekundární ukazatele- sekundární ukazatele- dopady na kvalitu péčedopady na kvalitu péče- dopady na nákladydopady na náklady
3 LF 6R TI G FDM 9
Farmakokinetické aspekty
- farmakokinetické parametry farmakokinetické parametry - vliv faktorů variability na vliv faktorů variability na farmakokinetické parametryfarmakokinetické parametry
3 LF 6R TI G FDM 10
FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA
popisuje časový průběh koncentrací farmaka v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech, kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)
popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotikapopis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika
3 LF 6R TI G FDM 11
FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRYbiologická dostupnost - F (%)
max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l)
vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%)
distribuční objem - Vd (l/kg)
clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1)
clearance non-renální - CLNR (%)
biologický poločas - t1/2 (h)
3 LF 6R TI G FDM 12
Klinické využití farmakokinetikyvyužití populačních farmakokinetických parametrů využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informaceinformace
v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorůorganismu či jiných faktorů
3 LF 6R TI G FDM 13
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F)
určuje podíl z extravaskulárně podaného určuje podíl z extravaskulárně podaného léčiva,léčiva,
který se vstřebá a dosáhne systémového který se vstřebá a dosáhne systémového oběhu krevníhooběhu krevního
absolutní biologická dostupnost:
- i.v. podání 100% - jiné cesty podání < 100%
relativní biologická dostupnost: porovnání dvou přípravků různých výrobců
3 LF 6R TI G FDM 14
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F)
podíl first-pass efektupodíl first-pass efektu
funkce jaterfunkce jater
3 LF 6R TI G FDM 15
VAZBA NA PLAZMATICKÉ BÍLKOVINY(fb %)
Pouze nevázaná - volná frakce farmaka:Pouze nevázaná - volná frakce farmaka: - je transportována přes membrány- je transportována přes membrány
- je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránáchmembránách
- proteinémieproteinémie- vytěsňování z vazby – kinetické interakce vytěsňování z vazby – kinetické interakce
3 LF 6R TI G FDM 16
DISTRIBUČNÍ OBJEM(Vd l/kg)
pojem urpojem urččený vztahem mezi podanou ený vztahem mezi podanou dávkou dávkou farmaka a jeho koncentrací v krvi farmaka a jeho koncentrací v krvi
Klinický významKlinický význam- jeho jeho velká velká hodnota urhodnota urččuje uje potřebu podat na potřebu podat na zahájení léčby zahájení léčby
nárazovou dávkunárazovou dávku - jeho jeho malá malá hodnota urhodnota urččuje uje potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý
distribuční objem se rychle naplnídistribuční objem se rychle naplní
3 LF 6R TI G FDM 17
CLEARANCE(CL ml/min)
pojem urpojem urččený vztahem mezi ený vztahem mezi rychlostí eliminace rychlostí eliminace farmakafarmaka a jeho koncentrací v krvi a jeho koncentrací v krvi
Klinický významKlinický význam- určuje udržovací dávkuurčuje udržovací dávku
- při stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovací dávku při stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovací dávku upravovat (renální nebo hepatální insuficience)upravovat (renální nebo hepatální insuficience)
3 LF 6R TI G FDM 18
CLEARANCE(CL ml/min)
pojem pojem additivníadditivní
CL = CL CL = CL RENREN + CL + CL NRNR
Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL RENREN obvykle vyžadují úpravu obvykle vyžadují úpravu
dávkování při renální insuficiencidávkování při renální insuficienci
Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL NRNR obvykle vyžadují úpravu obvykle vyžadují úpravu
dávkování při jaterní insuficiencidávkování při jaterní insuficienci
3 LF 6R TI G FDM 19
Biologický poločas eliminace Biologický poločas eliminace t1/2(h)
- je sekundární farmakokinetický parametr, který určuje dobu za kterou poklesne množství
farmaka v organismu (resp. koncentrace farmaka v krvi) na polovinu
- klinický význam: -po jednorázovém podání určuje trvání účinku - při opakovaném podávání umožňuje odhad doby
nezbytné k dosažení ustáleného stavu a velikost dávkovacího intervalu
3 LF 6R TI G FDM 20
ZÁKLADNÍ FAKTORY DÁVKOVÁNÍ FARMAKA
11) cesta ) cesta přpřívoduívodu farmaka farmaka biologická dostupnost (F) u extravaskulární aplikace22) dávka (D) ) dávka (D) = množství jednorázově podaného lé léččiva iva 3) dávkovací interval (T)3) dávkovací interval (T) poměr FD/T tj. poměr dávky a dávkovacího intervalu určuje rychlost
podávání4) 4) trvání léčbytrvání léčby
3 LF 6R TI G FDM 21
TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí
Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém
rozmezírozmezí
•Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect.
