Z-2342 sbornik Somatuline 11 -...

Karcinoid

��

Obsah Slovo úvodem ......................................................................................................................................................................................... 21 EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮ ........................................................................................................................................................ 3 1.1 Statistika karcinoidů – světové údaje ................................................................................................................................... 3 1.2 Statistika karcinoidů – Česká republika (1994–99).......................................................................................................... 4 1.3 Hlášení novotvarů, registrace karcinoidů ............................................................................................................................ 6 REGISTR KARCINOIDŮ......................................................................................................................................................................... 72 KARCINOID GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU – PATOLOGIE ....................................................................................... 8 2.1 Základní definice a mikroskopický obraz............................................................................................................................. 8 2.2 Speciální metody používané v mikroskopické diagnostice karcinoidů ........................................................................ 9 2.3 Elektronová mikroskopie........................................................................................................................................................ 11 2.4. Rozdíly v morfologii a biologických vlastnostech karcinoidu podle lokalizace ........................................................ 11 2.4.1 Karcinoidy horního úseku gastrointestinálního traktu ..................................................................................... 11 2.4.2 Karcinoidy středního úseku gastrointestinálního traktu ..................................................................................12 2.4.3 Karcinoidy dolního úseku gastrointestinálního traktu......................................................................................133 PLICNÍ KARCINOIDY.........................................................................................................................................................................14 3.1 Současný pohled na morfologickou diagnostiku ............................................................................................................14 3.2 Návrh standardu morfologické diagnostiky plicních karcinoidů ................................................................................. 174 RADIONUKLIDOVÁ DIAGNOSTIKA KARCINOIDU.................................................................................................................19 4.1 Biodistribuce OctreoScanu ...................................................................................................................................................19 4.2 Provedení scintigrafie OctreoScanem................................................................................................................................205 LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA KARCINOIDU ...........................................................................................................................22 5.1 Úvodní poznámky....................................................................................................................................................................22 5.2 Vztah sekrece biologicky aktivních látek ke klinické symptomatologii ......................................................................23 5.3 Základy laboratorní diagnostiky karcinoidů ......................................................................................................................236 DIAGNOSTICKÉ POSTUPY U KARCINOIDŮ V GASTROINTESTINÁLNÍ LOKALIZACI...............................................25 6.1 Úvodní poznámky....................................................................................................................................................................25 6.2 Lokalizace karcinoidu v GIT...................................................................................................................................................25 6.3 Je symptomatologie nemocného projevem hormonálně aktivního karcinoidu (syndrom serotoninismu) nebo jde o projevy neurovegetativní lability? ..................................................................26 6.4 Jaký je staging prokázaného karcinoidu, je hormonálně aktivní? ..............................................................................26 6.4.1 Karcinoid žaludku .....................................................................................................................................................27 6.4.2 Karcinoid proximální části duodena (bulbus a oblast Vaterské papily) .......................................................27 6.4.3 Karcinoid tenkého střeva a appendixu.................................................................................................................28 6.4.4 Karcinoidy tlustého střeva ......................................................................................................................................28 6.4.5 Metastatická ložiska karcinoidu v játrech ...........................................................................................................287 KLINICKÁ DIAGNOSTIKA PLICNÍHO KARCINOIDU .............................................................................................................30 7.1 Klinický obraz ..........................................................................................................................................................................31 7.2 Vyšetření....................................................................................................................................................................................34 7.3 Prognostické faktory...............................................................................................................................................................35 7.4 Dispenzarizace .........................................................................................................................................................................358 CHIRURGICKÁ LÉČBA KARCINOIDU GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU .................................................................389 CHIRURGICKÁ LÉČBA INTRATORAKÁLNÍHO KARCINOIDU .............................................................................................40 9.1 Bronchopulmonální forma ....................................................................................................................................................40 9.1.1 Endoskopická resekce .............................................................................................................................................40 9.1.2 Bronchotomie a bronchoplastické operace .......................................................................................................40 9.1.3 Plicní resekce............................................................................................................................................................. 41 9.2 Karcinoid trachey ....................................................................................................................................................................42 9.3 Ostatní lokalizace ...................................................................................................................................................................4210 KARCINOD – TERAPIE .....................................................................................................................................................................43 10.1 Typický karcinod – grade I a II ..............................................................................................................................................43 10.2 Karcinoidový syndrom............................................................................................................................................................44 10.3 Atypický karcinoid grade III...................................................................................................................................................4411 STAGINGOVÁ VYŠETŘENÍ U NEMOCNÝCH S KARCINOIDEM ........................................................................................45 11.1 Dispensarizace radikálně operovaných nemocných s typickými karcinoidy............................................................46 11.2 Karcinoidy appendixu – staging a dispenzarizace ..........................................................................................................46 11.3 Dispenzarizace nemocných s pokročilým onemocněním typickým karcinoidem ..................................................46 11.4 Staging a dispenzarizace nemocných s atypickým karcinoidem................................................................................4612 STRUKTURA ORGANIZACE PÉČE O NEMOCNÉ S KARCINOIDEM.................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO GIT LOKALIZACI KARCINOIDU ............................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO PLICNÍ LOKALIZACI ..................................................................................................................48 KOORDINAČNÍ MÍSTA PRO KARCINOID DĚTSKÉHO VĚKU .............................................................................................49 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOMATULINE® AUTOGEL® ............................................................................................50 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SOMATULINE P. R.............................................................................................................54

2

Slovo úvodemMUDr. Hana Honová

Neobvyklý morfologický obraz i odlišné chování karcinoidu popsal prvně Oberndorfer v roce 1907. Názvem karcinoid chtěl vyjádřit biologické vlastnosti nádoru tenkého střeva zvláštního morfologickou stavbou, méně agresivním chováním a neohraničeným růstem. Teprve později bylo prokázáno, že buňky karcinoidu vykazují endokrinní diferenciaci a také byl určen jejich původ z endokrinních buněk a jejich progenitorů. Tyto buňky řadíme k tzv. APUD systému (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), což je difuzní neuroendokrinní systém, jehož hormonální produkce je závislá na lokalizaci jeho buněk. Karcinoidový syndrom byl popsán kolektivem autorů (Thorsen, Biorck, Bjorkman, Waldestrom) až roku 1954. Přibližně v této době se prokázalo, že část karcinoidů se chová vysloveně maligně. U dalších pak byla zjištěna endokrinní produkce a s ní související stimulace tvorby vaziva, zejména v dutině břišní, endotelu srdce a cév.

Jak bude uvedeno v dalších kapitolách, jedná se o méně časté nádorové onemocnění, jehož léčba je mnohdy svízelná. Autoři zde předkládají ucelenou publikaci o karcinoidu trávicího traktu a plic. Řada otázek však zůstává i nadále nezodpovězena.

3

Epidemiologie karcinoidů

1 EPIDEMIOLOGIE KARCINOIDŮMUDr. Jaroslava Barkmanová, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha

1.1 Statistika karcinoidů – světové údaje

Karcinoidy se vyskytují cca v počtu 1,5/100 tis. obyvatel. V rozsáhlých studiích však bylo zjištěno, že se bezvýznamné malé karcinoidy mohou vyskytovat i častěji a trvat po celá léta, aniž by způsobovaly nositeli obtíže. Nejvíce (podle údajů světové literatury) bývají karcinoidy lokalizovány v tenkém střevě. Situace v naší republice je však odlišná (viz dále). Nádory tenkého střeva jakéhokoli druhu jsou řídké a tvoří pouze 1 % všech nádorů gastro-intestinálního traktu (GIT). V této skupině ale karcinoidy zaujímají významné místo svým 50% zastoupením mezi malignitami tenkého střeva.

Jejich velikost v době diagnózy je velmi důležitým ukazatelem, který je v přímé relaci k jejich schopnosti šíření. U nádorů, které jsou větší než 2 cm, je pravděpodobnost metastazování do různých orgánů (játra, plíce, kůže, mozek, srdce) větší než 50 %.

Přibližně 20 % (1/5) karcinoidů tenkého střeva vzdáleně metastazuje a zhruba u 1/3 z nich se vyvine karcinoidový syndrom.

Z těchto číselných údajů je zřejmé, že karcinoidový syndrom se vyskytuje poměrně zřídka. Např. v USA je ročně diagnostikováno asi 5 případů klinicky aktivního karcinoidu na 1 milion osob běžné populace. Asi 2/3 těchto případů karcinoidového syndromu mají svůj původ v pri-márním tumoru gastrointestinálního traktu.

Výskyt karcinoidů podle lokalizace je uveden v tabulce 1.1.

Tabulka 1.1 Výskyt karcinoidů podle lokalizace a procento výskytu (literární údaje)

lokalizace karcinoidu výskyt (%)

žaludek 2–4pankreas 2–3tenké střevo 39tlusté střevo 5–7appendix 26rektum 15játra > 1bronchiální systém plic 10

Existují také velmi neobvyklé a extrémně vzácné lokalizace primárního výskytu karcinoidů:• žlučník a žlučové cesty• vaječníky• varlata• močový měchýř• prostata • mléčná žláza • thymus

4


10–20 % ze všech GIT karcinoidů bývá občas spojeno s výskytem některého dalšího nekarci-noidového typu nádoru, např. s typickým karcinomem tlustého střeva.

Karcinoidy, které se vyskytují v appendixu, bývají ze všech těchto nádorů nejméně zhoubné, vzdáleně metastazují jen zřídka. Bývají diagnostikovány náhodně při chirurgickém výkonu pro appendicitidu (cca 1/200–300 případů) a kolem 87% lidí s takto diagnostikovaným a odstraněným nádorem přežívá déle než 5 let.

Druhou nejvíce příznivou benigní skupinu tvoří karcinoidy rekta s 5letým přežitím v 72 %. Jsou-li však již v době diagnózy přítomny vzdálené metastázy, klesá 5tileté přežití na hodnotu 27 %, není-li onemocnění léčeno.

1.2 Statistika karcinoidů – Česká republika (1994–99)Ke statistickému hodnocení (tab. 1.2 a 1.3) byly vybrány všechny vyskytující se morfologie podle MKN-0–2 (8240/1, 8240/3, 8241/1, 8241/3, 8243/3, 8244/3 a 8245/3). Nejčastěji se v tabulkách objevoval typ 8240/3 a 8240/1 tumor karcinoidní.

Tabulka 1.2 Výskyt karcinoidů v ČR v období 1994–99 (všechny diagnózy)

diagnóza muži ženy celkem %

C15-C26 (GIT) 190 214 404 57,22 D 00,01,D37 (GIT) 68 111 179 25,36 C 34 (plíce) 44 28 72 10,20 D 38 (nitrohrud.org.) 11 11 22 3,12 ostatní dg. 9 20 29 4,10 celkem 322 384 706

Tabulka 1.3 Výskyt karcinoidů v GIT – ČR v období 1994–99

diagnóza muži ženy celkem %

C 15 2 2 0,34 C 16 18 20 38 6,52 C 17 52 46 98 16,81 C 18 72 119 191 32,76 C 19 3 3 6 1,03 C 20 27 8 35 6,00 C 22–26 16 18 34 5,83 D 00,D 01 2 1 3 0,52 D 37 66 110 176 30,19 celkem 258 325 583

5


Obr. 1.1 Výskyt karcinoidů v GIT, Česká republika v letech 1994–1999 (NOR ČR)

Z uvedených údajů vyplývá, že výskyt karcinoidů v trávicím traktu se v České republice proti světovým údajům výrazněji liší, a to zejména pokud jde o lokalizaci v tenkém a tlustém střevě. V české populaci (a potvrzují to i údaje starší, od r. 1984) je výskyt karcinoidů v tlustém střevě včetně appendixu výrazně vyšší (cca dvojnásobný) proti lokalizaci v tenkém střevě.

Výskyt plicních karcinoidů v naší republice je zcela ve shodě se světovými údaji a pohybuje se v rozmezí 10–13 % všech typů karcinoidů.

Frekvenční tabulky z let 1994 – 1999 uvádějí podrobnosti o typech léčby, klinickém stadiu nemoci, metastázách, době přežití a event. úmrtích na zhoubný novotvar.

U dg. C 15–26, D 00, D 01 a D 37 (GIT, nitrobřišní orgány) bylo v tomto období 75 % karcinoidů vyřešeno operací, necelých 10 % bylo léčeno chemoterapií. Klinické stadium I bylo stanoveno zhruba u 25 %, metastázy u cca 16 %.

U dg. C 34 (plíce) bylo vyřešeno operací 61 % nádorů, zhruba 7 % bylo léčeno chemoterapií. Klinické stadium I se vyskytovalo dokonce u 43 %, metastázy byly nalezeny ve 20 % případů.

Pro všechny ostatní diagnózy opět v terapii převažuje operace v 77,5 %, chemoterapie byla provedena u 5 %. V klinickém stadiu I bylo téměř 29 % nádorů a metastázy se vyskytly u těchto dg. pouze v 8,6 %.

16,81 %

6,52 %

6,00 %

32,76 %

6


K vyhodnocení přežívání jsme použili Hakulinenův program (fi nský program používaný pro mezinárodní studie). Pro informaci uvádíme jen relativní kumulativní přežívání, které udává procento pravděpodobnosti přežití pacienta s daným ZN (zhoubným novotvarem) v porovnání přežití dané populace. Do vyhodnocení byly zařazeny všechny hlášené karcinoidy z let 1985–1994 s kontrolou pacientů k 31. 12. 1999.

5leté relativní přežívání bylo u mužů 57,2 %, u žen 70 %, 10leté relativní přežívání činilo 59 % u mužů a 72 % u žen.

1.3 Hlášení novotvarů, registrace karcinoidůStejně jako všechny ostatní novotvary podléhají i karcinoidy hlášení na předepsaném formuláři a zpracování v rámci dat Národního onkologického registru. Povinnost hlášení jako součásti zdravotnické dokumentace pacienta vyplývá z Výnosu MZSV ČSR č.3/1989 (registrováno v částce 19/1988 Sb). Hlášení jsou zpracovávána na jednotlivých pracovištích registru dle místa bydliště pacienta a spolu s dalšími daty předávána na regiony a dále do ÚZIS ČR ke konečnému zpracování statistických přehledů.

Na podzim 1999 vznikla v České republice multidisciplinární karcinoidová skupina, která si vytyčila jako cíl návrh komplexní péče o nemocné s karcinoidem. Součástí její práce je i registrace těchto onemocnění a provádění klinických konzultací. Z tohoto důvodu byl vytvořen speciální dotazník (viz dále) pro registraci nemocných s karcinoidem.

Literatura: 1. National Cancer Institute (The Carcinoid Cancer Foundation, Inc., N.Y.), USA2. Národního onkologického registru České republiky3. Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (spolupráce PhDr. Marie Jechová)

7


REGISTR KARCINOIDŮKontaktní adresa: MUDr. Jaroslava Barkmanová, Odd. klinické onkologie FP s VFN, Karlovo náměstí 32, 121 11 Praha 2, tel.: 224 966 275, fax: 224 966 274, e-mail: [email protected]

Příjmení a jméno ....................... Disp. pracoviště (adresa): ............................................................

................................................................................................................................................................

Rodné číslo ........................................................................

Adresa....................................................................................................................................................

........................................................................................ ........................................................................

..................................... Změna pracoviště: .........................................................................................

Datum úmrtí ..........................................................................................

na karcinoid..............................................................................................

jiná příčina................................................................................................

Diagnóza (slovy): ........................................ datum dg:

................................................................................................................................................................

Typ operace: ........................................ datum

Histologie (cytologie) vč. MKN..........................................................................................................

................................................................................................................................................................

Revize histologie: .................................................................................................................................

................................................................................................................................................................

Metastázy: LU játra jiné (uveďte)

................................................................................................................................................................

Karcinoidový syndrom ano ne

Plán

sledování chirurg. výkon IF, somatostatin chemo

Razítko zařízení:

Jméno lékaře:

8

Karcinoid gastrointestinálního traktu – patologie

2 Karcinoid gastrointestinálního traktu – patologieDoc. MUDr. Václav Mandys, CSc., Patologickoanatomický ústav VFN, 1. LF UK, Praha

2.1 Základní defi nice a mikroskopický obraz

Karcinoid představuje svérázný typ nádoru, který se strukturálně, histogeneticky i biologickým chováním liší od běžných epitelových nádorů gastrointestinálního traktu. Bylo prokázáno, že nádorové buňky karcinoidu vykazují endokrinní diferenciaci, a byl určen jejich původ z endokrin-ních buněk sliznice trávicího traktu nebo z progenitorů těchto buněk. Uvedený histogenetický vztah se stal pro defi nici karcinoidu rozhodující, i když samotné zjištění fokální endokrinní diferenciace v epitelovém nádoru neopravňuje k diagnóze karcinoidu. Proto za další defi nující znak karcinoidu je považována jeho histologická stavba.

Jako karcinoid má být diagnostikován nádor, který sestává z jedné nebo více charakteristických histologických struktur představovaných: a) solidními hnízdy nádorových buněk často s palisádovitým uspořádáním na periferii, b) tubulárními strukturami a rozetám podobnými útvary, c) anastomozujícími pruhy nádorových buněk tvořícími trabekulární nebo pentlicovité struktu-

ry,d) strukturami podobnými acinům.

Morfologický obraz karcinoidu může být tedy poměrně pestrý a závisí do určité míry na lo-kalizaci nádoru v jednotlivých oddílech gastrointestinálního traktu. Nádory tvořené uvedenými histologickými strukturami jsou označovány jako karcinoidy typické.

Některé karcinoidy mohou vykazovat nižší stupeň diferenciace nádorových buněk s výraz-nějšími cytologickými nepravidelnostmi a vyšší mitotickou aktivitou. Tyto nádory bývají značně buněčné, solidně uspořádané, často s ložisky nekróz. Označují se jako karcinoidy atypické. Atypické karcinoidy jsou považovány za nádory stojící v intermediární pozici, pokud se týče histologického obrazu i biologických vlastností, mezi karcinomy a typickými karcinoidy. Z toho mohou vyplývat určité obtíže při zařazování některých z těchto nádorů. Vzhledem k tomu, že jde o nádory méně diferencované, byly některé z nich v minulosti diagnostikovány jako solidní adenokarcinomy. Atypické karcinoidy dosahují často větších rozměrů, jejich průměrná velikost je kolem 5 cm, zatímco karcinoidy typické mají průměrnou velikost kolem 2 cm.

