51
Biologická terapie Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové Jan Krejsek
Biologická terapie
Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové
Jan Krejsek
ochrana
poškození
zánět
narušeníhomeostáza
obnova
vnitřnípříčiny
vnějšípříčiny
zánět
odstranění odstranění
homeostáza
signály bezpečí
zánět
identifikace prostřednicvím PRR
narušení homeostázy
endogennísignály
poškození(DAMP)
exogennísignály
nebezpečí(PAMP)
PAMP/DAMP
keratinocyty
epitel
endotel
imunocyty
astrocyty
PO
ŠK
OZE
NÍ alarminy
HMGB-1S-100s
defenzinyEDN
IL-1, 33etc.
preDC
iDC
DC
diferenciace
mobilizacekostní dřeně
zpracovánía prezentace Ag
migrace
alarminy
HMGB-1S-100s
defenzinyEDN
IL-1, 33etc.
alarminy
HMGB-1S-100s
defenzinyEDN
IL-1α, 33etc.
Th1Th1 Th2
Th2
Th17Treg
biologická terapie - biologika
terapeutická aplikace biologicky aktivních látek (cytokiny, monoklonální protilátky proti cytokinům, solubilní formy receptorů pro cytokiny, protilátky proti regulačním a adhezním membránovým molekulám)
použití v medicíně: stimulace krvetvorby, malignity, infekce, tlumení nežádoucí zánětové reakce
cytokiny pro biologickou terapii
produkovány rekombinantní technologií
interferony, interleukiny, růstové faktory krvetvorby
monoklonální protilátky
hybridomová technologie
manipulovaná zvířata
biologika
interferonyIFNα: léčba chronických progresivních
virových infekcí (hepatitida), léčba malignitIFNβ: modulace některých forem
roztroušené sklerózy
růstové faktory krvetvorbyerytropoetin: stimuluje tvorbu erytrocytů
rG-CSF: zásadní v stimulaci krvetvorby u nemocných s neutropenií (leukopenií)indukovanou např. cytostatickou terapií
nebiologická komplexní léčiva
nová skupina léčiv
s charakteristikami nanočástic
liposomy
glatiramoidy
další skupiny
biologikamonoklonální protilátky a chimerické proteiny
účinek podmíněný specifitou protilátky
aplikace v transplantologii, onkologii a při modulaci
nežádoucí zánětové reakce
produkt hybridomu (xenoprotein)
opakovaná aplikace myších monoklonálních protilátek je riziková až nemožná (xenoreaktivita)
nutná manipulace s monoklonální protilátkou s cílem snížit riziko xenoreaktivity
konstrukce chimerických molekulmyší Fab + lidský Fc
humanizované protilátky: myší CDR hypervariabilní oblasti + lidský zbytek molekuly
‐mab: myší MoAb (Muromab 〰 anti CD3)
CDR‐complementarity determining region
nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely
‐ximab: chimerické MoAb (Infliximab 〰 anti TNF)
CDR‐complementarity determining region
myší Fab
lidský Fc
nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely
‐zumab: humanizované MoAb (Omalizumab 〰 anti IgE)
CDR‐complementarity determining region(myší)
lidský Fab
lidský Fc
nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely
‐mumab: lidské MoAb (Adalimumab 〰 anti TNF)
CDR‐complementarity determining region(lidský)
lidský Fab
lidský Fc
nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely
klinické aplikace biologické terapie
transplantologie‐ aplikace monoklonálních protilátek cílených na funkčně
významné struktury T lymfocytů (CD3, CD25, další) u nemocných s akutní rejekcí (je zprostředkována abnormální aktivitou T lymfocytů)
onkologie, hematoonkologie‐monoklonální protilátky mohou být použity
jako nosiče radionuklidu nebo léčiva‐monoklonální protilátky označují nádorové buňky,
které vazbou stimulují k apoptóze a/nebo k lýze komplementovým systémem (anti CD20 u lymfoproliferací)
‐monoklonální protilátky mohou neutralizovat angiogenní nebo růstové faktory proliferace nádoru
nomenklatura monoklonálních protilátekpro léčbu nádorů (dle původu)
tumor:
„tu“
monoklonální protilátka: „mab“
ertumaxomab(antiHer2-neu/CD3)
„tumaxo“hybrid
(rad/mouse)
alemtuzumab (antiCD52)„tuzu“humanized(humanizovaná)
rituximab (anti CD20)„tuxi“chimeric(chimerický)
ibritumomab (antiCD20)„tumo“mouse(myší)
iratumumab (antiCD30)„tumu“human (lidský)
monoklonální protilátky v léčbě nádorů
signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi
blokáda signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi
imunopatologická onemocnění
možnosti ovlivnění biologiky
autoimunitní imunopatologická reaktivita
může postihnout každý orgán těla
CNS: roztroušená skleróza
dýchací systém: astma
trávicí systém: Crohnova choroba, diabetes I., hepatitidy
kůže: psoriáza, ekzém
oko: uveitidy
cévy: vaskulitidy
pohybový aparát: revmatoidní artritida
všechny orgány: systémový lupus
klinické aplikace biologické terapie
modulace nežádoucí zánětové reakce‐ u osob s imunopatologickým onemocněním‐ výběrová terapie u osob s těžkými formami
onemocnění, kde klasická léčba selhává‐ riziko oslabení protektivních funkcí imunity (TBC aj.)‐ anti TNF terapie
účinná v řadě imunopatologických stavů (RA, Crohnova choroba, psoriáza aj.)