•The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients.
3 LF 6R TI G FDM 22
při opakovaném podávání farmaka dochází k postupnému zvyšováním koncentrací až do dosažení ustáleného stavu
- kumulace je funkcí dávkování, nikoli vlastností farmaka- kumulace vzniká vždy, pokud se další dávka farmaka podá v
době, kdy se předchozí množství podaného farmaka ještě zcela nevyloučilo
- k tomu dochází vždy, když se další dávka farmaka podá v době kratší než je 1,5 násobek biologického poločasu
Kumulace
3 LF 6R TI G FDM 23
je stav , který: - se vytváří při opakovaném podávání- je charakterizován oscilací hladin mezi špičkami
(maximy) a údolními koncentracemi (minimy)- vzniká tehdy, když se během dávkovacího
intervalu vyloučí právě to množství, které se udržovací dávkou dodá
Ustálený stav (steady state) (steady state) (1)(1)
3 LF 6R TI G FDM 24
je stav , který: - se vytváří po uplynutí 4-5 biologických poločasů
(protože se vyrovná lineární rychlost přívodu farmaka s exponenciální rychlosti jeho eliminace)
- je zrcadlovým obrazem procesu eliminace farmaka (také trvá úplná eliminace farmaka 4-5 biologické poločasy)
Ustálený stav (steady state) (steady state) (2) (2)
3 LF 6R TI G FDM 25
Vliv farmakodynamických faktorů na interindividuální variabilituVliv farmakodynamických faktorů na interindividuální variabilitu
Účinek farmaka in vitro lze popsat jednoduše
Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné:
• Účinnost (potency) ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý
• Maximální účinek (maximal effect) není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat
• Sklon (slooe) je relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí
• Individuální variabilita závisí na faktorech genetických, vlivu věku, nemoci a na receptorovém účinku farmaka.
3 LF 6R TI G FDM 26
MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením klinického účinkuhodnocením klinického účinku
Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky
FuFurosrosemidemid Srdeční urey otoků Těžká selhání dehydratace hypotenze
Carbidopa/DOPACarbidopa/DOPA Parkinsonova špatná konfúzenemoc (dyskinézy) blefarospasmus kontrola deprese
ThiopentThiopentalal Indukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání
3 LF 6R TI G FDM 27
MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením výsledků hodnocením výsledků in vitroin vitro vyšetření vyšetření Indikace potřeba potřeba toxické
dávku dávku příznaky
WarfarinWarfarin tromboembolie vysoký INR nízký INR krvácení
ThyroxinThyroxin hypothyreóza nízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza
StatinStatin zvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie
3 LF 6R TI G FDM 28
MonitorMonitorování antikoagulační terapieování antikoagulační terapie
Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea)
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten) Kumarinové deriváty:
- etybiskumacetát Pelentan- warfarin
INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina
3 LF 6R TI G FDM 29
MonitorMonitorování farmakoterapie pomocí ování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM)biologických tekutinách (TDM)
Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky.
• Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity)?
• Terapeutické selhání vzniká obvykle, když:
(1) farmakon má nízký terapeutický index
(2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku
- saturabilní eliminace- genetických faktorů (špatně metabolizující jedinci)- současné onemocnění- polypragmázie a zvýšené riziko interakcí
vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby
3 LF 6R TI G FDM 30
TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí
Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém
rozmezírozmezí
•Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect.
•The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients.
3 LF 6R TI G FDM 31
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability
AbsorAbsorpcepceobecně maximální v horním GITobecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž.
AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika, fenothiaziny a antihistaminika
Vliv potravy je těžko predikovatelnýVliv potravy je těžko predikovatelný může absorpci (INH, rifampicin nebo kaptopril)
- nebo (chlorochin)Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídleSpecifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny
grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin
First-pass metabolismFirst-pass metabolismusus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace) lumen střevní insuliny/benzylpenicillinstěna střevníl tyramin/salbutamoljátra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain
3 LF 6R TI G FDM 32
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityEliminaEliminacece
RenRenálníální i insuficience nsuficience přímo ovlivnění Clpřímo ovlivnění ClR R a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkovinya nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny::
- - je ovlivněna vazba farmak typu kyselinje ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD) neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano- snížená jaterní clearance (např metipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii
Jaterní insuficience (napřJaterní insuficience (např cir cirhohossaa) ) ovlivňujeovlivňuje first-pass first-pass efekt efekt (1) (1) přímým poškozením funkce hepatocytůpřímým poškozením funkce hepatocytů (2)(2) “ “shuntingshunting“ přímo do systémové cirkulace“ přímo do systémové cirkulace
- - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobnězvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně- pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE- současná hypoalbuminémie komplikuje situaci pokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance- určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida
3 LF 6R TI G FDM 33
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450
1) INDUINDUKCEKCE farmaky a jinými chemikáliemi z prostředí
- zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní)
- obecně specifické z hlediska enzymu látkalátka indukovaná indukovaná IsoformIsoformaa polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouře CYP1A antikonvulzíva CYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazid CYP2E1
(2) INHIBIINHIBICECE současně podávanými farmaky- kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformy např. CHINIDIN (2D6) - Hem-Fe vazba např. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN.- „sebevražedné“ inhibitory např. perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty
(3) GENETICGENETICKÝKÝ POLYMORPHISM POLYMORPHISMUSUS v rámci v rámci genů CYP .
- subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. - Nejlépe známým je CYP2D6 až u 10% bělochů- až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ).
3 LF 6R TI G FDM 34
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability
Metabolismus – vliv P450(Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí)
• Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I
• řada enzymů - 12 genových rodin
• Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní
• CYP3A4 je hlavní isoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl.
3 LF 6R TI G FDM 35
KKliniclinické implikace -ké implikace - CYP2D6: CYP2D6:
Farmaka metabolizovaná Farmaka metabolizovaná CYP2D6CYP2D6
KardiovaskulárníFlekainid MetoprololPropafenon TimololMexilitin Propranolol
PsychoaktivníClozapin AmitriptylinHaloperidol ImipraminPerfenazin ClomipraminThioridazin
„Slabý metabolizátor“ (poor metaboser) mají větší AUC ve srovnání se „silným metabolizátorem“ (extensive metaboliser). U „slabých metabolizátorů“ vysoké
plazmatické hladiny zvyšují frekvenci nežádoucích účinků a zhoršuje se jejich tolerance. Proto u metoprololu vzniká
velké riziko vzniku hypotenze a bradykardie i při normálních „terapeutických“ dávkách
3 LF 6R TI G FDM 36
Monitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidů• -- . - prakticky u všech léčených nemocných
AMG se akumulují v kůře ledvin, dosahují zde až 100krát vyšších koncentrací než v plazmě
>95% AMG se eliminuje glomerulární filtrací
•Toxicita se projevuje jako: Nefrotoxicita (proximální tubuly) Ototoxicita (vlasové buňky)
Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.špička 30-60 min po podání = 5-10 mg/l ) Ale riziko toxicity při současné podání údolní koncentrace před další dávkou < 2 mg/l ) kličkových diuretik (furosemid)
kochleární (postižení sluchu)- neomycin/amikacin
vestibulární (porucha rovnováhy)- streptomycin/gentamicin
3 LF 6R TI G FDM 37
3 LF 6R TI G FDM 38
3 LF 6R TI G FDM 39
3 LF 6R TI G FDM 40
3 LF 6R TI G FDM 41
Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)•Terapeutické rozmezí - 40-80mol/l (celková látka) Hypoalbuminémie a vyšší urea podíl volné látky
•Toxicita – se projevuje jako nystagmus, ataxie a zmatenost(závislé na dávce v tomto pořadí)
Extensivní ale saturabilní hydroxylace v játrech tj. kinetika eliminace 0tého řádu 1ho řádu„zdánlivý“ poločas se prodlužuje z 10-15 h až na >150h *
* Zvyšování dávek v terapeutickém rozmezí – ne o více než 25-50mg
Slabý induktor C P450 , zvyšuje clearanci warfarinu, dexametazonu, ciklosporinu A a pethidinu.