Vzácně se v gastrointestinálním traktu může vyskytnout nádor, jehož buňky vykazují zčásti neuroendokrinní diferenciaci, zčásti vykazují hlenotvorbu. V některých buňkách těchto nádo-rů je dokonce elektronmikroskopicky prokazatelná současně jak hlenotvorba, tak přítomnost neurosekrečních granul. Histogeneticky se buňky těchto nádorů odvozují od kmenových buněk střevní sliznice. Nádor uvedených vlastností byl dříve označován jako mucinózní nebo hleno-tvorný karcinoid, popřípadě karcinoid s pohárkovými buňkami. V současné době je preferováno označení adenokarcinoid. Biologické chování adenokarcinoidů závisí na stupni diferenciace ná-dorových buněk a jejich mitotické aktivitě. Přitom jako adenokarcinoid mají být diagnostikovány nádory diferencované s nečetnými mitózami. U těchto nádorů lze očekávat příznivější prognózu.

9


Pleomorfní nádory s četnými mitózami mají biologické chování srovnatelné s adenokarcinomy a mají být jako adenokarcinomy diagnostikovány.

Příkladem dalšího smíšeného nádoru je vzácný kompozitní karcinom-karcinoid, ve kterém se střídají oblasti odpovídající adenokarcinomu s oblastmi odpovídajícími karcinoidu. Předpokládá se, že nádor vychází z kmenových buněk střevní sliznice, které vykazují dvojsměrnou diferenciaci. Biologické chování kompozitních nádorů závisí na progresi a stupni diferenciace adenokarcino-mové komponenty.

2.2 Speciální metody používané v mikroskopické diagnostice karcinoidůK upřesnění histologické diagnózy karcinoidů jsou často používány speciální barvicí metody, popřípadě imunohistologický průkaz antigenů (markerů) charakteristických pro neuroendokrinní diferenciaci nádorových buněk.

Ze speciálních histologických barvicích metod jsou to především argentafi nní a argyrofi lní reakce. Argentafi nní reakce je založena na schopnosti nádorových buněk redukovat amoniakální stříbro. Bylo zjištěno, že argentafi nita nádorových buněk je dána přítomností serotoninu. Nádory vykazující pozitivitu této reakce, tj. karcinoidy argentafi nní, byly dříve někdy označovány jako „argentafi nomy”. Tyto nádory se vyskytují především ve středním úseku střeva.

Jinou stříbřící metodou je argyrofi lní reakce (barvení podle Grimelia). Toto speciální barvení znázorňuje sekreční granula v nádorových buňkách, bez ohledu na jejich obsah, a je v současné době používáno jako rutinní metoda v diagnostice karcinoidů.

Mimořádným zdokonalením histologické diagnostiky karcinoidů bylo zavedení imunohis-tologických metod. V současné době je možné pomocí specifi ckých protilátek detegovat nej-různější antigenní struktury v nádorových buňkách, např. produkty nádorových buněk, nebo antigenní struktury související s neuroendokrinní diferenciací buněk. Z produktů nádorových buněk přichází v úvahu především detekce serotoninu. Pozitivita nádorových buněk odpovídá většinou pozitivitě argentafi nní reakce, i když u části nádorů množství argentafi nních buněk převyšuje množství buněk vykazujících imunohistologickou pozitivitu serotoninu. Karcinoidy s převahou serotonin-pozitivních buněk se vyskytují především ve středním úseku střeva. Pomocí imunohistologických metod bylo zjištěno, že buňky karcinoidů mohou produkovat i řadu dalších biologicky aktivních látek, převážně hormonů peptidové povahy. Přitom existuje zřejmě určitá souvislost mezi produkcí určitého peptidu a topografi ckou lokalizací karcinoidu. Např. nádory lokalizované ve středním úseku gastrointestinálního traktu produkující serotonin produkují zá-roveň i substanci P, která je prokazatelná dokonce ve stejných buňkách jako serotonin. Nádory lokalizované v jiných úsecích gastrointestinálního traktu mohou produkovat řadu jiných biologicky aktivních látek. V proximálním úseku se častěji vyskytují karcinoidy produkující gastrin, enkefalin nebo somatostatin, nádory distálního úseku produkují častěji pankreatický polypeptid, glukagon a somatostatin. Okolnost, že nádorové buňky produkují určitý hormon, se promítla i do názvo-sloví zavedením termínů „gastrinom“, „glukagonom“ apod. Ve snaze předejít nomenklaturním

10


zmatkům je v současné době preferován termín „karcinoid“ pro všechny neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu bez ohledu na to, jakou substanci produkují.

Imunohistologická detekce biologicky aktivních látek produkovaných buňkami karcinoidů významně přispěla k poznání biologických vlastností těchto buněk a histogenetických vztahů karcinoidů, ale pro rutinní diagnostiku je využívána poměrně málo. K tomu přispívá i okolnost, že jeden nádor může produkovat několik různých substancí, a naopak některé nádory jednoznačně vykazující neuroendokrinní diferenciaci neprodukují substanci žádnou.

K markerům, které souvisejí s neuroendokrinní diferenciací nádorových buněk, patří chro-mograniny, především chromogranin A. Chromograniny představují rodinu kyselých polypep-tidů, které tvoří podstatnou část solubilních proteinů sekrečních granul endokrinních buněk. Chromogranin A je jedním z hlavních peptidů této skupiny, jeho imunohistologická detekce je dnes v diagnostice karcinoidů rutinně používána. Všechny endokrinní buňky gastrointestinálního traktu vykazují pozitivitu chromograninu A. Stejně tak převážná většina karcinoidů gastrointesti-nálního traktu vykazuje pozitivitu chromograninu A. Výjimku tvoří část karcinoidů rekta, které mohou vykazovat negativitu tohoto markeru. Přesto je imunohistologický průkaz chromograninu A všeobecně považován za rozhodující pro stanovení diagnózy karcinoidu. Pozitivita chromogra-ninu A je v nádorových buňkách příznačně granulární a v podstatě odpovídá Grimeliovu barvení, výsledky však nejsou ve všech případech identické. Vzhledem k tomu jsou obě zmíněné metody doporučovány v mikroskopické diagnostice karcinoidů jako obligatorní.

Jiným antigenem, který je součástí neurosekrečních granul endokrinních buněk gastroin-testinálního traktu, je Leu-7 (CD57). Tento antigen je v poslední době uváděn jako významný perspektivní marker karcinoidních nádorů. Jeho imunohistologický průkaz v nádorových buňkách je v diagnostice karcinoidu považován za mimořádně přínosný. Většina karcinoidů gastrointes-tinálního traktu vykazuje pozitivitu CD57, podobně jako chromograninu A. Distribuce pozitivit obou těchto markerů je však do určité míry rozdílná. Proto průkaz CD57 představuje alternativní možnost zjištění přítomnosti neurosekrečních granul v nádorových buňkách, tedy endokrinní diferenciace nádoru. Pozitivita CD57 může být proto určující pro diagnózu karcinoidu u nádoru, který je chromogranin A negativní.

K dalším markerům, které souvisejí s neuroendokrinní diferenciací buněk karcinoidu, patří neuron specifi cká enoláza a synaptofysin.

Neuron specifi cká enoláza (NSE) byla původně považována za protein, vyskytující se výhrad-ně v centrálním nervovém systému. Později bylo prokázáno, že je přítomna i v buňkách jiných tkání, včetně buněk periferního endokrinního systému a nádorů vycházejících z těchto buněk. Imunohistologická detekce NSE je považována za důležitý faktor v mikroskopické diagnostice karcinoidů gastrointestinálního traktu, i když pozitivita tohoto markeru není zdaleka tak spe-cifi cká, jak se původně předpokládalo. Přítomnost NSE byla totiž zjištěna i v nádorech, které nevykazují endokrinní diferenciaci, a navíc intenzita barvení a počet pozitivních buněk mohou v karcinoidech vykazovat značnou variabilitu. Pozitivita NSE v karcinoidních nádorech neko-reluje s pozitivitou argentafi nní nebo argyrofi lní reakce, ani s přítomností markerů souvisejících s neurosekrečními granuly (chromogranin A, CD57). Průkaz NSE může proto přispět k diagnóze karcinoidu v těch případech, kdy nádorové buňky obsahují jen malé množství neurosekrečních

11


granul. Interpretace výsledků imunohistologického vyšetření musí však být v těchto případech vždy pečlivě zvažována a korelována s mikroskopickým obrazem nádoru vzhledem k tomu, že NSE může být pozitivní i v nádorech, které nemají endokrinní původ.

Synaptofysin, membránový glykoprotein presynaptických vesikul, je dalším z markerů neuronální diferenciace, v současné době používaných v mikroskopické diagnostice karcinoidů gastrointestinálního traktu. Pozitivita synaptofysinu byla prokázána ve většině těchto nádorů. Imunohistologický průkaz tohoto antigenu může podpořit diagnózu karcinoidu zejména v těch případech, kdy průkaz ostatních markerů není jednoznačný.

2.3 Elektronová mikroskopieElektronová mikroskopie přispěla především k rozšíření poznatků o biologii nádorových buněk a o histogenetických vztazích karcinoidů. V současné době je pro diagnostické účely používána spíše výjimečně. Hlavním ultrastrukturálním znakem karcinoidů je přítomnost sekrečních granul v cytoplasmě nádorových buněk. Granula mají charakteristický vzhled, charakterizovaný dens-ním centrem obklopeným světlým halo, jsou ohraničena membránou. V některých případech je morfologický obraz sekrečních granul charakteristický pro určitý sekreční produkt. Praktické využití tohoto poznatku pro bližší charakterizaci karcinoidů se však ukázalo jako problematické. V řadě nádorů jsou sekreční granula pleomorfní, a jejich morfologie neumožňuje proto identifi kaci specifi ckého sekrečního produktu. Navíc bylo zjištěno, že v jednom granulu může být přítomno i několik různých humorálních produktů.

2.4. Rozdíly v morfologii a biologických vlastnostech karcinoidu podle lokalizace

Vzhledem k tomu, že morfologický vzhled i biologické vlastnosti karcinoidu se liší podle jeho lokalizace, jsou většinou gastrointestinální karcinoidy zařazovány do tří skupin podle jejich výskytu na nádory horního, středního a dolního úseku trávicí trubice.

Tyto úseky zároveň odpovídají distribuci krevního zásobení:1) Horní úsek („foregut“) – žaludek a duodenum – a. coeliaca2) Střední úsek („midgut“) – tenké střevo, cékum, colon ascendens a proximální část transversa

– a. mesenterica sup. 3) Dolní úsek – zbývající část colon a rectum („hindgut“) – a. mesenterica inf.

2.4.1 Karcinoidy horního úseku gastrointestinálního traktuKarcinoidy žaludku jsou relativně vzácné. Představují asi 4 % všech karcinoidů gastrointestinál-ního traktu a jen 0,2 % maligních nádorů žaludku. Vznik žaludečního karcinoidu bývá dáván do souvislosti s jiným onemocněním žaludku, doprovázeným zvýšenou produkcí gastrinu. Jde především o chronickou atrofi ckou gastritidu, spojenou s enterální metaplazií žaludeční sliznice, nebo o hyperplazii endokrinních buněk. V řadě případů se však karcinoid vyskytuje bez souvislosti s jiným žaludečním onemocněním. Tyto nádory mívají horší prognózu než karcinoidy vznikající v terénu chronické atrofi cké gastritidy. Predilekční lokalizací žaludečních karcinoidů je fundus. Makroskopicky jsou nádory nejčastěji polypózní, bývají spojeny s mikronodulární hyperplazií

12


endokrinních buněk, relativně často jsou mnohočetné. Mikroskopicky sestávají převážně z anasto-mozujících pentlicovitých a trabekulárních struktur nebo tvoří drobná solidní hnízda. Někdy se vyskytují i acinární nebo rozetovité struktury. Karcinoidy lokalizované ve fundu vykazují většinou argyrofi lii. K nejčastějším humorálním působkům produkovaným žaludečními karcinoidy patří somatostatin, serotonin, ACTH, glukagon, VIP a gastrin. Asi 15 % žaludečních karcinoidů je atypických, tj. vykazují špatnou diferenciaci, jsou značně buněčné, převážně solidně uspořádané. Atypické karcinoidy se vyskytují v těle i v antru. Karcinoidy žaludku metastazují nejčastěji do regionálních lymfatických uzlin, metastazování do dalších orgánů je vzácné.

Duodenální karcinoidy jsou rovněž vzácné, představují cca 1–2 % všech karcinoidů gastroin-testinálního traktu. Makroskopicky tvoří většinou plošné prominence, a jsou proto relativně často mylně považovány za ektopickou pankreatickou tkáň. Karcinoidy lokalizované v oblasti Vaterovy ampuly působí často biliární obstrukci. Mikroskopická stavba duodenálních karcinoidů je převážně insulární, popřípadě trabekulární, kombinovaná s glandulárními strukturami. Nádory nevykazují argentafi nitu, i barvení podle Grimelia bývá negativní. Z humorálních působků produkovaných duodenálními karcinoidy je nejčastější somatostatin, který je téměř výhradně produkován právě nádory v této lokalizaci. K dalším působkům, které mohou být duodenálními karcinoidy pro-dukovány, patří stejně jako v žaludku ACTH, glukagon a gastrin, duodenální karcinoidy však neprodukují serotonin. Biologické chování karcinoidů v této lokalizaci je blízké karcinoidům žaludečním.

2.4.2 Karcinoidy středního úseku gastrointestinálního traktuKarcinoidy tenkého střeva představují nejpočetnější skupinu (cca 50 %) gastrointestinálních karcinoidů. Vzhledem k tomu, že adenokarcinomy tenkého střeva se vyskytují vzácně, patří karcinoidy k nejčastějším maligním nádorům vyskytujícím se v této lokalizaci (60 %). Relativně méně se vyskytují v jejunu, vzácně v Meckelově divertiklu, nejčastější jsou v ileu. Asi ve 30–41 % jsou mnohočetné. Makroskopicky mají karcinoidy tenkého střeva většinou charakter intramu-rálních nodulů, často vytvářejí i plošné slizniční prominence („knofl íkovitý” tvar), vzácněji jsou polypózní. Velikost nádorů se nejčastěji pohybuje mezi 1 až 3,5 cm. Větší nádory mohou růst cirkulárně a zúžovat lumen střeva. Mikroskopicky mívají relativně uniformní stavbu, jsou tvořeny malými insulárními strukturami, anastomozujícími pruhy, někdy se mohou vyskytnout i struktury tubulární nebo cystické. Často bývá v nádorech bohaté fi brovaskulární stroma. Nádorové buňky vykazují příznačnou argentafi nitu i argyrofi lii. Imunohistologicky byla v karcinoidech tenkého střeva prokázána produkce řady humorálních působků. Nejčastější je serotonin, dále byla po-psána produkce gastrinu, kalcitoninu, dopaminu, noradrenalinu, substance P, enteroglukagonu, ACTH, VIP a somatostatinu. Většina nádorů produkuje více než jeden humorální působek. K nejčastějším kombinacím patří serotonin a substance P nebo serotonin spolu se substancí P a enteroglukagonem. Biologické vlastnosti karcinoidu tenkého střeva jsou dány především jeho velikostí a způsobem růstu. Nádory menší než 1 cm metastazují pouze ve 2 %, zatímco přibližně 80 % nádorů větších než 2 cm zakládá metastázy. Karcinoidy rostoucí v povrchních úsecích střevní stěny (sliznice, submukóza) metastazují v cca 40 %, nádory infi ltrující i hlubší vrstvy střevní stěny

13


metastazují v téměř 90 %. Metastázy se najdou nejčastěji v regionálních lymfatických uzlinách a v játrech. Generalizace nádoru do dalších orgánů mimo dutinu břišní je spíše raritní.

Karcinoidy céka a proximálního úseku tlustého střeva jsou svými morfologickými a biolo-gickými vlastnostmi prakticky identické s karcinoidy tenkého střeva, dosahují však obvykle větší velikosti, ve většině případů více než 2 cm.

Zvláštní skupinu karcinoidních nádorů gastrointestinálního traktu představují karcinoidy appendixu. Jsou relativně časté, tvoří 34 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu, jsou nej-častějšími epitelovými nádory appendixu (90 %). Bývají diagnostikovány především jako náhodný nález při apendektomii (od 0,06 do 0,69 %). Makroskopicky jsou převážně malých rozměrů, většinou kulovité, pravidelné, lokalizované v apikální části appendixu. Nádory lokalizované ve středním nebo proximálním úseku appendixu mohou obliterovat lumen. Mikroskopicky převažují drobně insulární, popřípadě tubulární nebo rosetovité struktury. Vzhledem k tomu, že spektrum humorálních produktů je obdobné jako v jiných úsecích středního úseku střeva, vykazují nádoro-vé buňky apendikálních karcinoidů argentafi nitu i argyrofi lii. Zvláštností karcinoidů appendixu jsou jejich příznivé biologické vlastnosti. Metastazování těchto nádorů je vzácné, pouze v 1 – 9 % případů jsou zjištěny metastázy, a to převážně pouze v regionálních lymfatických uzlinách. Metastazování do vzdálenějších orgánů je krajně neobvyklé. Vzhledem k příznivým biologickým vlastnostem jsou karcinoidy appendixu klasifi kovány jako nádory pouze potenciálně maligní, na rozdíl od karcinoidů v jiných lokalizacích, které jsou klasifi kovány jako nádory maligní.