monoklonální protilátka nebo solubilní forma receptoru pro TNFα
‐ blokování adhezních interakcímonoklonální protilátka proti integrinové molekule
VLA‐4 (neurologie, revmatologie)
TNFα ve fyziologické a patofyziologické zánětové odpovědi
pluripotentní prozánětový cytokin
produkován většinou buněk těla
nejvýznamnějším zdrojem buňky vrozené imunity (makrofágy)
genový přepis regulován prostřednictvím promotorů
individuální rozdíly v tvorbě určeny SNP polymorfismy
vytváří multifunkční komplexy
buněčné receptory pro TNFα
vyjádřené na většině buněčných typů
multifunkční komplexy spojené
s nitrobuněčnými signálními drahami
tvořeny podjednotkami: p75 (CD120a)
p55 (CD120b)
interakce TNFα TNFαR
nezastupitelná v antiinfekční obraně zvláště proti
intracelulárním bakteriím (Mycobacterium tuberculosis)
TNFα tvořen obranným granulomem
zapojena do regulací apoptózy
klíčový prvek poškozujícího zánětu
interakce TNFα TNFαRa imunopatologická onemocnění
revmatoidní artritida
psoriáza
Crohnova choroba
nejvýznamnější poškozující činitel
neutralizace TNFα tlumí poškozující zánět
neutralizace TNFα biologickou terapií
zásadní průlom v terapii imunopatologických nemocí
brání nevratným patologickým změnám
více než 20 let pozitivních klinických zkušeností
miliony léčených pacientů
před léčbou nutno vyloučit latentní infekci Mycobacterium tuberculosis
biologická terapie anti TNFα
alergická onemocněníovlivnění
imunopatologické reaktivity biologiky
atopiedispozice pro vznik alergického onemocnění
alergienepřiměřená odpověď (reaktivita) na alergenní stimulimunopatologická reaktivita typu I a IVreakce přecitlivělosti navozená imunologickými mechanismy
klinické projevy:respirační (rýma, bronchitida, astma)kožní (atopický ekzém)zažívací (potravinová alergie)jiné (oční projevy atd.)
atopie a alergie
IgE mediovaná časná alergická reakce
alergický zánět – akutní a chronická alergická reakce
alergický zánět – biologická terapie
vazba MoAb na molekulu IgE
zabrání vazbě protilátek IgE na FcRI žírných buněk
zprostředkovaně brání degranulaci žírných buněk
a uvolnění mediátorů zánětu
indikací jinak léčebně neovlivnitelné případy těžkého astmatu a urtikárií
anti IgE
alergický zánět – perspektivní biologická terapie
řada klinických studií s novými biologiky
protilátky proti IL-5, IL-13 (lebrikimumab), IL-33
protilátky proti receptoru IL-4R
protilátky proti membránové molekule CD23 (receptor FcIgE)
protilátky proti chemokinu CCL-11 (eotaxin)
biologická léčba - perspektivy
nejrychleji rostoucí sektor farmaprůmyslu
současné prodeje okolo 200 mld USD
sektor farmaprůmyslu s největší perspektivou
neutralizace účinku prozánětových cytokinů
generikum
biosimilar
follow-on
originální lék
(chemicky definovaný)
biologikum
(MoAb, cytokiny, ….)
komplexní nebiologická léčiva
(glatiramoidy, ….)
biosimilární léčiva
biosimilární léčiva
končí patentová ochrana některých biologik
výroba podobných preparátů (biosimilars)
komplikovanější než výroba generik
nelze čekat razantní snížení cen
nelze vyrobit identické biologikum
razantní vstupdo klinické praxe
účinná ve vybraných indikacích
lze očekávat rychlé rozšiřování indikačního spektra
riziko závažných (smrtících) komplikací
malá zkušenost s možnými dlouhodobými negativními dopady
vysoká cena
ale:
biologická terapie