3 LF 6R TI G FDM 42
Změny clearance Změny clearance zvýšuje snížuje
rifampicin erythromycinantikonvulzíva ciprofloxacinkuřáci (>10 cigaret/den) verapamil
metipranolol
Monitorování teofylinuMonitorování teofylinu• Terapeutické rozmezí - 5-20g/ml (28-110mol/l)
• Toxicita - se projevuje jako tachyarytmie, zvracení a křeče
• Farmakokinetické problémy – Biologická dostupnost: široká variabilita mezi přípravky, je nižší u lékových forem s řízeným uvolňováním.• Nelineární clearance: 90% se eliminuje játry a 10% v nezměněné formě močí (u novorozenců obrácený poměr) •.u renální insuficience není třeba upravovat dávkování,• ale dávky při poškození hepatocelulární funkce
Změřit hladinu vždy před i.v. aplikaci a pokud jsou pochyby, nepodávát nárazovou dávku.
3 LF 6R TI G FDM 43
Monitorování lithiaMonitorování lithiaTerapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l v ustáleném stavu, před další dávkou
Toxicita - příznaky jsou vodítkem tremor - ataxie a průjem, těžká intoxikace (>3): zmatenost
Farmakokinetické problémy Úplnost absorpce - slow-realease lékové formy mají nižší špičkové koncentrace > 95% se vylučuje ledvinami, počáteční t1/2 12hod, ale terminální je podstatně delší
70-80% reabsorbce v proximálních tubulech, na rozdíl od Na žádná reabsorpce v distálním tubulu retence v proximálním tubulu je a tím i riziko toxicity při: - snížení směnitelného sodíku jakékoli příčiny - současné podání kličkových nebo thiazidových diuretik - nesteroidní antiflogistika, inhibitory ACE.Zvláštní problémy Gravidita – potřeba vyšších dávek v důsledku renální clearance. Lithium je teratogenní a vylučuje se mlékem! Těžká intoxikace – obvykle vyžaduje dialýzu, ale pro pomalou clearanci z některých kompartmentů může dojít k opětnému zvýšení hladin, což může vyžadovat opakovanou hemodialýzu.
3 LF 6R TI G FDM 44
Monitorování digoxinuMonitorování digoxinu• Terapeutické rozmezí 1-2ng/l (odebráno >6h po dávce; 1ng/l=1.3nmol/) pro inotropní účinky, vyšší u fibrilace síní
• Toxicita - mohou být nespecifické příznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha nebo zmatenost ale pozor na bradykardii a rostoucí bloky (zejména AV junkční únikové rytmy) a poruchy vidění (ostré, barevné).
• Farmakokinetické problémy - 10% populace má střevní bakterii (E. lentum) metabolizující digoxin. Digoxin má obrovský distribuční objem ( 5l/kg beztukové tělesné hmotnosti) a vylučuje se nezměněný močí
• řada interakcí
MechanismMechanismusus Stav//farmakonfarmakon
FK Vd a CL Thyreotoxikóza/T4 Vd a/nebo CL Verapamil, amiodaron, propafenon
absorpce Erythromycin, omeprazol absorpce kaolin GF poruchy funkce ledvin jakékoli příčiny/Ciklosporin
FD zvyšuje blokádu Hypokalémie/Kaliuretická diuretikaNa pumpy
3 LF 6R TI G FDM 45
Indukce/inhibice enzymů antikonvulzívyIndukce/inhibice enzymů antikonvulzívy::
FFenytoin, enytoin, ffenobarbenobarbitalital,, karbamazepinkarbamazepinLamotriginLamotriginValproValproááttFelbamFelbamáátt
EthosuximidEthosuximidGabapentinGabapentinTiagabinTiagabinVigabatrinVigabatrin
** CYP/UGT CYP/UGT UGT (UGT (slabýslabý)) UGT/epoxidUGT/epoxidázyázy/CYP2C/CYP2C 3A43A4 2C19 2C19
Žádný vlivŽádný vliv
=inhibition; =inhibition; / / =induction =induction (+/++)