2.4.3 Karcinoidy dolního úseku gastrointestinálního traktuKarcinoidy distální části tlustého střeva jsou poměrně vzácné. Tvoří 7 % všech gastrointestinálních karcinoidů. Bývají větších rozměrů, stejně tak jako karcinoidy céka a proximálního úseku tlus-tého střeva, nejčastěji kolem 5 cm. Makroskopicky jsou většinou miskovité s centrální ulcerací, nebo polypózní. V mikroskopickém obrazu převažují struktury trabekulární, popřípadě smíšené trabekulární a solidně-tubulární formace. Většina nádorových buněk vykazuje argyrofi lii, argen-tafi nní reakce bývá obvykle pouze fokální. Karcinoidy v této lokalizaci mohou produkovat řadu humorálních působků, nejčastější jsou pankreatický polypeptid, somatostatin a glukagon. Značná část nádorů produkuje více působků. Biologické vlastnosti jsou méně příznivé než u nádorů v jiných lokalizacích. To je dáno mimo jiné i skutečností, že nádory zůstávají relativně dlouho asymptomatické a mohou tedy dosáhnout větších rozměrů.

Karcinoidy rekta tvoří cca 4 % všech karcinoidů gastrointestinálního traktu. Jsou většinou menších rozměrů, méně než 2 cm. Lokalizovány bývají na přední stěně, popřípadě na stěnách bočních. Jejich makroskopický obraz, histologická stavba i produkce humorálních působků jsou prakticky identické jako u ostatních karcinoidů dolního úseku gastrointestinálního traktu. Biologické vlastnosti rektálních karcinoidů jsou relativně příznivější než karcinoidů lokalizovaných v tenkém nebo tlustém střevě. To může být mimo jiné dáno i okolností, že rektální karcinoidy vyvolávají poměrně brzy klinickou symptomatologii.

14

Plicní karcinoidy

3 Plicní karcinoidyDoc. MUDr. Milan Rešl, CSc., Fingerlandův ústav patologie, FN Hradec Králové

3.1 Současný pohled na morfologickou diagnostiku

Plicní karcinoidy jsou součástí spektra plicních neuroendokrinních afekcí, vznikající proliferací či nádorovou transformací neuroendokrinní buňky. Tento element je považován za derivát buňky kmenové, jejíž přesná povaha dosud není známa. Velmi pravděpodobně jde o nediferencovanou buňku tracheobronchiálního stromu bazální zóny a v distálnějších partiích o buňku Clarovu a pneumocyt II. typu (Otto a spol., 1997). Její morfologické charakteristiky jsou využívány v onkologické diagnostice. Jde zejména o cytoplasmatická neurosekretorická granula charakte-ristického ultrastrukturálního vzhledu, korespondující s plasmatickou expresí některých markerů v imunohistochemii, a pozitivně histochemických argyrofi lních či argentafi nních reakcí. Z této skutečnosti vyplývá i jejich diagnostický význam.

Nejdéle užívaný histochemický postup využívá argyrofi lie např. v metodě podle Grimelia. Tato metoda, i když s více než 95% pozitivitou v případě karcinoidů, je pro svoji technickou i časovou náročnost v současné diagnostice plicních karcinoidů téměř opuštěna. Podobně je tomu s reakcemi argentafi nními.

Druhým postupem, imunohistochemickým, je nutno doložit nádorový fenotyp nejméně dvě-ma markery. Pracovní skupina expertů WHO doporučila nepoužívat neuron specifi ckou enolázu ani v její monoklonální podobě. Synaptofysin a chromogranin vykazují více než 90% senzitivitu i přijatelnou specifi citu. Alternativně lze užít např. Leu-7, GRP, PGP-9,5 nebo A-CAM.

Třetí metodikou je ultrastrukturální doklad cytoplasmatických neurosekretorických granul středního průměru 140 nm, který umožňuje defi nitivní diagnózu zmíněného fenotypu. Jsou velmi hojné u tumorletů a obou typů karcinoidů.

Neuroendorinní buňka secernuje velké množství působků, zejména peptidů, ale i enkefalinů či endorfi nů, z nichž některé jsou využívány v diagnostické praxi.

Do nedávné doby byla značným problémem názvoslovná nejednotnost i nepřesně defi novaná kritéria jednotlivých plicních neuroendokrinních afekcí. To ve svých důsledcích vedlo k velmi obtížnému srovnávání diagnostických a tím i léčebných výsledků.

V současnosti jsou k plicním neuroendokrinním afekcím řazeny následující obecně akcep-tované jednotky: 1) tumorlet2) typický karcinoid3) atypický karcinoid4) malobuněčný karcinom (SCLC)5) velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC).

Tyto léze kromě tumorletu jsou vedeny v poslední revizi WHO/IASLC klasifi kace plicních nádorů z roku 1999 a mezinárodně akceptovány. Jsou spektrem afekcí různého biologického chování, kdy na straně jedné stojí tumorlet jako benigní nenádorová proliferace, na straně druhé

15

Plicní karcinoidy

pak malobuněčný karcinom s velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem jako nádory vysoce maligní. Plicní karcinoidy pak představují tumory s nízkým a středním stupněm malignity. Jsou kódovány podle ICD-O (MKN-O) a SNOMED stejným číselným kódem, M-8240/3 (WHO, 1999). Tvoří asi 3 % všech plicních nádorů (Vadesz a spol., 1993; WHO, 1999).

Termín tumorlet zavedl Whitwell v r. 1955. Měl vyjadřovat nádoru podobnou afekci. Pro jeho diagnózu je nezbytný průnik tumorletových buněk bazální membránou bronchu či bronchiolu. Mitotická aktivita zpravidla není přítomna. Jeho odlišení od typické formy karcinoidu je zcela umělé a spočívá v obecně přijaté velikostní hranici do 5 mm pro tumorlet (WHO, 1999). Afekce většího rozměru jsou diagnostikovány jako typický karcinoid. Přítomnost satelitní, S-100 protein pozitivní populace v tumorletu může svědčit pro paraganglionární charakter afekce (Rešl a spol., 1996, 1998).

Mnohočetný výskyt tumorletů přichází jednak při: a) chronických zánětech sdružených s významnější vazivovou transformací plicní tkáněb) v periferii karcinoidůc) jako raritní stav, označovaný jako difusní idiopatická hyperplazie neuroendokrinních buněk.

Značně nejednotné biologické chování karcinoidů vedlo k jejich revizi a vyčlenění samostat-né jednotky atypický karcinoid (Arrigoni a spol., 1972). Jeho poslední revize dále zjednodušila diagnostická kritéria a umožnila jeho odlišení od SCLC a LCCNEC (Travis a spol., 1998; WHO, 1999).

Typická forma plicního karcinoidu (typický karcinoid) je charakterizována poměrně pestrou nádorovou stavbou, která je jen výjimečně jednotná v celé afekci. Nejčastěji jde o stavbu solidně trabekulární s tvorbou buněčných hnízd. Jinými mikroskopickými vidy je tvorba rozet, pseudorozet či stavba papilární. Buněčný tvar je častěji polygonální než vřetenobuněčný a nemá vztah k biologic-kému chování nádoru. Rovněž dosud nebyl prokázán vztah např. onkocytární, světlobuněčné či ma-leancytární buněčné diferenciace, nebo změn intersticia (amyloid, kalcifi kace, osifi kace) k prognóze onemocnění. Větší sestavy rovněž zpochybňují horší prognózu u periferně situovaných nádorů.

Diagnóza typického karcinoidu je dána jedním z výše uvedených světelně mikroskopických obrazů, který je doplněn o imunohistochemický průkaz neuroendokrinního fenotypu nádorových buněk (viz výše).

Imunohistochemický průkaz neuroendokrinní povahy nádorových buněk (viz výše) spoleh-livě nahradí vyšetření ultrastrukturální. Neurosekretorická granula středního průměru 140 nm s charakteristickou densní centrální částí a ohraničená jednoduchou membránou jsou hojnou strukturou plasmatické výbavy nádorových buněk karcinoidů. Další buněčné detaily na úrovni elektronmikroskopické nebo imunohistochemické exprese jiných než endokrinních markerů jsou považovány za nespecifi cké. Proliferační aktivita nádorových buněk hodnocená počtem mitóz v deseti polích velkého zvětšení (HPF) je u typického karcinoidu méně než 2 mitózy. Mitózy se počítají v oblastech nádoru s reprezentativním zastoupením nádorových elementů, tj. s vy-loučením oblastí významnějšího zastoupení intersticia či nekróz. Z důvodu různého zejména okulárového vybavení mikroskopů jsou ekvivalentem deseti HPF 2 mm2 nádorové (preparátové) plochy. U typického karcinoidu nesmí být přítomny fokální nekrózy. Poslední revize v této oblasti ukázala, že buněčné a jaderné nepravidelnosti nejsou významnými diagnostickými parametry

16

Plicní karcinoidy

(Trawis a spol., 1998). Přítomnost satelitní S-100 protein pozitivní populace, charakterizující tzv. paraganglionární karcinoid, nemá vztah k biologickému chování nádoru (Rešl a spol., 1996). Obdobně je tomu s expresí bcl-2 onkoproteinu u obou typů karcinoidů (Rešl a spol., 1998).

Diagnostika atypického karcinoidu a jeho odlišení od karcinoidu typického, SCLC či LCNEC spočívá ve stanovení mitotické aktivity nebo průkazu fokálních nekróz. Mitotická aktivita byla stanovena v rozmezí od 2 do 10 mitóz v 10 HPF nebo 2 mm2 hodnocené vitální tkáně/preparátové plochy (WHO, 1999). Alternativním kritériem je přítomnost fokálních nekróz, tj. přítomnost samostatných nekróz opravňuje ke stanovení diagnózy atypického karcinoidu i při nižším mito-tickém počtu. Jde o výjimečný stav, který obvykle nebývá nalézán při vyšetření většího množství materiálu. Přítomnost rozetových formací se jeví jako statisticky významný a prognosticky příznivý faktor, na rozdíl od větších rozměrů nádoru (průměr nad 30 mm) a ženského pohlaví (Beasley a spol., 2000).

Imunohistochemický nebo ultrastrukturální průkaz neuroendokrinní povahy nádorových buněk je stejný jako u typického karcinoidu.

Zvláštní problematikou je cytologická diagnostika plicních karcinoidů nebo diagnostika z necytologického materiálu malých objemů.1) Diagnostika z cytologického materiálu (kartáčkový slizniční stěr, endoskopická punkce,

transthorakální jehlová punkce). Mělo by jít pouze o rámcovou diagnózu karcinoidu jako neuroendokrinní afekce, tj.

karcinoid ano/ne. Další typizace do zmíněných dvou podtypů se neprovádí.2) Diagnostika z materiálu necytologického charakteru, avšak malých objemů (jehlová biopsie

průměru 20 G, fi broendoskopie). Měly by platit stejné zásady jako v ad 1). V naprosté většině případů není možná diagnostika

obou subtypů. Je vhodné doplnění diagnostického postupu imunohistochemickým nebo ul-trastrukturálním vyšetřením. Tyto metodiky opravňují ke konečné diagnóze karcinoidu i jeho onkologické kodifi kaci.

Cytologická diagnostika plicních karcinoidů má několik zvláštností daných možnou intrabrochiální propagací tumoru i jeho stavbou. Intrabronchiálně se propagující karcinoidy jsou často opatřeny vazivovým pouzdrem s naléhajícím epitelem, který může vykazovat řadu změn. Tato skutečnost vysvětluje poměrně častou negativitu či chybnou diagnózu v metodě kartáčkového slizničního stěru. Nádorové pouzdro může být také příčinou diagnostických nesnází v cytologii pomocí endoskopické jehlové punkce.

Jiným problémem endoskopické diagnostiky karcinoidu je časté krvácení během odběru. Není dáno vyšším cévním zásobením nádoru, jak je často udáváno, ale poraněním cév zmí-něného vazivového pouzdra nádoru, které bývají většího kalibru. Situace transthorakální ten-kojehlové biopsie naráží pouze na onkologickou diferenciální diagnostiku. Vzhledem k tomu, že objemově jde o minimální množství získané tkáně, je nezbytné zhotovení sériových řezů k prvnímu řezu z tzv. cytobloku pro běžné barvení hematoxylinem a eozinem. Opomenutí této skutečnosti vede ve většině případů k tzv. vykrájení vyšetřovaného materiálu a nemožnosti následného imunohistochemického průkazu neuroendokrinní povahy nádoru.

17

Plicní karcinoidy

V poslední době je intenzivně rozpracovávána oblast detekce proliferační aktivity nádo-rových buněk (Rudolph a spol., 1998; Rešl a spol. 2001) i některých pomocných markerů z oblasti antionkogenů či onkoproteinů (Brambilla a spol., 1997; Rešl a spol., 1998; Zirbes a spol., 1998). Výsledky dosud nejsou v takové podobě, aby byly použitelné v širší diagnostické praxi.

3.2 Návrh standardu morfologické diagnostiky plicních karcinoidůZákladní diagnostické charakteristiky by měly vycházet ze třetího vydání WHO/IASLC klasifi kace plicních tumorů (1999), které je obecně akceptováno a zaváděno do praxe.

Plicní karcinoidy jsou děleny do dvou jednotek:• Karcinoid typický• Karcinoid atypický

Oba typy tumorů jsou považovány za maligní, vykazující nízký a střední stupeň malignity. Jsou kódovány podle ICDO-O (MKN-O) a SNOMED stejným číselným kódem 8240/3.1) Diagnostika z cytologického materiálu (kartáčkový slizniční stěr, endoskopická punkce,

transthorakální jehlová punkce). Mělo by jít pouze o rámcovou diagnózu karcinoidu jako neuroendokrinní afekce, tj.

karcinoid ano/ne. Další typizace do zmíněných dvou podtypů se neprovádí.2) Diagnostika z materiálu necytologického charakteru, avšak malých objemů (jehlová biopsie

průměru 20 G, fi broendoskopie). Měly by platit stejné zásady, jako v ad 1). V naprosté většině případů není možná dia-

gnostika obou subtypů. Diagnostický postup je vhodné doplnit o imunohistochemické nebo ultrastrukturální vyšetření.

Tyto metodiky opravňují ke konečné diagnóze karcinoidu a jeho onkologické kodifi kaci. Průkaz neuroendokrinního charakteru afekce je prováděn dvojím metodickým postu-

pem: a) Imunohistochemickou metodou je nutné doložit nádorový fenotyp nejméně dvěma mar-

kery. Pracovní skupina expertů WHO doporučila nepoužívat neuron specifi ckou enolázu a to ani její monoklonální formu. Synaptofysin a chromogranin A vykazují více než 90% senzitivitu i přijatelnou specifi citu. Alternativně lze užít např. Leu-7, GRP, PGP-9,5 nebo A-CAM.

b) Ultrastrukturální doklad plasmatických neurosekretorických granul středního průměru 140 nm umožňuje defi nitivní diagnózu.

Typizace karcinoidů do obou jeho subtypů je zpravidla možná až po extenzivním mikrosko-pickém vyšetření většího množství nádorové tkáně získané thorakoskopicky nebo z thorakotomie. Pro defi nitivní diagnózu karcinoidových subtypů je nutné stanovení mitotické aktivity v konvenčně silných řezech barvených HE či průkaz fokálních nekróz. Mitózy se počítají v oblastech nádoru s reprezentativním zastoupením nádorových elementů, tj. s vyloučením oblastí významněji za-stoupeného intersticia či nekróz. Četnostní interval 2 až 10 mitóz v deseti polích velkého zvětšení nebo ekvivalentu 2 mm2 vymezuje atypický karcinoid proti karcinoidu typickému, malobuněčné-

18

Plicní karcinoidy

mu karcinomu i velkobuněčnému neuroendokrinnímu karcinomu. Typický karcinoid vykazuje mitotickou aktivitu do dvou mitóz v 10 HPF nebo 2 mm2. Druhou charakteristikou, která umožňuje stanovení diagnózy atypický karcinoid, jsou

fokální nekrózy, které nejsou přítomny v typickém karcinoidu. Další mikroskopické charakte-ristiky, dříve vedené jako Arrigoniho kritéria a užívané pro typizaci karcinoidů, by neměly být ze známých důvodů užívány. Přítomnost rozetových formací u atypického karcinoidu se jeví jako statisticky významný a prognosticky příznivý faktor. Další mikroskopické charakteristiky týkající se buněčného tvaru či intersticiálních změn nejsou významné pro prognózu.

Diagnostický postup při zpracování materiálu získaného radikálnější chirurgickou léčbou, tj. nejméně lobektomií, by měl zahrnovat extenzivní vyšetření uvedenými metodami. Součástí morfologického výsledkového protokolu musí být informace umožňující stanovení stupně pokročilosti základního onemocnění.

Literatura:1. Arrigoni MG, Woolner LB, Bernatz PE. Atypical carcinoid tumors of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg. 1972;64:

413–421.2. Beasley MB, Thunnissen FBJM, Brambilla E, Hasleton P, Steele R, Hammmar S, Colby TV, Shepard M, Shimosato

Y, Koss MN, Falk R, Travis WD. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases. Hum Pathol. 2000;31:1255–1265.

3. Brambilla E, Negouescu A, Gazzeri S, Lantuejoul S, Moro D, Brambilla S, Coll JL. Apoptosis-related factors p53, Bcl2, and Bax in neuroendocrine lung tumors. Am J Pathol. 1996;149:1941–1952.

4. Costes V, Marty-Ane Ch Picot M, Ch Serre I, Pujol JL, Mary H, Baldet P. Typical and atypical bronchopulmonary carcinoid tumors: a clinicopathologic and Ki-67-labeling study. Hum Pathol. 1995;26:740–745.

5. Otto WR. Lung stem cells. Int J Exp Pathol. 1997;78:291–310.6. Rešl M, Král B, Šimek J, Bukač J. S-100 protein positive (sustentacular) cells in pulmonary carcinoid tumorlets:

a quantitative study of 24 cases. Path Res Pract. 1998;192:414–418.7. Rešl M, Bukač J, Šimek J, Král B. Satelitní buňky v plicních karcinoidových tumorletech a karcinoidech, Čs. Patol.

1996;32:97–101.8. Rešl M, Friedmann I, Šimek J, Chrobok V, Bukač J, Plíšková L. Pulmonary paraganglioid carcinoids and bcl-2

oncoprotein expression. End Pathol. 1998;9:149–157.9. Rešl M, Šimek J, Bukač J, Rothrőckel P, Šiller J. DN: A topoisomerase II-alpha in pulmonary carcinoid tumors.

Path Res Pract (in press).10. Rudolph P, Peters J, Lorenz D, Schmidt P, Parwaresch R. Correlation between mitotic and Ki-67 labeling indices

in paraffi n-embedded carcinoma specimens. Hum Pathol. 1998;29:1216–1222.11. Trawis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal A, AAAA, Koss M N. Survival analysis of 200 pulmonary

neuroendocrine tumors with clarifi cation of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol. 1998;22:934–944.

12. Vadesz P, Palff y G, Egervazy M, Schaff Z. Diagnosis and treatment of bronchial carcinoid tumors: clinical and pathological review of 120 operated patients. Eur J Cardiothorac Surg. 1993;7:8–17.

13. World Health Organization. Histological typing of lung and pleural tumors. Geneva: World Health Organization 1999.

14. Zirbes TK, Lorenzen J, Baldus SE, Moenig SP, Wolters U, Ottlik A, Thiele J, Hoelscher AH, Dienses HP. Apoptosis and expression of bcl-2 protein are inverse factors infl uencing tumour cell turnover in primary carcinoid of the lung. Histopathology. 1998;33:123–128.

19

Radionuklidová diagnostika karcinoidu

4 Radionuklidová diagnostika karcinoiduDoc. MUDr. Jiří Prášek, CSc., Nukleární medicína, FN Brno – Bohunice

V diagnostice nádorů se nejčastěji používají konvenční diagnostické zobrazovací techniky, ja-ko jsou například rentgenové snímky, výpočetní tomografi e (CT), ultrasonografi cké vyšetření (USG) a magnetická rezonance (MRI). U celé řady nádorů mohou významným podílem přispět i techniky radionuklidové.

V poslední době bylo vyvinuto několik radionuklidových receptorových diagnostických technik využívajících značené peptidy. Na rozdíl od konvenčních zobrazovacích technik (RTG, CT, USG, MRI), které zobrazují většinou anatomické poměry ve sledované oblasti, receptorová scintigrafi e pomocí značených peptidů poskytuje informaci o fyziologických vlastnostech tkáně, o přítomnosti receptorů. Proto může v řadě situací přinést diagnostické informace i tam, kde jsou konvenční zobrazovací techniky neúspěšné. Jednou z typických indikací je diagnostika pomocí somatostatinových receptorů.

Somatostatin je peptidový hormon existující ve dvou různých formách – jako molekula se 14 nebo 28 aminokyselinami. Nachází se především v hypothalamu, mozkové kůře, v mozkovém kmeni, v zažívacím traktu a v pankreatu. V současné době je známo pět subtypů somatostatino-vých receptorů. V klinické diagnostice se využívá subtyp 2, na který se váže syntetický analog somatostatinu, označovaný jako octreotid. Modifi kací aminokyselin v molekule octreotidu je zpomalena enzymatická degradace a poločas vylučování z organismu je 90–120 minut (u nativ-ního somatostatinu to jsou 2–3 minuty).

Octreotid je možno značit 123I nebo 111In. Častěji používaným postupem je značení octreotidu 111In s využitím DTPA (111In- Pentetreotide – OctreoScan). V diagnostice karcinoidu je využíván OctreoScan již delší dobu. Typicky se udává senzitivita tohoto vyšetření 85–95 %, velkou výhodou je mimo jiné i celotělový scan, který dovoluje diagnostikovat po jediné i. v. aplikaci distribuci somatostatin pozitivních tkání v celém těle.

Patologický nález při scintigrafi i je představován ložiskovým nahromaděním radioaktivity svěd-čícím pro přítomnost somatostatinových receptorů. V případě pozitivity je vysoká pravděpodobnost, že terapie farmaky vážícími se na somatostatinové receptory bude úspěšná.

Vzhledem k ceně tohoto vyšetření není vhodné provádět scintigrafi i OctreoScanem jako screeningové vyšetření.

4.1 Biodistribuce OctreoScanuZa 2 hodiny po i. v. aplikaci OctreoScanu je nejvyšší radioaktivita v ledvinách (5,6 %), duodenu (2,9 %) a játrech (1 %). Asi 63 % aplikované radioaktivity se z těla vyloučí během 2 hodin. Za 24 hodin po aplikaci je 91 % aplikované radioaktivity z těla vyloučeno, maximální radioaktivita je v ledvinách a céku, menší je v pankreatu, játrech, dvanáctníku a tlustém střevě. Po 48 až 72 hodinách po aplikaci je 95 % radioaktivity vyloučeno z těla.

20


4.2 Provedení scintigrafi e OctreoScanem

Indikace Scintigrafi e OctreoScanem je kromě diagnostiky karcinoidu používána i v diagnostice gastro--entero-pankreatických nádorů (GEP), neuroendokrinních tumorů apod.

Kontraindikace Nejsou známy specifi cké kontraindikace, je třeba s rozvahou indikovat vyšetření u mladých pa-cientů a dětí. Vzhledem k tomu, že část radiofarmaka se vylučuje ledvinami, je třeba u pacientů se sníženou funkcí ledvin snížit množství aplikované radioaktivity.

Příprava pacientaŽádná specifi cká příprava pacienta není potřeba. Během sledování po aplikaci OctreoScan je důležité použití projímadel – zlepší se vyprázdnění střev a mizí falešně pozitivní nálezy v této lokalitě.

Parametry pro akvizici dat pro scintigrafi i 111 In octreotidemAplikovaná aktivita asi 200 MBqProvádět planární snímání a SPECT na kameře s velkým zorným polemKolimátor: paralelní pro střední energieOkno: 20 % pro 172 keV a 245 keV

Planární celotělový scan a. Přední i zadní projekceb. Matice 128 × 128 c. Snímky hlavy a hrudníku za 24 h po aplikaci 300 000 imp. (nebo max. 15 min)d. Snímky hlavy a hrudníku za 48 h po aplikaci 15 min na jeden snímek

SPECTa. Matice 64 × 64 nebo 128 × 128b. Krok 3 stupněc. 45–60 s na snímek

21


Obr. č. 1: Normální celotělový scan po aplikaci OctreoScanu

Obr. č. 2: Mnohočetná ložiska karcinoidu po aplikaci OctreoScanu

22

Laboratorní diagnostika karcinoidu

5 LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA KARCINOIDUProf. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc., Endokrinologický ústav, Praha

5.1 Úvodní poznámky

Karcinoid představuje z hlediska diagnostiky obtížný a komplexní problém. Vyplývá to v podstatě z jeho biologických vlastností:1. Na rozdíl od klasických hormonálně aktivních tumorů vycházejících z difuzního (disperzní-

ho) endokrinního systému (označovaného dříve jako APUD systém), kde klinicky převažují projevy hypersekrece jednoho konkrétního hormonu, podle které se nádor označuje (gastri-nom, inzulinom, somatostatinom, glukagonom, vipom atd.), u karcinoidu je situace odlišná. Klasický karcinoid produkuje především serotonin, dále kalikrein (který se metabolizuje na bradykinin), dále prostaglandiny a za určitých okolností celou řadu tzv. gastrointestinálních hormonů např. gastrin, somatostatin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), neurotensin, gastrin - releasing polypeptide (GRP), pankreastatin atd.). Zvýšení těchto peptidů záleží na lokalizaci tumoru a jeho diferenciaci, eventuelně ovlivnění léčbou (Calhoun, 2003). Dále produkuje peptidové a proteinové látky, které nejsou řazeny do skupiny gastrointestinálních hormonů (CRF – corticotropin releasing hormone, ACTH – adrenokortikotropní hormon, TRH – thyreotropin releasing hormone atd.). U převažujícího postižení kardiopulmonálního systému při bronchiální lokalizaci výrazně stoupá hladina atriálního natriuretického peptidu (ANP) – Zuetenhorst 2003.

2. Biologické chování obecně, a také produkce metabolicky a hormonálně aktivních látek, se značně liší podle lokalizace nádorů. Je známo, že karcinoid lokalizovaný distálně (tlusté stře-vo, konečník) má obvykle klinicky nevýznamnou sekreci biologicky aktivních látek. V těchto případech laboratorní diagnostika často selhává. Tyto formy jsou obvykle diagnostikovány až na základě cytologického nebo morfologického vyšetření. Nádory lokalizované proximálně (žaludek, duodenum) produkují obvykle klasické spektrum biologicky aktivních látek, nádory lokalizované v pankreatu a v ileocekální oblasti častěji produkují spektrum gastrointestinálních hormonů. Zvláštní skupinu z hlediska klinického obrazu i laboratorní diagnostiky předsta-vují karcinoidy lokalizované v plicích. Zde jsou obvykle prokazatelné laboratorní ukazatele onemocnění v poměrně časných fázích (odpadá hepatální extrakce hormonálně aktivních látek, na rozdíl od tumorů lokalizovaných v portální oblasti).

3. Tumory lokalizované v portálním oběhu se obvykle projevují klinickými příznaky z nadprodukce biologicky aktivních látek až ve stadiu jaterních metastáz. V časných fázích, kdy je tumor ome-zený na oblast portálního oběhu, jaterní parenchym obvykle metabolizuje (rozloží) převážnou část produkovaných biologicky aktivních látek. Z toho vyplývá omezení laboratorní diagnostiky v časných fázích takto lokalizovaných tumorů.

23


5.2 Vztah sekrece biologicky aktivních látek ke klinické symptomatologii

Podezření na karcinoid vychází kromě možných projevů z porušené pasáže gastrointestinálním traktem, které je společné pro všechny tam lokalizované tumory, také z různých klinických pří-znaků. Z nich nejnápadnější jsou:1. syndrom fl ushe (zrudnutí a pocity horka přicházející záchvatovitě). V současné době není

prokázána jediná určitá látka, která by tyto potíže vyvolávala. Předpokládá se, že podstatnou roli hrají různé kininy (neuropeptidy, neurokininy, substance P) a histamin.

2. průjmy patří obvykle k příznakům, které nemocné nejvíce zatěžují, jsou imperativní a jejich četnost může dosahovat až několika desítek denně. Na jejich vyvolání se pravděpodobně podílí převážně serotonin a prostaglandiny.

3. postižení respiračního a kardiovaskulárního systému (bronchokonstrikce, plicní hypertenze, fi brózní změny endokardu). Na nich se podílí hlavně zvýšená sekrece serotoninu, bradykininu a substance P a pravděpodobně ANP (síňový natriurický peptid) – Zuetenhorst (2003).

5.3 Základy laboratorní diagnostiky karcinoidůJak vyplývá z předchozích poznámek, je tato diagnostika v časných fázích nádorů obvykle obtížná. Negativní nebo hraniční výsledky onemocnění v žádném případě nevylučují. Při hraničních nebo negativních výsledcích neexistují v diagnostice karcinoidu žádné propracované stimulační testy. Při opakovaných pozitivních nálezech je nutno provést lokalizační vyšetření včetně vyloučení (nebo potvrzení) jaterních metastáz, jak je uvedeno v jiných kapitolách. V nejasných případech se doporučuje opakovat vyšetření za 2–3 měsíce.

Základním diagnostickým postupem je průkaz hlavně zvýšené sekrece serotoninu, která je pro karcinoid typická. Přímé určování serotoninu v plasmě, nebo ještě lépe v trombocytech (Kirshbom – 1999) je jednak metodicky obtížné, jednak hladiny značně kolísají vzhledem ke krátkému biologickému poločasu serotoninu v plasmě. Proto je základním postupem laboratorní diagnostiky karcinoidu vyšetřování denního odpadu jeho hlavního metabolitu kyseliny 5-hydro-xyindoloctové v moči za 24 hodin Před tímto vyšetřením se doporučuje 2–3denní vynechání potravin bohatých na serotonin (banány, ořechy, ananas, rajčata) a vysazení antihistaminik, antihypertenziv a neuroleptik.

Rozmezí normálních hodnot:• serotonin v plasmě: 20–240 µg/ml• 5-hydroxyindoloctová kyselina: normální rozmezí 8–20 µmol/l, jednoznačný průkaz karcinoidu

nad 50 µmol/lProtože karcinoid často produkuje celou řadu hormonálně aktivních substancí, uvedených

výše, může k jeho diagnostice přispět průkaz zvýšené hladiny těchto látek. Platí to zejména pro karcinoid lokalizovaný proximálně v zažívacím systému a v plicích. Pro úplnost uvádíme hodnoty některých z těchto hormonálně aktivních látek: • antidiuretický hormon (ADH): hodnota v plasmě 0,8–6,0 ng/l• gastrin: koncentrace v séru 20–150 µg/l (před vyšetřením omezit stravu bohatou na bílkoviny)

24


• glukagon: normální hodnoty v plasmě 30–80 pmol/l. Hodnota ovlivněna glukózovou tole-rancí

• somatostatin: normální hodnota v séru 10–33 pmol/l• natriurický hormon - výsledky značně kolísají vlivem různých fyziologických i patologických

okolností a také použité metodiky. Podobně jako u předchozích látek je nutno konzultovat příslušnou laboratoř o rozmezí jejích normálních hodnot. Laboratorní diagnostika komplexu nádorových chorob, označovaných souhrnně jako karcino-

id, nesplňuje v současné době požadavky klinických pracovišť. Vyplývá to samozřejmě z povahy onemocnění a ze současných laboratorních možností. Logicky nechybí snahy tyto možnosti rozšiřovat. Za velice perspektivní se považuje v současné době zejména stanovení chromograninu A. Ten je podle novějších literárních údajů základem klinické diagnostiky karcinoidu (Grandberg 1998, Oberg 1999 a AbouSaif 2003). Je proto nezbytné zavést stanovení chromograninu A do spektra rutinního laboratorního vyšetření všech center, které se budou problematikou karcino-idu zabývat. V současné době je u nás dostupnost nových metod malá a stanovení klinického významu pro časnou diagnostiku karcinoidu bude vyžadovat podrobnější studie na větším počtu nemocných v různých fázích vývoje choroby.

Při monitorování efektu léčby (chirurgická, somatostatinové deriváty, interferon, klasická cytostatická léčba) se běžně využívá sledování močové exkrece kyseliny 5-hydroxyindoloctové, v budoucnosti jistě i určování chromograninu A a sledování dynamiky zvýšených hladin výše uvedených hormonů.

Literatura1. AbouSaif A et al. Prospective study of the ability of seriál measuresment of serum chromogranin A and gastrin to

detected changes in tumor border in patients with gastrinome. CANCER. 2003;98:249–261.2. Arnold R. Medical Treatment of Metastasizing Carcinoid Tumors. WORD J. SURG. 1996;20:202–207.3. Calhoun K et al. Serum peptide profi les in patients with carcinoid tumors. AMER. J. SURG. 2003;186:28–31.4. Grandberg D et al. Clinical symptoms, hormone profi les, treatment, and prognosis in patients with gastrice carci-

noids. GUT. 1998;43:223–228.5. Herold G a spol. VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ. 2000;Petr Dlouhý, Praha 2000.6. Hrnčiar J a kol. Endokrinné a hormonálno-metabolické choroby. CENTROMEDIAN. Slovensko 2000.7. Jensen RT. Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization,

and treatment. CURR OPIN ONCOL. 2000;12:368–377.8. Mao CY et al. Carcinoid tumors of the pancreas - status report based in two cases and review of the word’s literature.

INT J. PANCREATOL. 1998;2:154–164.9. Stárka L a kol. ENDOKRINOLOGIE. Maxdorf Praha 1997.10. Zuetenhorst JM et al. Carcinoid heart disease. CANCER. 2003;97:1609–1615.

25

Diagnostické postupy u karcinoidů v gastrointestinální lokalizaci

6 Diagnostické postupy u karcinoidů v gastrointestinální lokalizaci

Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc., Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

6.1 Úvodní poznámky

Jak bylo uvedeno v úvodu, jednou z vlastností, především maligních endokrinně aktivních karcino-idů, je stimulace tvorby vaziva hlavně v dutině břišní a na endoteliální výstelce srdce a cév. Výrazná fi broprodukce v dutině břišní bývá příčinou útlaku okolních orgánů včetně retroperitoneálních struktur, a také mechanické poruchy pasáže na tenkém a na tlustém střevě. Z výše uvedeného je zřejmé, že bolestivý syndrom a poruchy vyprazdňování jsou u pacientů postižených maligní formou karcinoidu komplexní povahy a při jejich řešení je potřeba nejen podrobné anamnézy, ale také celé řady komplementárních vyšetření.

Diagnostika karcinoidu je téměř vždy komplikovaná a zdlouhavá. Celý algoritmus vyšetření se snaží klinikovi odpovědět na několik základních otázek:1. Je symptomatologie nemocného způsobena endokrinně aktivním nádorem charakteru kar-

cinoidu, nebo jde o projevy neurovegetativní lability? 2. Je prokázaný karcinoid hormonálně aktivní a jaký je staging onemocnění? Jde o solitární,

vícečetný nádor, nebo je onemocnění projevem mnohočetné endokrinní adenomatózy? Jak je vidět z položených otázek, setkává se klinický gastroenterolog s nejméně dvěma

klinickými situacemi, které je potřeba řešit. První je klinicky vyjádřený karcinoidový syndrom (zarudnutí v obličeji a pocení, bolesti v břiše a průjmy, záchvatovitá spastická dušnost). Druhou možností je situace, kdy při endoskopickém výkonu nebo při laparotomii byl nalezen tumor, který byl histologicky verifi kován jako neuroendokrinní nádor s rysy karcinoidu. Podle lokali-zace a velikosti nádoru, klinické symptomatologie a histologické struktury je pak použit určitý vyšetřovací postup.

6.2 Lokalizace karcinoidu v GITKarcinoidové nádory mají odlišné chování především v závislosti na lokalizaci v gastrointestinálním traktu. Nádory vycházející z předního střeva (bronchiální strom, žaludek a duodenum) jsou v anglo-saské literatuře označovány jako foregut-carcinoids. Sem řadíme karcinoidy s lokalizací v bronchiálním stromu a plicích, žaludku a proximálním duodenu. Nádory v této lokalizaci produkují serotonin jen výjimečně a velmi často jsou endokrinně inaktivní. Karcinoidy, které vycházejí z tzv. střední části embryonálního primitivního střeva (midgut-carcinoids), se chovají daleko agresivněji, v drtivé většině případů jsou maligní a mají zachovanou tvorbu endokrinně aktivních látek, včetně serotoninu. Mezi tyto nádory patří karcinoidy tenkého střeva a pravého tračníku (mimo appendixu). Zbylá část trávicí trubice, levý tračník a rektum je založena z tzv. zadního střeva (hindgut) a v této oblasti buňky, které dávají vznik karcinoidovým nádorům, nemají žádný biochemický potenciál syntetizovat serotonin,

26


a pakliže vůbec jsou schopny produkovat nějaký působek, tak je to výjimečně somatostatin nebo YY peptid. Pro diagnostiku je důležité, že všechny tři typy gastrointestinálních karcinoidů mohou tvořit a uvolňovat chromogranin A, choriogonadotropní hormon a substanci P.

Plně vyjádřený karcinoidový syndrom je obvykle projevem metastatického postižení jater a (nebo) mezenteriálních uzlin, nebo je vzácným nemetastatickým projevem nediseminovaného karcinoidu vycházejícího z plic.

6.3 Je symptomatologie nemocného projevem hormonálně aktivního karcinoidu (syndrom serotoninismu) nebo jde o projevy neurovegetativní lability?

Nejčastějšími příznaky jsou záchvatovité bolesti břicha s vazomotorickými kožními projevy (za-rudnutí, slzení, bolest hlavy, bušení srdce), s průjmy a popřípadě s dušností. Cílem vyšetření je prokázat zvýšenou tvorbu a uvolňování biologicky aktivních látek do krve nebo do moči.

Chromogranin A je substance složená nejméně ze tří kyselých glykoproteinů a je lokalizována společně s endokrinně aktivními peptidy ve vezikulách neuroendokrinních buněk. Podle prací z poloviny osmdesátých let se zvýšené koncentrace chromograninu může využít jako časného a relativně spolehlivého markeru přítomnosti neuroendokrinního nádoru. Jeho výhoda je v tom, že je tvořen karcinoidy ve všech lokalizacích trávicí trubice.

Serotonin a 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) jsou významně zvýšeny u endokrinně aktivních neuroendokrinních nádorů vycházejících z tenkého střeva. V klinické praxi se využívá exkrece metabolitu serotoninu (5-hydroxytryptamin) – 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči za 24 hodin. Jde o relativně spolehlivý marker, který může sloužit i jako prognostický ukazatel. Plasmatické hladiny serotoninu se nevyužívá, protože látka má velmi nepravidelné koncentrace v krvi a krátký biologický poločas.

Neuropeptid K patří mezi tachykiny a je částečně odpovědný za klinické projevy fl ushe. Běžně se nestanovuje.

Choriogonadotropní hormon je zvýšen v séru u některých pacientů, u karcinoidů z předního (foregut) a zadního (hindgut) střeva bývá zvýšena podjednotka α. U nádorů vycházejících z ten-kého střeva (midgut carcinoids) jsou zvýšeny α i β podjednotky.

Odpovědí na uvedenou otázku je provedení stanovení 5-HIAA v moči po 24hodinovém sběru a předchozí dietě a vynechání léků. Možné je doplnit i stanovení chromograninu A v séru. Jsou-li pozitivní hodnoty, musí se provést US (CT) jater a celotělový OctreoScan 111In. Při negativním výsledku je nutné uklidnit nemocného a zahájit symptomatickou terapii.

6.4 Jaký je staging prokázaného karcinoidu, je hormonálně aktivní? Při endoskopickém vyšetření nebo při laparotomii (apendektomii) byl zjištěn nádor charakteru karcinoidu. V této situaci je nutné přihlédnout především k lokalizaci a velikosti nádoru. Ke zjiš-tění stagingu onemocnění využíváme zobrazovacích metod. Zvláštní postavení má OctreoScan 111In, který slouží nejen k detekci ložiska, ale zároveň je předpokladem pro zavedení terapie.

Výpočetní tomografi e (CT) slouží k detekci metastáz v játrech a umožňuje posoudit posti-žení mezenteriálních uzlin a retroperitonea. Podobný význam má magnetická rezonance (MR).

27


Pozitronová emisní tomografi e (PET) je velmi citlivou metodou, která je schopná rozpoznat velmi malá ložiska v játrech (větší než 5 mm).

OctreoScan 111In je založen na tom, že více než 90 % karcinoidů tenkého střeva exprimuje so-matostatinové receptory (SST1–5). Z pěti známých receptorů je podstatná vazba na SST2. Vyšetření je důležité nejen pro určení lokalizace nádoru, ale také proto, že přítomnost receptorů je důležitá pro užití analogů somatostatinu v dlouhodobé terapii karcinoidu a pouze obsazení receptoru SST2 je schopno zablokovat uvolňování hormonů.

K zobrazení hormonálně aktivního nádoru lze využít i MIBG 131I (m-iodobezylguanidin), který se používá k detekci feochromocytomů a neuroblastomů.

6.4.1 Karcinoid žaludku Může se rozdělit do tří skupin. Prvním typem je karcinoid ve vícečetných drobných ložiscích, po-stihující fundus a tělo žaludku. Endoskopicky mají ložiska vzhled drobných několikamilimetrových polypoidních prominencí. Vznik nádoru je spojen s hypergastrinemií, ke které dochází v rámci chro-nické autoimunitní gastritidy typu A nebo v rámci Zollinger-Ellisonova syndromu. Chování nádoru je obvykle benigní, nezakládá vzdálené mestatázy a prakticky nikdy není endokrinně aktivní.

Druhý typ představuje sporadický karcinoid žaludku, který není spojen s hypergastrinemií. Tento nádor se prezentuje komplikacemi, jako je krvácení z horní části GIT, penetrací nebo per-forací vředu. Při endoskopii je zjištěn různě velký, solitární vředovitý defekt. Chová se maligně, recidivuje a zakládá vzdálené metastázy. Endokrinní aktivita není obvyklá.

Třetí typ žaludečního karcinoidu je jeho nejvzácnější varianta, kde se objevuje v rámci mno-hočetné endokrinní adenomatózy (MEA-1) ještě s jinými nádory (příštítných tělísek, hypofýzy, gastrinomu).

Diagnostika se opírá o gastroskopický nález a histologické vyšetření. Při stagingu onemocnění vedle zobrazovacích metod (CT, MR) je nutné provedení endoskopické ultrasonografi e, která posoudí invazi nádoru do stěny žaludku a umožní rozhodnutí o volbě další terapie (endoskopická resekce nebo chirurgická léčba). Posouzení laboratorních známek endokrinní aktivity je součástí diagnostického programu, stejně jako pátrání po současně se vyskytujících jiných nádorech (příštítná tělíska, hypofýza).

6.4.2 Karcinoid proximální části duodena (bulbus a oblast Vaterské papily) Je relativně benigní, nemá endokrinní aktivitu a může být podobně jako v žaludku vícečetný. Karcinoid se relativně často vyskytuje v oblasti Vaterské papily, kde může být příčinou obstrukční-ho ikteru nebo recidivujících akutních pankreatitid. Diagnostika je založena na průkazu polypoidní solitární nebo vícečetné léze v proximální části duodena. Při lokalizaci na Vaterské papile je nutné provedení ERCP vyšetření. Endosonografi e je optimální metodou pro staging nádoru a volbu dalšího terapeutického postupu. Další opatření se neliší od jiných lokalizací karcinoidu.

28


6.4.3 Karcinoid tenkého střeva a appendixuNádory vycházejí ze středního střeva z doby embryonálního vývoje je možné je rozdělit do dvou skupin s naprosto odlišným biologickým chováním a prognózou.

Karcinoid v appendixu je nejčastější lokalizace karcinoidů v gastrointestinálním traktu vů-bec. Typicky bývá nalezen zcela náhodně při provedené apendektomii. Je-li karcinoid menší než 20 mm a lokalizovaný v apexu appendixu, není nutné dělat žádná dodatečná opatření. Tento typ nádoru je téměř vždy hormonálně inaktivní a chová se benigně. Provedená apendektomie je dostatečným výkonem. U nádorů lokalizovaných v bazi appendixu a zvláště u nádorů větších než 20 mm je tendence zakládat pozdní metastázy a lokálně recidivovat. V tomto ohledu je nutná trvalá dispenzarizace a provedení stagingu choroby pomocí CT nebo MR břicha, OctreoScanu, a rovněž je třeba doplnit kontrastní rentgenové vyšetření tenkého střeva (enteroklýza) a kolo-skopii. Obvykle apendektomie není dostačujícím výkonem a je potřeba ji doplnit o ileocékální resekci nebo hemikolektomii.

Karcinoid tenkého střeva je téměř vždy maligní, a to bez ohledu na velikost nádoru v době diagnózy. Nejčastěji je lokalizován v distálním ileu nebo v ileocékální oblasti. Velmi často je endokrinně aktivní, zakládá vzdálené metastázy, lokálně recidivuje a vede ke značné tvorbě va-ziva v dutině břišní. Vždy je potřeba doplnit RTG tenkého střeva metodou enteroklýzy, stanovit staging choroby pomocí CT nebo MR, event. PET, OctreoScan je nutný. Laboratorní stanovení chromograninu A (B), odpady 5-HIAA v moči za 24 hodin jsou nezbytné.

Koloskopické a gastroskopické vyšetření je rovněž vhodné, cílem je vyloučit další ložiska karcinoidu v trávicí trubici.

6.4.4 Karcinoidy tlustého střeva Jsou nalezeny v drtivé většině případů náhodně při koloskopickém vyšetření, výjimečně jsou příčinou krvácení z konečníku nebo mechanické střevní obstrukce.

Tumory rekta, které jsou polypoidního vzhledu a jsou menší než 20 mm, se chovají většinou benigně, nejsou endokrinně aktivní a nezakládají vzdálené metastázy. Tyto karcinoidy lze en-doskopickou polypektomií defi nitivně odstranit. Před tím je vhodné doplnit endosonografi cké vyšetření s cílem posoudit invazi nádoru do stěny střeva. Karcinoidy rekta, které jsou větší než 20 mm, se u 40 % nemocných chovají maligně. U větších tumorů je proto nutné volit chirurgickou terapii. Před tím je nutné doplnit endosonografi i a CT malé pánve. Vyšetření chromograninu A (B), odpad 5-HIAA a vyšetření USG jater a CT břicha (MR) je nutností.

6.4.5 Metastatická ložiska karcinoidu v játrechV klinické praxi se můžeme setkat se situací, kde nemocný nemá žádné systémové projevy kar-cinoidového syndromu, avšak pro nespecifi cké obtíže (nechutenství, dyspeptické obtíže a mírný hmotnostní úbytek) je indikováno USG vyšetření jater, které prokáže vícečetná nebo solitární ložiska, a punkce potvrdí přítomnost karcinoidu.

I když primární tumor bývá nejčastěji v tenkém střevě, je v těchto případech nutné vyšetření celé trávicí trubice. Vedle gastroskopie, koloskopie a kontrastního vyšetření tenkého střeva pomocí

29


enteroklýzy je nutné CT (MR) vyšetření břicha. Při negativních nálezech je vhodná enteroskopie a event. probatorní laparotomie s endoskopickým vyšetřením tenkého střeva per operačně.

Agresivní diagnostický postup u nemocných s nečetnými metastázami v játrech při neznámém primárním zdroji je opodstatněn jednak relativně účinnými možnostmi kombinované medikamen-tózní i chirurgické léčby, ale také přirozeným vývojem generalizovaného karcinoidu. Na rozdíl od diseminovaného karcinomu má nemocný postižený generalizací karcinoidu relativně daleko lepší prognózu a má významně delší přežití.

30

Klinická diagnostika plicního karcinoidu

7 Klinická diagnostika plicního karcinoidu Doc. MUDr. Petr Zatloukal, CSc., Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, FN Bulovka, 3. LF UK, Praha; Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha

Nejčastější lokalizací karcinoidů je gastrointestinální trakt (73 % všech lokalizací), především tenké střevo, appendix a rektum, a dále bronchopulmonální lokalizace včetně průdušnice (25 % všech lokalizací). Jen malá část karcinoidů se vyskytuje v jiných orgánech. V průběhu posledních desetiletí je pozorován vzestup incidence plicních karcinoidů. V epidemiologické studii z let 1950–1969 tvořil podíl plicní lokalizace 10,2 %, v letech 1973–1991 byl podíl plicních karcinoidů už 32,7 % (Modlin a Sandor, 1997). Vysvětlení pro tento jev chybí. Na rozdíl od ostatních primárních epitelových nádorů plic, kde mezi nemocnými převládají muži, je u karcinoidu poměr mužů a žen 2 : 3 (Modlin a Sandor, 1997). Typický karcinoid se vyskytuje obvykle v páté dekádě a atypický karcinoid v šesté dekádě života (Kulke a Mayer, 1999). Karcinoid tvoří asi jedno procento ze všech plicních nádorů.

V poslední klasifi kaci WHO z roku 1999 je rozlišován karcinoid typický a atypický. Tyto nádory jsou nyní klasifi kovány jako dobře diferencované (typický karcinoid) nebo méně dife-rencované (atypický karcinoid) neuroendokrinní karcinomy. Atypický karcinoid tvoří asi jednu třetinu všech plicních karcinoidů (Kulke a Mayer, 1999).

Karcinoid tvoří řadu biologicky aktivních aminů a peptidů (tab. 1.).

Tab. 7.1. Biologicky aktivní látky tvořené karcinoidy.Nejčastější biologicky aktivní látky tvořené karcinoidem5-hydroxytryptamin 5-hydroxytryptofanSynaptofysin Chromogranin A a CNeuron specifi cká enolázaDalší biologicky aktivní látky tvořené jen některými karcinoidy Inzulin ACTHSTH GastrinSubstance P Pankreatický polypeptidNeuropeptid K BombesinVazoaktivní intestinální polypeptid GlukagonKortisol KalikreinKalcitonin TGF-βFGF-β PDGF

(a další)

31


7.1 Klinický obraz

Většina plicních karcinoidů (75 %) vychází z lobárních bronchů (hlavně dolních), 10 % z hlav-ních bronchů a pouze v 15 % lze karcinoid nalézt periferně (Davilla et al., 1993). Metastázy do spádových mízních uzlin se vyskytují u méně než 15 % nemocných s typickým karcinoidem, s atypickou formou karcinoidu u 30–50 % případů (Kulke a Mayer, 1999). Vzdálené metastázy jsou vzácné, nejčastěji bývají postižena játra, skelet a nadledviny.

Z karcinoidů, které se neprezentují typickým karcinoidovým syndromem, je téměř třetina klinicky zcela němá, a jsou náhodným nálezem při rentgenovém vyšetření hrudníku. U zbývajících dvou třetin nádorů jsou nejčastějšími symptomy pneumonie za nádorovou stenózou, kašel a he-moptýza (Dusmet a McKneally, 1994). Periferně lokalizované karcinoidy jsou zpravidla asym-ptomatické. Nádory s metastázami do jater se mohou manifestovat rozsáhlým zvětšením jater při poměrně dobrém celkovém stavu nemocného a téměř normálních hodnotách jaterních funkcí. Vyšetření jaterních enzymů není spolehlivé ani pro monitorování průběhu jaterních metastáz.

Karcinoidový syndrom se u karcinoidů z předního střeva vyskytuje podstatně méně často než u nemocných s karcinoidy středního střeva. U nemocných s bronchiálním karcinoidem nepřesa-huje četnost jeho výskytu 13 % (Vinik et al, 1989), a pokud se vyskytne, jsou zpravidla přítomny jaterní metastázy. V jiných studiích je jeho frekvence u bronchiálního karcinoidu nižší, u 2–9 % nemocných (Norton et al., 1993). Jeho základními příznaky jsou záchvatovitá zarudnutí, tzv. „fl ush“, průjmy, hypotenze, srdeční postižení a bronchospasmy (tab. 2.). Atypický karcinoid je provázen karcinoidovým syndromem častěji než typický karcinoid.

Tab. 7.2.: Klinická symptomatologie karcinoidového syndromu:

Orgán Příznak Výskyt (%)Kůže Záchvatovitá zarudnutí

TeleangiektazieCyanózaPelagraHyperkeratóza

94251872–8

Trávicí trakt PrůjemKřečovité bolesti břicha

7851

Srdce Postižení srdce pravého levého

4013

Respirační trakt Bronchospasmy a dušnost 19Ledviny Periferní otoky 19Klouby Artritida 7

32


Typický „fl ush“ se projevuje náhle vzniklým erytémem, lokalizovaným na horní polovině těla, nejčastěji v oblasti hlavy a krku. Bývá doprovázen návaly horka, slzením, bušením srdce, otokem tváře a spojivek, průjmem a svěděním. „Flush“ může vzniknout spontánně nebo může být vyvolán stresem, alkoholem, cvičením nebo podáním katecholaminů. Jeho trvání se pohybuje u plicního karcinoidu obvykle v rozmezí několika hodin až dnů, u karcinoidů GIT trvá kratší dobu, obvykle několik minut. U pokročilejších nádorů se ale vyskytnou i případy, kdy dochází k postižení celého těla a trvání záchvatu může být protrahované. U nemocných se může vyskyt-nout červené zbarvení kůže nebo cyanóza.

Průjem se vyskytuje u tří čtvrtin nemocných. U 10–50 % pacientů je doprovázen bolestí. Jen u 15 % nemocných lze tento příznak nalézt samostatně, u ostatních doprovází „fl ush“. Stolice přichází s frek-vencí 2–30 × za den. Je obvykle vodnatá, někdy je přítomna steatorea.

Jedno procento všech případů Cushingova syndromu je způsobeno plicním karcinoidem (Limper et al., 1992). Je vyvolán ektopickou produkcí ACTH nebo kortikoliberinu (Melmon et al., 1965; Leinung et al., 1990).

Rovněž byl publikován výskyt akromegalie, vyvolané ektopickou produkcí somatoliberinu (Caroll et al., 1987).

Dlouhodobě neléčený karcinoidový syndrom vede u 19–56 % nemocných k postižení srdce, které se projevuje fi brózním ztluštěním endokardu, rozšířením pravé síně a komory, morfologic-kými i funkčními poruchami chlopní, papilárních svalů a paradoxní kontrakcí septa (Lundlin, 1991). U plicního karcinoidu bez jaterních metastáz se na rozdíl od gastrointestinálních karci-noidů častěji vyskytuje postižení levého srdce.

K méně častým příznakům karcinoidového syndromu patří bronchospasmy se záchvaty duš-nosti a kožní léze s hyperkeratózou a hyperpigmentací u 2–6 % nemocných. Vzhledem k tomu, že zvýšená přeměna tryptofanu na serotonin snižuje syntézu kyseliny nikotinové, mohou mít nemocní symptomy pelagry. Ojediněle jsou popisovány artralgie, změny visu a mentálního stavu (především zmatenost) a sexuální dysfunkce u mužů.

Karcinoidový syndrom se objevuje pouze tehdy, dochází-li k vyplavování dostatečného množ-ství hormonů a dalších biologicky aktivních látek do systémové cirkulace. Proto je závažnost karcinoidového syndromu přímo úměrná velikosti nádorové masy a prokrvení nádoru. Podle charakteru metabolismu tryptofanu lze rozlišovat typickou a atypickou variantu karcinoidového syndromu (schéma 1.).

33


Obr. 7.1 Metabolická přeměna tryptofanu u typického a atypického karcinoidového syndromu (dle Norton et al. 1993)

U nemocných s typickým karcinoidovým syndromem dochází k hydroxylaci tryptofanu na 5-hydroxytryptofan, který je rychle konvertován L-dopa dekarboxylázou na serotonin (5-hydr-oxytryptamin). Ten je skladován v neurosekrečních granulích nádorových buněk nebo secer-nován do cirkulace. Zde je z větší části vychytáván a skladován v granulích trombocytů. Menší množství serotoninu zůstává v plasmě. Většina serotoninu v cirkulaci je monoaminooxidázou a aldehyddehydrogenázou konvertována na kyselinu 5-hydroxyindoloctovou (5-HIAA), která se ve zvýšené míře vylučuje v moči. U nemocných s typickým karcinoidovým syndromem se tak nachází zvýšené množství serotoninu v plasmě a v trombocytech a zvýšené množství 5-HIAA v moči. Močové koncentrace serotoninu jsou jen zřídka zvýšené.

Atypický karcinoidový syndrom je zřejmě způsoben defi citem enzymu L-dopa dekarboxylázy. Tím v buňkách karcinoidu nedochází ke konverzi 5-hydroxytryptofanu na serotonin a do cirkulace je secernován 5-hydroxytryptofan. Plasmatická hladina serotoninu je normální. V moči je koncentrace serotoninu zvýšená, protože část plasmatického 5-hydroxytryptofanu je dekarboxylována na serotonin v ledvinách. Ten se však neuvolňuje do systémové cirkulace, nýbrž je ledvinami vyloučen. Nemocní s tímto typem karcinoidového syndromu mají v moči výrazně zvýšené koncentrace serotoninu a 5--hydroxytryptofanu a normální nebo jen mírně zvýšenou hladinu kyseliny 5-hydroxyindoloctové.

Nád

orov

á buŔk

aci

rkul

ace

moļ

Typický karcinoidový sy Atypický karcinoidový sy

Tryptofan hydroxyláza

tryptofan tryptofan

5-hydroxytryptofan 5-hydroxytryptofan

serotonin

L-dopa dekarboxyláza

5-hydroxytryptofan, serotonin

5-hydroxyindoloctová kyselina

Monoaminooxidáza

Aldehyddehydrogenáza

ledv

iny

Dekarboxyláza

34


7.2 Vyšetření

Ze zobrazovacích metod je nejjednodušším vyšetřením skiagram hrudníku. Nejčastější obraz karcinoidu je ostře ohraničené zastínění okrouhlého nebo oválného tvaru, lokalizované obvykle v oblasti plicního hilu. Podrobnější vyšetření primárního nádoru přinese CT hrudníku. Vyšetření magnetickou rezonancí není ani senzitivnější ani specifi čtější než vyšetření výpočetní tomografi í (Trastek, 1996). K detekci primárního nádoru i vzdálených metastáz je nejcitlivější metodou ra-dioizotopové vyšetření značeným analogem somatostatinu octreotidem – OctreoScan (Krenning et al., 1994), neboť 80 % všech karcinoidů exprimuje vysoce afi nní receptory pro somatostatin. Provedení OctreoScanu je pokládáno za standardní vyšetření při podezření na karcinoid. Jeho senzitivita je vyšší než senzitivita scintigrafi e I-MIBG (131I-metajodobenzylguanidin, jodem značený prekurzor biogenních aminů) (Krenning et al., 1994).

Standardem diagnostiky plicního karcinoidu je bronchoskopie, protože většina karcinoidů je lokalizována v dohledné části dýchacích cest a je přístupná pro biopsii. Vždy je nutno odebrat vzorek tkáně na histologické vyšetření, protože klasifi kační kritéria morfologické diagnostiky jsou založena na histologickém obraze. Z cytologického vyšetření je možné pouze stanovit rámcovou diagnózu karcinoidu bez určení, zda jde o typický nebo atypický karcinoid.

Mediastinoskopie není zpravidla indikovaná pro velmi nízkou frekvenci postižení mediasti-nálních uzlin.

Diagnózu karcinoidového syndromu lze prokázat stanovením močových koncentrací seroto-ninu a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA). Falešně pozitivní výsledky se mohou vyskytnout, pokud vyšetřovaný konzumuje potraviny bohaté na serotonin (např. banány, ananas, kiwi, ořechy, avokádo), nebo užívá některé léky (salicyláty, acetaminofen, sulfonamidy, diuretika, guaifenezin, L-dopu). Moč sbíraná 24 hodin k chemické analýze musí být skladována buď v lednici nebo při pokojové teplotě za podmínky, že je obohacena o antioxidanty, aby nedošlo k chybnému stanovení koncentrací 5-HIAA.

Běžné močové koncentrace 5-HIAA v rozsahu 2–8 mg/24 hodin jsou normální, hodnoty vyšší jsou v souvislosti s karcinoidovým syndromem. Senzitivita stanovení 5-HIAA pro karcinoidový syndrom je 73 % a specifi ta 100 % (Feldman, 1987).

Doplňující údaje poskytne stanovení serotoninu v moči a v trombocytech (Kema et al, 1994), naopak senzitivita dalších metabolitů karcinoidu – substance P, neurotensinu nebo neuropeptidu K – je mnohem nižší než senzitivita 5-HIAA. Velice perspektivní se jeví stanovení chromograninu A a B v séru, které v jedné studii s 44 pacienty s karcinoidem prokázalo 100% a 86% senzitivitu při pozitivitě 5-HIAA v pouhých 3 vzorcích (Stridsberg et al, 1995).

Přehled doporučených vyšetření k určení diagnózy a rozsahu postižení je uveden v tabulce 3.

35


Tabulka 7.3. Přehled vyšetření u nemocných s karcinoidem plicAnamnéza a fyzikální vyšetřeníBiochemická vyšetření, krevní obraz a trombocytySkiagram hrudníku ve dvou projekcíchBronchoskopie s histologickým vyšetřením biopsie

Transparietální punkční biopsie plic (pokud není nádor morfologicky ověřen z bronchoskopie a u periferních forem)

CT hrudníkuCT břicha nebo sonografi e břichaMoč: 5-HIAA, 5-hydroxytryptofanEKGEchokardiografi eOctreotidový scan

7.3 Prognostické faktoryPrognostické faktory nejsou u nemocných s bronchiálním karcinoidem dostatečně prostudovány.

Analýzou 2837 pacientů s karcinoidy všech lokalizací bylo zjištěno, že prognóza bronchiálního karcinoidu je lepší než prognóza karcinoidu při lokalizaci v rektu nebo tenkém střevě, a horší než u karcinoidu appendixu (Goodwin, 1975). Pětileté přežívání nemocných bez metastáz je 85 %, při postižení regionálních uzlin 70 % a u nemocných se vzdálenými metastázami je jen 13,7 % (Modlin a Sandor, 1997). Nemocní s kompletně resekovaným typickým karcinoidem mají velmi dobrou prognózu. Pětileté přežívání je 92,4 %, desetileté 88,3 % a patnáct let přežívá 76,4 % ne-mocných (Ducrocq et al., 1997). V této studii mělo 9,4 % nemocných metastázy v regionálních uzlinách, které byly kompletně resekovány, a u těchto nemocných nebylo zjištěno horší přežívání ve srovnání s nemocnými bez uzlinového postižení.

U atypického karcinoidu je přežívání horší. Pětileté přežívání je 56 %, desetileté 35 % (Travis et al., 1998).

Nejdůležitější faktory, které nepříznivě ovlivňují prognózu nemocných bronchiálními nádory, jsou vyšší věk, průměr primárního nádoru nad 3 cm, vyšší T a N stadium a počet postižených mízních uzlin.

Nekrózy v nádoru, vyšší mitotický index, jaderný pleomorfi smus, invaze nádoru do cév a další známky dediferenciace nádoru jsou histopatologickými charakteristikami horší prognó-zy (Hasleton, 1994; Bonato et al., 1992). Také aneuploidie je spojena s vyšším rizikem vzniku vzdálených metastáz a s kratším celkovým přežitím (Jones et al., 1988).

Starší studie popisují zhoršené přežití nemocných s karcinoidovým syndromem proti nemoc-ným bez tohoto syndromu (Davis et al., 1973).

7.4 DispenzarizaceDispenzarizace nemocných s radikálně resekovaným karcinoidem plic má být realizována v pneumologických nebo onkologických centrech, specializovaných na problematiku karcinoidu. Frekvence a rozsah doporučených vyšetření v dispenzární péči vychází ze skutečnosti, že plicní

36


karcinoid je zpravidla velmi pozvolna rostoucí nádor a riziko relapsu u radikálně resekovaného karcinoidu není vysoké. Přehled doporučených vyšetření je uveden v tabulce 4.

Péče o nemocné, u kterých nebyla provedena radikální léčba, vyžaduje individuální přístup, zohledňující typ plánované léčby, projevy nemoci a další faktory.

Tabulka 7.4.Vyšetření při dispenzarizaci nemocných po radikální resekci karcinoidu plicNemocní jsou dispenzarizováni ve specializovaných centrechVyšetření jsou prováděna v ročních intervalech• fyzikální vyšetření• skiagram hrudníku ve dvou projekcích• 5-HIAA (jen u nemocných s předoperačně zvýšenou hodnotou)• bronchoskopie

37


Literatura:1. Bonato M, Cerati M, Pagani A, Papotti M, Bosi F, Bussolati G, Capella C. Diff erential diagnostic patterns of lung

neuroendocrine tumours. Virchows Arch (Pathol Anat) 1992;420:201–211.2. Caroll DG, Delahunt JW, Teague CA, Cooke RR, Adams EF, Christofi des ND, Bloom SR, Terenghi G, Polak JM.

Resolution of acromegaly after removal of a bronchial carcinoid shown to secrete growth hormone releasing factor. Aust NZJ Med 1987;17:63–67.

3. Davilla DG, Dunn WF, Tazelaar HD, Pairolero PC. Bronchial carcinoid tumors. Mayo Clin Proc 1993;68:795–803.

4. Davis Z, Moertel CG, McIlhart DC. The malignant carcinoid syndrome. Surg Gynecol Obstet 1973;137:637–644.5. Ducrocq X, Thomas P, Massard G, Barsotti P, Giudicelli R, Fuentes P, Wihlm J. Operative risk and prognostic

factors of typical bronchial carcinoid tumors. Ann Thorac Surg 1998;65:1410–1414.6. Dusmet M, McKneally MF. Bronchial and thymic carcinoid tumors: a review. Digestion 1994;55:70–76.7. Feldman JM. Carcinoid tumors and syndrome. Semin Oncol 1987;14:237–246.8. Goodwin J. Carcinoid tumors: an analysis of 2837 cases. Cancer 1975;36:560–569.9. Hasleton PS. Histopathology and prognostic factors in bronchial carcinoid tumors. Thorax 1994;45:56–62.10. Jones DJ, Hasleton PS, Moore PN. DN: A ploidy in bronchopulmonary carcinoid tumors. Thorax 1988;43:

195–199.11. Kema IM, deVries GE, Sloof MJH, Biesma B, Muskiet FAJ. Serotonine, catecholamines, histamine, and their

metabolites in urine, platelets, and tumor tissue of patients with carcinoid tumors. Clin Chem 1994;40:86–95.12. Kloppel G, Heitz PU. Classifi cation of normal and neoplastic neuroendocrine cells. Ann NY Acyd Sci 1994;733:

19–23.13. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Oei HY, de Jong RJ, Dop FJ, Reubi JC, Lamberts SW. Somatostatin-receptor

scintigraphy in gastropancreatic tumors. Ann NY Acad Sci 1994;733:416–424.14. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858–868.15. Leinung MC, Young WF, Whitaker MD, Scheithauer BW, Trastek VF, Kvols LK. Diagnosis of corticotropinproducing

bronchial carcinoid tumors causing Cushing´s syndrome. Mayo Clin Proc 1990;65:1314–1321.16. Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, Staats BA. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors.

Ann Intern Med 1992;117:209–214.17. Lundlin L. Carcinoid heart disease. A cardiologist’s viewpoint. Acta Oncol 1991;30:499–502.18. Melmon KJ, Sjoerdsma A, Mason DT. Distinctive clinical and therapeutic aspects of the syndrome associated with

bronchial carcinoid tumors. Am J Med 1965;39:568–581.19. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79:813–829.20. Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms. Frankf Zsch Pathol 1907;1:426–430.21. Norton JA, Levin B, Jensen RT. Cancer of the endocrine system. In: DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S A. (eds.):

Cancer, principles and practice of oncology. J B Lippincott Co., 4th ed., Philadelphia, USA 1993;p.1333–1435.22. Stridsberg M, Oberg K, Li Q, Engstrom U, Lundquist G. Measurement of chromogranin A, chromogranin B (secre-

togranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumours and endocrine pancreatic tumours. J Endocrinol 1995;114:49–59.

23. Trastek VF. Bronchial carcinoids. In: Aisner J, Arriagada R, Green M R, Martini N, Perry M C. (eds): Comprehensive textbook of thoracic oncology. Williams and Wilkins, Baltimore, USA 1996;p.850–854.

24. Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal AA, Koss MN. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarifi cation of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998;22:934–944.

25. Vinik AI, McLeod MK, Fig LM, Shapiro B, Lloyd RV, Cho K. Clinical features, diagnosis, and localisation of carcinoid tumors and their management. Gastroenterol Clin North Am 1989;18:865–896.

38

Chirurgická léčba karcinoidu gastrointestinálního traktu

8 Chirurgická léčba karcinoidu gastrointestinálního traktuDoc. MUDr. Bohumil Vach, CSc., Chirurgická klinika, 3. LF UK, Praha

Karcinoid je poměrně vzácný nádor, vycházející z enterochromafi nních buněk Kultschitského, s možnou lokalizací ve všech orgánech vycházejících z entodermu, s incidencí 1:100 000 za rok a nejčastějším výskytem v gastrointestinálním traktu.

Léčba karcinoidu zahrnuje soubor chirurgických zákroků, chemoterapii, arteriální embolizaci, použití analogů somatostatinu a cytokinů (interferon alfa). Operace je metodou volby časných stadií nádorů k odstranění primárního nádoru a lokoregionálních uzlin. Tyto operace závisí na velikosti nádoru, na jeho lokalizaci a na možném vícečetném výskytu nádoru. Lokalizace a veli-kost karcinoidu jsou určujícími faktory v další operační taktice.

U žaludečních karcinoidů závisí rozsah výkonu na jejich velikosti a patogenezi. U malých solitárních karcinoidů, a i při jejich mnohočetném výskytu zvláště při hypergastrinemii a hyper-plazii G– buněk je metodou volby limitovaný chirurgický zákrok. Je možno provést endoskopické snesení polypoidních lézí nebo provedení antrektomie pro snížení zdroje gastrinu. Je určité riziko recidivy onemocnění při snížení gastrinu k normálním hodnotám. U větších karcinoidů je metodou volby gastrektomie s regionální lymfadenektomií.

Karcinoidy duodena jsou velmi vzácné nádory, které mohou obsahovat a secernovat kalci-tonin nebo somatostatin, a často jsou nalezeny při gastroskopii jako polypoidní léze. Metodou volby u malých nádorů do 1 cm je endoskopické snesení nádorků, nebo jejich operační lokální excize se šetřením papily Vaterské. Hloubka invaze může být posouzena pomocí endoluminální sonografi e. Resekční výkon je v této lokalizaci výjimečný.

Karcinoidy tenkého střeva jsou častější a více se jich vyskytuje směrem od jejuna k ileu. Nejdůležitějším prognostickým faktorem nádoru je jeho velikost (do 1,5 cm). Setkali jsme se ale s karcinoidy tenkého střeva o velikosti 1 cm, které již byly schopny metastázovat. U těchto karcinoidů je vždy na místě resekční výkon v dostatečném rozsahu s disekcí regionálních uzlin. Resekční výkon je na místě i při přítomnosti vzdálených metastáz. Je nutno vždy pečlivě zjistit, zda nejde o mnohočetný výskyt karcinoidu v tenkém střevě.

Apendikální karcinoidy jsou nejčastějším nálezem karcinoidu a jsou většinou menší než 1,5 cm v průměru. Nejčastěji jsou lokalizovány v apexu a jen výjimečně na bazi appendixu. Je pravidlem, že appendektomie je v těchto případech dostatečným výkonem. Pouze u karcinoidů lokalizovaných na bazi appendixu je resekční výkon céka nutný. Pokud je nádor větší než 2 cm nebo přerůstá do seróza, je indikována pravostranná hemikolektomie.

Karcinoidy tlustého střeva se vyskytují v klesajícím počtu od pravého k levému kolon. I zde je velikost nádoru v přímé korelaci ke schopnosti metastázovat. Kritická velikost je 1,5–2 cm. U větších karcinoidů musíme předpokládat metastázy v regionálních uzlinách a v játrech. U karcinoidů tlustého střeva doporučujeme resekční výkon se snesením příslušných regionálních uzlin v rozsahu jako u karcinomu. Rektální karcinoidy jsou většinou malé a metastázují velmi zřídka. Karcinoidy do 2cm mohou být ošetřeny lokální excizí nebo endoskopicky, méně často

39

Chirurgická léčba karcinoidu gastrointestinálního traktu

laserovou fotokoagulací, kryodestrukcí nebo elektro koagulací. Radikální resekční nebo amputační výkon je metodou volby u větších karcinoidů nebo při recidivě onemocnění.

Léčba karcinoidového syndromu je komplikovanější, protože u karcinoidu gastrointestinální-ho traktu je onemocnění vždy spojeno s přítomností jaterních metastáz. Objevuje se asi u 5–7% všech nemocných s karcinoidem gastrointestinálního traktu, nejčastěji je pozorován u karcinoidů tenkého střeva. Léčba zahrnuje jaterní resekce, zmenšení masy nádoru v játrech (debulking), transplantace jater, chemoembolizace, analogy somatostatinu a interferon alfa a proto může být obtížné zvolit správnou strategii léčby. Přestože nyní máme k dispozici velmi potentní léky ke kontrole karcinoidového syndromu, stále chirurgická intervence zůstává metodou volby. Jestliže zjistíme limitované množství metastáz v játrech, je metodou volby jaterní resekce. Vždy je důležité resekovat primární nádor, a to i při výskytu metastáz. Jsou-li jaterní metastázy rozsáhlé, má i zde své místo zmenšení masy karcinoidu v játrech. Snížení masy nádoru v játrech (debulking) vede ke kontrole karcinoidového syndromu a snížení odpadů 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči.

S objevem a použitím analogů somatostatinu v léčbě karcinoidového syndromu se tyto chirurgické intervence ke snížení masy nádoru omezují spíše na pacienty s nižším rizikem a se špatnou odpovědí na léčbu analogy somatostatinu. Transplantace jater pro difuzní jaterní posti-žení je na místě u vybraných mladších pacientů s karcinoidovým syndromem, kde byly vyloučeny extrahepatické metastázy.

40

Chirurgická léčba intratorakálního karcinoidu

9 Chirurgická léčba intratorakálního karcinoiduMUDr. Pavel Fiala, CSc., Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, FN Bulovka, 3. LF UK, Praha

Karcinoid v hrudní dutině se vyskytuje nejčastěji v oblasti hlavních a lobárních bronchů a v plic-ním parenchymu, méně často je zjištěn v průdušnici, ojediněle v jiných orgánech hrudní dutiny (jícen – viz GIT).

9.1 Bronchopulmonální formaLéčba bronchopulmonální formy karcinoidu je chirurgická a spočívá v kompletním odstranění nádoru se zachováním pokud možno co největší části plicního parenchymu. Názory na rozsah chirurgického výkonu jsou v literatuře kontroverzní ( Cerfolio spol.1996).

Rozsah doporučených operačních výkonů se pohybuje od konzervativně chirurgických po-stupů až po radikální, které jsou používány při léčbě bronchogeního karcinomu. Lze říci, že pro atypický karcinoid platí (stejně jako pro bronchogenní karcinom), že nejmenším chirurgickým výkonem je lobektomie s event. bronchoplastickou operací. Pro nemocné s typickým karcinoidem je možné rezervovat tzv. parenchym šetřící operace ( Shah a spol., 1997; Ducrocq a spol., 1997). Tento rozdílný přístup však vyžaduje předoperační nebo peroperační stanovení typu nádoru. Vzhledem k tomu, že většina karcinoidů bronchopulmonální lokalizace (70–80 %) náleží do skupiny typických karcinoidů, je pravděpodobné, že pro kompletní odstranění nádoru bude sta-čit konzervativnější postup, než tomu je u atypického karcinoidu. Enukleace nádoru z plicního parenchymu není jako chirurgický výkon pro karcinoid akceptabilní.

9.1.1 Endoskopická resekce Endoskopické odstranění nádoru ve většině případů v současné době ztratilo své opodstatnění. Většina karcinoidů, které jsou bronchoskopicky patrné v lumen bronchu, nejsou stopkaté, nýbrž přisedlé ke stěně a navíc jsou jen součástí nádoru, který je jako přesýpací hodiny umístěn i ex-trabronchiálně. Při odstranění nádoru z lumen bronchu je jeho extrabronchiální část ponechána a výkon je neradikální, pouze rekanalizuje obturovanou průdušku. Navíc vzhledem k bohatému cévnímu zásobení nádoru může dojít při tomto způsobu léčby k velmi obtížně zastavitelnému krvácení. Tento výkon je možné indikovat pouze u nemocných, kteří nejsou schopni operačního výkonu.

9.1.2 Bronchotomie a bronchoplastické operace

BronchotomieBronchotomické odstranění nádoru předpokládá nález stopkatého nádoru, který je uložen in-traluminálně. Stopka nádorového polypu je během operačního výkonu histologicky vyšetřena s negativním nálezem nádorových buněk. Tento výkon není vzhledem k charakteru růstu nádoru indikován často.

41


Bronchoplastické operace U nádorů, které jsou typu přesýpacích hodin, je možné indikovat následující typy bronchoplas-tických operací :1) Windows resection - kruhové vytětí části stěny bronchu v rozsahu 1–2 chrupavčitých prstenců

se spodinou nádoru2) Wedge resection – vytětí části stěny bronchu klínovitého tvaru s bazí odpovídající velikosti

nádoru3) Sleeve resection – (manžetová, rukávová resekce bronchu) je indikována u nádorů, které

neumožňují svou velikostí či lokalizací provést výkony uvedené sub1 a 2. Tento typ výkonu je nejčastěji indikován u karcinoidů lokalizovaných v oblasti hlavních bronchů, bronchus in-termedius nebo při lokalizaci karcinoidu v oblasti ústí B6, kdy je manžetová resekce dolního lobárního bronchu spojena se segmentektomií S6.Při bronchoplastických výkonech je nutné, aby okraje resekátu byly nádoru prosté, což je nutné

verifi kovat peroperační biopsií. Doporučuje se dodržovat histologicky ověřený 5 mm okraj zdravé tkáně vzdálené od nádoru ( Pairolero a spol., 1989). Při bronchotomickém odstranění nádoru a při všech bronchoplastických operacích pro karcinoid je vhodné odstranit spádové lymfatické uzliny a provést jejich histologické vyšetření. Indikace k bronchoplastické operaci u karcinoidu je přísně individuální a ani podrobným předoperačním vyšetřením nelze přesně určit, zda bude možno plánovaný výkon provést. Bronchoplastické operace lze provádět jako samostatné operační výkony bez plicní resekce, ale kombinace bronchoplastického výkonu s plicní resekcí je možná a záleží na lokalizaci nádoru, histologickém typu nádoru a stavu plicního parenchymu.

Pooperační komplikace a pooperační letalita po bronchoplastických operacích jsou podle literárních údajů velmi nízké až nulové.

9.1.3 Plicní resekce

Atypická plicní resekce (neanatomická)Je indikována pouze u těch nemocných, u kterých byl zjištěn typický karcinoid. Weissberg (1995) indikuje k atypické resekci nemocné s typickým karcinoidem do průměru nádoru 30 mm. Tento druh výkonu je možné tolerovat při nálezu atypického karcinoidu pouze u nemocných limitova-ných z funkčního hlediska k provedení lobektomie. Atypická resekce je však určena též lokalizací nádoru, je technicky snadná u nádorů periferně uložených, u nádorů uložených centrálně může být tento výkon znemožněn z technických příčin a pak je nutné indikovat segmentektomii event. lobektomii. Vždy je nutné provést odstranění spádových lymfatických uzlin.

Segmentální resekceJejí indikace jsou podobné jako u atypické resekce. Segmentektomie je vhodná i u centrálněji uložených nádorů, u kterých atypická resekce je neproveditelná. Při nálezu karcinoidu v apikálním segmentu dolního laloku je možná kombinace příslušné segmentektomie s bronchoplastikou.

42


LobektomieBez bronchoplastické operace nebo v kombinaci s ní je nejčastějším operačním výkonem pro většinu karcinoidů, které se vyskytují při odstupu lobárního bronchu. Důvodem lobektomie bez bronchoplastické operace je také zánětem poškozený plicní parenchym příslušného laloku, který není schopen reparace. Pro atypický karcinoid je lobektomie nejmenším resekčním výkonem.

Pneumonektomie Je pro karcinoid prováděna výjimečně, ale v ojedinělých případech je tento rozsah plicní resekce nutný. Kromě poškození celého plicního křídla zánětlivým procesem, který vznikl na základě bron-chiální obstrukce karcinoidem v hlavním bronchu je nutné provést pneumonektomii v případě, kdy extrabronchiálně rostoucí typický nebo atypický karcinoid prorůstá do stěny a. pulmonalis.

Videothorakoskopická operace Není vhodná v léčbě plicního karcinoidu. Lymfadenektomie je při tomto výkonu velmi pro-blematická, bronchoplastické operace nejsou videothorakoskopickou technikou proveditelné. Předoperační CT vyšetření s punkčním označením nádoru a následnou VTS atypickou resekcí může stanovit mikromorfologickou podstatu periferně uloženého nádoru a usnadnit rozhodnutí o defi nitivní chirurgické léčbě.

9.2 Karcinoid trachey Karcinoid patří mezi časté nádory průdušnice. Léčba takto lokalizovaného karcinoidu je chirur-gická a spočívá v segmentální resekci průdušnice s anastomózou end to end.

9.3 Ostatní lokalizace Extrabronchopulmonální lokalizace karcinoidu v oblasti hrudníku je výjimečná. Jsou popisovány karcinoidy v oblasti thymu, které jsou řešitelné thymektomií.

Literatura:1. Ducrocq,X., Thomas, P., Massard, G., Barssoti, P., Giudicelli, R., Fuentes, P., Wilhelm J-M.: Operative risk and

Prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors Ann Thorac Surg, 65;1998: p.1410 1414.2. Cerfolio, R..J., Deschamps, C., Allen, M. S., Trastek, V.F., Pairolero, P. C., :Maistem bronchial sleeve resection with

pulmonary preservation, Ann Thorac Surg, 61;1996: p 1458–1463.3. Weissberg, D.: Bronchial gland tumors, in: Thoracic surgery, edited by F.Griffi trh Pearson, p.623–636., edition:

Churchil Livingstone, New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo, 1995. 4. Shah, R., Sabanathan,S., Mearns,J., Richardson, J., Goulden, C.: Carcinoid tumor of the lung, J Cardiovasc Surg,

38;1997:2 p.187–189.5. Pairolero, P.C., Trastek, V.F., Payne, W.S., Bernatz, P.E.: Carcinoid tumors of the lung, p.258. In Martini N, Vogt-

Moykopf (eds): International trends in general thoracic surgery, vol.5. Thoracic surgery: Frontiers and uncommon neoplasms. CV Mosby, St. Luis, 1989.

43

Karcinoid – terapie

10 Karcinod – terapieMUDr. Hana Honová, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, PrahaDoc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha

Karcinod lze obecně charakterizovat jako nádor se spíše benigním pomalým růstem a nízkým metastatickým potenciálem. Proto v léčbě hrají zásadní roli chirurgické postupy. Příznaky onemoc-nění jsou většinou chronické, nejčastěji souvisejí s parciální obstrukcí střev či jejich intususcepcí apod. Pro karcinod je typická nadprodukce serotoninu, kalikreinu a dalších vazoaktivních aminů nádorovými buňkami. Při selhávajícím metabolismu jater ( např. při metastatickém postižení) nebo při velké mase tumoru pak vzniká karcinoidový syndrom, o němž bude ještě podrobněji zmínka v další části této kapitoly. Karcinod se v břišní dutině může vyskytovat v kterémkoli orgánu. Je nutné si uvědomit, že jeho primární výskyt v tlustém střevě má horší prognózu pro vyšší meta-statický potenciál. Také nemocní s karcinoidem mají vyšší riziko výskytu sekundárních malignit především v trávicím traktu. Na léčbě karcinodu se podílí především chirurgie, u pokročilých forem je důležitá hormonální léčba, imunoterapie a chemoterapie. Volba optimálního postupu závisí na stadiu onemocnění a také na tom, zda se jedná o typický či atypický nádor.

10.1 Typický karcinod – grade I a IIU lokalizovaných forem je na prvním místě radikální chirurgický zákrok. I nemocní s příznivou prognózou by však měli být dispenzarizováni na specializovaném pracovišti. Typický karcinod nemusí být vždy operabilní. Pokud je asymptomatický a nejde o velký novotvar, lze je také pouze dispenzarizovat. U symptomatických forem, které mají příznaky mechanické či z nadprodukce serotoninu, je nutná systémová léčba. Jako první nasazujeme analoga somatostatinu. Ta snižují syntézu a uvolňování 5 hydroxytryptofanů a neuropetidů K a podle posledních údajů velmi prav-děpodobně indukují apoptózu. Většinou se podávají depotní formy 1× za 2 týdny či 1× za měsíc. Pokud nedosáhneme optimální kontroly příznaků a dochází k progresi, přidáváme interferon alfa v dávkách 3–6 MU 3× až 5× týdně. Při neúspěchu těchto postupů je nutné nasadit chemoterapii. O té je nutné uvažovat zejména při známkách prognosticky nepříznivých, jako je poškození ja-terních funkcí, hladina 5-HIAA nad 150mg/d a projevy postižení srdce. Účinnost chemoterapie je ale v řadě studií zpochybňována a v citacích z posledních 3 let je zmiňována jen okrajově. Při volbě cytostatické terapie volíme kombinaci VIP (rozpis viz níže), cisplatina + vepesid, strepto-zotocin + 5 fl uorouracil či doxorubicin apod. Důležité jsou i paliativní chirurgické postupy, jako je resekce jaterních metastáz. Ty lze ovlivnit i chemoembolizací, při které se aplikují cytostatika jako je 5 fl uorouracil, dexorubicin, Mitomycin C či cisplatina do hepatické arterie a následně se tato tepna uzavře pomocí kolagenové či lipiodolové zátky. Jaterní diseminaci můžeme řešit

44

Karcinoid – terapie

i alkoholizací ložisek či jejich radiofrekvenční ablací. Tyto zákroky musí být prováděny na spe-cializovaném radiologickém pracovišti.

10.2 Karcinoidový syndromJde o soubor těchto příznaků: fl ush (záchvatovitá zčervenání), průjmy, bronchospasmus, srdeční chlopenní vady, artropatie, teleangiektasie. Tento syndrom vzniká na podkladě nadprodukce vazoaktivních aminů nádorovými buňkami typického karcinoidu, které jsou za normálních okolností metabolizovány v játrech a syndrom se většinou neprojeví. Pokud však je činnost jater poškozena, nejčastěji metastázami karcinoidu v játrech, vzniká karcinoidový syndrom. Ten ale může být přítomen i u plicních, ovariálních, pánevních a retroperitoneálních lokalizací, zejména u větších tumorů, jejichž žilní pleteně odvádějí hormonální působky přímo do krevního řečiště. Podobná situace nastává i u kostních metastáz karcinoidu. Léčba syndromu musí vést ke zmírnění obtíží pacienta. Při kardiálních příznacích se nasazují např. diuretika, stav může vést i k náhradě srdeční chlopně. Bronchospasmus řešíme podáním selektivních bronchodilatancií. Při průjmu jsou důležitá antidiarhoika a dietní opatření, při fl ushi radíme vynechat alkohol. Systémová léčba – na prvním místě analoga somatostatinu, interferon alfa, chemoterapie, chemoembolizace apod. – je podrobně zmíněna u léčby typického karcinoidu.

10.3 Atypický karcinoid grade IIITyto nádory většinou nemají endokrinní produkci. Histologicky se vyznačují většími buněčnými atypiemi a vyšší mitotickou aktivitou. Léčba spočívá zejména v chirurgickém odstranění novotvaru. U inoperabilních či recidivujících forem nejprve nasazujeme analoga somatostatinu a přidáváme interferon alfa při progresi onemocnění. Pokud je tato kombinace neúčinná, aplikujeme chemote-rapii v kombinaci VIP. Další kombinace cytostatik jsou uvedeny níže. Bohužel ani u této skupiny karcinoidů nejsou zcela jednoznačná doporučení při volbě účinné chemoterapie a pohled na ni je spíše skeptický. Důležitou roli mají i další výše zmíněné postupy, jako je paliativní resekce, chemoembolizace jaterních metastáz apod.Rozpis VIP:etoposid 75 mg/m2 1.–5. denIfosfamid 1,2 g/m2 1.–5. denCisplatina 20 mg/m2 1.–5. denOpakuje se à 21 dní.

5-fl uorouracil + streptozotocin5 Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. – bolus 1.–5. denStreptozotocin 500 mg/m2 i.v. – krátká inf. 1.–5. denOpakuje se à 6 týdnů.

45

Stagingová vyšetření u nemocných s karcinoidem

11 Stagingová vyšetření u nemocných s karcinoidem MUDr. Eva Sedláčková, Onkologická klinika VFN, 1. LF UK, Praha

Ve velké většině případů je histologická diagnóza karcinoidu v gastrointestinální oblasti pře-kvapujícím náhodným nálezem při chirurgickém výkonu event. biopsii nádorových hmot, které v dané lokalizaci působí obtíže. Do této skupiny se řadí i nálezy karcinoidu v appendixu při apendektomii.

Méně často vzniká podezření na karcinoid na podkladě více či méně rozvinutého karcinoido-vého syndromu s typickými průjmy a záchvatovitým červenáním. Karcinoidový syndrom se totiž rozvíjí až u pokročilého metastatického postižení jater. V těchto případech bioptické vyšetření potvrzuje následeně podezření, které vychází z klinického obrazu.

Nemocného, který přichází s histologicky verifi kovaným nálezem karcinoidu, je třeba podrobit důkladnému stagingu, abychom byli informováni o rozsahu onemocnění. Mnohdy totiž i pokročilý, metastazující nádor, pokud nepůsobí obstrukční potíže, může být asymptomatický.

Nedílnou součástí stagingového vyšetření je anamnéza. Nemocného je nutno se cíleně ptát na epizody záchvatovitého zčervenání, na jeho rozsah a charakter a dále na frekvenci a konzistenci stolice. Pokud pacient udává průjmy a fl ushe, lze pátrat po příčinách, které je vyvolávají (fyzická námaha, alkohol, některé druhy potravin, pohmat břicha). Anamnesticky je rovněž nutno ověřit výkyvy krevního tlaku a onemocnění srdce.

V rámci fyzikálního vyšetření je možno u pokročilého onemocnění odhalit pohledem fl ush nebo pelagroidní změny na kůži z nedostatku tryptofanu. Oba nálezy jsou typické až pro pokročilé onemocnění, stejně jako poslechový nález na podkladě fi brózy mitrální chlopně.

V rámci zobrazovacích metod je nedílnou součástí stagingu RTG hrudníku, které vyloučí plicní metastázy. Podbrániční oblast je lépe vyšetřit pomocí CT, eventuelně ultrazvuku. Nejčastější lokalizací metastáz karcinoidu v GIT oblasti jsou játra.

Při podezření na primární nádor v žaludku, tenkém střevě či colon je třeba provést endosko-pické vyšetření nebo enteroklýzu.

U každého nemocného s typickým karcinoidem a pozitivní 5-HIAA by měl být v rámci stagingu proveden rovněž octreotidový scan, který může odhalit jiným zobrazovacím metodám skryté metastázy a u pokročilého onemocnění i do jisté míry předpovědět účinnost léčby soma-tostatinovými analogy ( zvl. v negativním smyslu).

Z laboratorních vyšetření je základem vyšetření krevního obrazu, biochemické vyšetření s důrazem na jaterní funkce, při průjmech kontroly mineralogramu, bílkovin, albuminu atd. Specifi ckým vyšetřením je vyšetření 5-HIAA. Nemocní po 3denní dietě s vyloučením většiny léků a některých potravin sbírají moč 24 hodin. Moč se okyseluje HCl. Byla-li předoperačně zvýšená 5-HIAA, může nás normální hodnota 5-HIAA pooperačně informovat o radikalitě výkonu. Počáteční zvýšená hodnota 5-HIAA může v provnání s nálednými hodnotami sloužit k monitorování přirozeného průběhu onemocnění či k monitorování efektu léčby. Nutno však mít na paměti, že u atypického, méně diferencovaného karcinoidu hodnota 5-HIAA nemusí být zvýšena ani u pokročilého onemocnění.

46


11.1 Dispensarizace radikálně operovaných nemocných s typickými karcinoidy

I když se přesvědčíme důkladným stagingovým vyšetřením, že chirurgický výkon byl radikální, je nutno nemocné dispenzarizovat. Neobjeví-li se u pacienta nové obtíže v mezidobí, považujeme u radikálně operovaných nemocných frekvenci kontrol 1× ročně za dostatečnou.

Při kontrole doplníme anamnézu od minulé návštěvy, opakujeme fyzikální vyšetření, ze zobrazovacích metod RTG plic, US břicha, při podezření na recidivu eventulně opakujeme endoskopii či enteroklýzu. Laboratorní vyšetření zahrnují krevní obraz a biochemické vyšetření včetně HIAA.

11.2 Karcinoidy appendixu – staging a dispenzarizaceKarcinoidová skupina rozhodla o vhodnosti dispenzarizace i karcinoidů appendixu po radikální apendektomii, i když pravděpodobnost generalizace nádorů menších než 2 cm a neprorůstajících stěnou appendixu je menší než 5 %.

Vstupní stagingové vyšetření je stejné jako u ostatních typických karcinoidů, pouze vzhledem k malé pravděpodobnosti generalizace nádoru a fi nanční náročnosti vyšetření neprovádíme vstup-ní octreotidový scan. 5-HIAA je vyšetřována pouze vstupně a dále jen u nádorů větších než 2 cm. Jinak jsou frekvence 1× ročně i spektrum vyšetření shodné s ostatními typickými karcinoidy.

11.3 Dispenzarizace nemocných s pokročilým onemocněním typickým karcinoidem

Dispenzarizace asymptomatického ( a tedy i neléčeného) nemocného s chirurgicky neřešitelnými metastázami karcinoidu je individuální a závisí na lokalizaci postižení. Vzhledem k relativně malé růstové aktivitě nádoru zřejmě nemá smysl ( s výjimkou akutně vzniklých komplikací) opakovat vyšetření častěji než 1× za 3 měsíce.

Totéž lze říci o hodnocení odpovědi nádoru na léčbu u léčených symptomatických nemoc-ných.

11.4 Staging a dispenzarizace nemocných s atypickým karcinoidemAtypický karcinoid je méně diferencovaný, má větší růstovou aktivitu. Méně produkuje 5-HIAA, častěji a dříve generalizuje a ani při masivním postižení jater nemusí působit karcinoidový syn-drom.

Stagingová vyšetření jsou obdobná jako u typického karcinoidu. Při negativní 5-HIAA nemá smysl provádět octreotidový scan.

Dispenzarizace nemocných i po radikální operaci se podobá dispenzarizaci nemocných s karcinomy. Frekvence kontrol v prvních 2 letech by měla být 3měsíční.

U nemocných s chirurgicky neřešitelnými metastázami či primárním nádorem je třeba ne-prodleně zahájit léčbu chemoterapií.

47


Tabulka 11.1 Stagingové vyšetření plicPlíce

Předoperační staging Dispenzarizace po radikálním výkonu Dispenzarizace asymptomatických s tumorem

AnamnézaFyzikální vyšetření 1× ročně 2–3× ročněRtg S+P, bočný 1× ročně 2–3× ročněCT hrudníkuBronchoskopieUZ epigastria5-HIAA 1× ročně – u zvýšených hladin

v úvodním stagingu5-hydroxytryptofanEKGECHOHistologieBiochemieKOOcterotidový scan

Poznámky:1. Při diagnostice preferujeme histologické vyšetření, nikoli cytologii. Ke druhému čtení se budou preparáty posílat

doc. Rešlovi.2. Algorytmus vyšetření nemocných s tumorem se týká pacientů s typickým karcinoidem. Frekvence vyšetření a jejich

volba záleží na klinickém stavu nemocného a aktuálních výsledcích.3. Sledování nemocných musí být v centrech.

Tabulka 11.2 Stagingové vyšetření GITGIT

Vyšetření pro úvodní staging

Dispenzarizace po radikální operaci Dispenzarizace u appendixu

AnamnézaFyzikální vyšetření 1× ročně 1× ročněRtg S+P 1× ročně 1× ročněCT břichaUZ epigastria 1× ročně 1× ročněEndoskopie Závisí na lokaciEnteroklýza U lok. v tenkém střevěBiopsieBiochemie 1× ročně 1× ročněKO 1× ročně 1× ročně5-HIAA 1× ročně U nádorů větších než 2 cm 1× ročněOcterotidový scan5-hydroxytryptofan

Poznámky:1. Postup se týká typických karcinoidů.2. Ke druhému čtení se budou preparáty posílat doc. Mandysovi.3. Dispenzarizace asymptomatických nemocných s tumorem bude individuální. Záleží na lokalizaci a klinickém stavu pacienta.

48

Struktura organizace péče o nemocné s karcinoidem

12 Struktura organizace péče o nemocné s karcinoidem

Karcinoid představuje relativně vzácné onemocnění, s jehož diagnostikou a léčbou má málokdo z lékařů dostatek zkušeností. Z těchto důvodů byla ustavena Karcinoidová skupina, mezioborové sdružení lékařů, kteří se touto diagnózou častěji zabývají. Tito odborníci na podkladě současných literárních i vlastních zkušeností stanovili základní pravidla pro diagnostiku, dispenzarizaci i léčbu karcinoidu. Členové Karcinoidové skupiny jsou schopni a ochotni přispět všem ostatním radou i faktickou pomocí, ev. převzetím nemocných s karcinoidem do péče.

Primární záchyt karcinoidu bývá většinou náhodný. Histologický nález je odečten lokálním patologem a vrací se odesílajícímu lékaři, kterým může být chirurg, pneumolog, gastroenterolog, endokrinolog, gynekolog, onkolog, pediatr, eventuelně jiný lékař. Lékař, který karcinoid odhalil, má možnost konzultovat další postup v koordinačních místech karcinoidu, nebo tam nemocného odeslat k další péči. Koordinační místa zajistí druhé čtení histologického preparátu specializo-vaným patologem, pokud tak již neučinil patolog lokální.

V Čechách je takovým patologem – specialistou pro plicní karcinoid doc. MUDr. Milan Rešl ve FN Hradci Králové a pro GIT a jiné lokalizace doc. MUDr. Václav Mandys z 1. LF UK v Praze.

Na Moravě druhé čtení zajišťuje prof. MUDr. Karel Dvořák v Brně.Koordinační místa Karcinoidová skupina rozdělila podle specializací na 1) GIT, 2) plicní,

3) karcinoid dětského věku. Kontakty na příslušné odborníky naleznete v příloze.

Koordinační místa pro GIT lokalizaci karcinoidu V Praze je takovým místem Všeobecná fakultní nemocnice v Praze 2: na IV. interní klinice gastroenterologové doc. Lukáš, dr. Dražná, dr. Louthan, na Onkologické klinice doc. Petružel-ka, dr. Honová, prim. dr. Sedláčková. S VFN spolupracuje Výzkumný ústav endokrinologický, reprezentovaný prof. Zamrazilem.

V Hradci Králové je koordinačním místem I. interní klinika, kontaktní osobou je dr. Fend-richová.

V Brně Masarykův onkologický ústav reprezentuje dr. Gálová (onkolog), dr. Šachlová (gast-roenterolog), FN Bohunice prof. Hep (gastroenterolog), prim. doc. Prášek (nukleární medicína), Nemocnici u sv. Anny prim. Spurný (radioterapeut), dr. Šiškeová (gastroenteroložka).

V Českých Budějovicích na onkologickém oddělení nemocnice je kontaktní osobou dr. Šiff -nerová.

Koordinační místa pro plicní lokalizaci V Praze je to na Bulovce Klinika tuberkulózy a respiračních nemocí, doc. Zatloukal a prim. Fiala.V Brně klinika TRN FN Bohunice a doc. Skřičková.V Českých Budějovicích onkologické odd. nemocnice a dr. Šiff nerová

49

Struktura organizace péče o nemocné s karcinoidem

Koordinační místa pro karcinoid dětského věku

V Praze Klinika dětské onkologie FN Motol.V Brně Dětská nemocnice Brno, prim. Štěrba

Všichni lékaři při primárním záchytu nebo i v koordinačních místech odesílají speciální hlášení o karcinoidu (viz přiložený formulář str. 7) k centrální registraci dr. Barkmanové ve VFN Praha 2.

Primární záchyt: verifikace lok. patol.

Koordinaļní místa druhé ļtení

chirurg pneumolog gastroenterolog endokrinolog gynekolog onkolog jiný lékaŚ

Ļechy: plicní lok.: doc. Rešl, FN Hradec Králové GIT aj. lok.: doc Mandys, I. LF UK Praha Morava: Prof .DvoŚák, Brno

Centrální registracedr. Barkmanová VFN, Praha

GIT koordinaļní místa:

Praha VFN IV int. klinika : doc. Lukáš, dr. Dražná, dr. Louthan Onkologická klinika: doc. Petruželka, dr. Honová, prim. dr. Sedláļková

VÚE prof. Zamrazil Hradec Králové I. interní klinika dr.Fendrichová

Brno MOÚ dr. ŠachlováBohunice: doc. Hep

nem. u sv. Anny: prim. dr. Spurný Ļeské BudŊjovice onkologické odd. nemocnice: Dr. Šiffnerová

Koordinaļní místa pro plicní lokalizaci

Praha nem. na Bulovce KPHCH: doc. Zatloukal

Brno : K-TRN Bohunice: doc. SkŚiļková

Ļeské BudŊjovice : onkologické odd. nemocnice: Dr. Šiffnerová

Koordinaļní místa pro karcinoid dŊtského vŊku

Praha: Klinika dŊtské onkologie FN Motol

Brno: DŊtská nemocnice Brno, OddŊlení dŊtské onkologie: Prim. ŠtŊrba

50

Souhrn údajů o přípravku

Souhrn údajů o přípravku Somatuline® Autogel®

1. NÁZEV PŘÍPRAVKUSOMATULINE® AUTOGEL® 60 mgSOMATULINE® AUTOGEL® 90 mgSOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍLanreotidi (INN), vyjádřený jako lanreotidi acetici 60 mg 90 mg 120 mgKaždá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu.

3. LÉKOVÁ FORMARoztok k injekci.Bílá, průsvitný a viskózní supernasycený roztok v předplněných stříkačkách, připravených k použití.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. IndikaceSOMATULINE® AUTOGEL® je indikován k dlouhodobé léčbě pacientů s akromegalií, kde cirkulující hladiny GH (růstového hormonu) a/nebo IGF-1 (inzulinu podobného růstového faktoru-1) zůstává abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Cílem léčby u akromegalie je snížit nebo je-li to možné normalizovat hodnoty GH a IGF-1.SOMATULINE® AUTOGEL® je indikován k úlevě od příznaků spojených s akromegalií.SOMATULINE® AUTOGEL® je rovněž indikován k léčbě symptomů spojených s neuroendokrinními tumory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

AkromegalieDoporučená zahajovací dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní.Je-li například dosud pacient léčen přípravkem SOMATULINE P.R. 30 mg v dávkování 1 injekce každých 14 dní, měla by být počáteční dávka přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg každých 28 dní. Je-li pacientovi podáván SOMATULINE P.R. 30 mg každých 10 dní, počáteční dávka SOMATULINE® AUTOGEL® by měla být 90 mg každých 28 dní. Poté by měla být dávka individualizována podle odpovědi pacienta (hodnoceno jako snížení symptomů a/nebo snížení hodnot GH/IGF-1). Není-li dosaženo požadované odpovědi, dávka může být zvýšena. Je-li dosaženo kompletní kontroly nemoci (hodnota GH je pod 1 ng/ml, normalizace IGF1 a/nebo vymizení příznaků), dávka může být snížena. Dlouhodobé monitorování příznaků, hodnot GH a IGF1 se má provádět podle klinické potřeby.

Neuroendokrinní tumory:Doporučená počáteční dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní.Dávka by měla být přizpůsobena podle stupně dosažené symptomatické úlevy.

Způsob podáníSOMATULINE® AUTOGEL® by měl být podán hlubokou subkutánní injekcí do hýždě. Jehla by měla být vpravena celou svou délkou kolmo ke kůži. V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáním přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® u dětí, proto použití přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® u dětí nemůže být doporučeno.

4.3. KontraindikacePřecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy.

4.4. Specielní upozorněníFarmakologické studie u zvířat a u lidí ukazují, že lanreotide, stejně jako somatostatin a jeho analoga, může způso-bit přechodnou inhibici sekrece inzulinu a glukagonu. Z tohoto důvodu se může u diabetiků, léčených přípravkem

51


SOMATULINE® AUTOGEL® , objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi, aby bylo možné určit, zda je třeba upravit antidiabetickou léčbu. Během léčby lanreotidem bylo u akromegalických pacientů pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy, ačkoliv kli-nický hypotyreoidismus je vzácný (<1 %). Vyšetření thyreoidních funkcí by mělo být provedeno tam kde je to klinicky indikováno.Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografi i žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Jestliže se žlučové kameny objeví, zpravidla jsou asymptomatické. Symptomatické žlučové kameny by měly být léčeny podle lékařské indikace.Poškození jater/ledvin: Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a průměrného rezidenčního času, avšak není rozdíl v celkové clearanci.. Starší osoby mají zvýšený poločas a průměrný rezidenční čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností.

4.5. InterakcePrůvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Interakce s léky s vysokou vazbou na plasmu jsou nepravděpodobné vzhledem k mírné vazbě lanreotidu na sérové proteiny (78 % průměrná sérová vazba).

4.6. Těhotenství a laktaceReprodukční studie u krys a králíků v dávkách 33× vyšších než jsou dávky pro člověka neprokázaly riziko pro fétus. Avšak nejsou k dispozici postačující a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože reprodukční studie na zvířa-tech nemají vždy prediktivní hodnotu na odpověď člověka, měl by se SOMATULINE® AUTOGEL® používat během těhotenství jen je-li to jasně potřebné.Šest těhotenství a jedno podezření na těhotenství bylo hlášeno u pacientek léčených lanreotidem. Čtyři těhotenství skončila narozením zdravých dětí v termínu. Jedna akromegalická pacientka porodila předčasně v důsledku komplikací ze strany matky. Jedna pacientka s akromegalií potratila v prvním trimestru. U jedné další pacientky s akromegalií bylo podezření na potrat v prvním trimestru. Není potvrzen příčinný vliv lanreotidu na tato data. Není dostupná žádná informace o přítomnosti lanreotide v lidském mateřském mléce. SOMATULINE® AUTOGEL® by se měl používat během laktace jen je-li to jasně potřebné.

4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojůJe nepravděpodobné, že by léčba lékem SOMATULINE® AUTOGEL® narušila schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Klinická toleranceNežádoucí účinky spojené s přípravkem SOMATULINE® AUTOGEL® během klinických studií jsou ve shodě s nežá-doucími účinky pozorovanými u jiných forem lanreotidu s prodlouženým účinkem a jsou především gastrointestinální. U klinických studií s lékem SOMATULINE® AUTOGEL® mělo 80 % pacientů alespoň jeden nežádoucí účinek. Více než 50 % těchto nežádoucích účinků bylo klasifi kováno jako poruchy gastrointestinálního systému. Nejčastěji ohlášeným nežádoucím účinkem je průjem, bolesti břicha a nausea. Tyto reakce jsou obvykle mírné a přechodné.Velmi časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u více než 10 % pacientů: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea.Časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 5–10 % pacientů: zácpa, fl atulence, nausea, chole-litiáza, žlučové bláto.Méně časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 1–5 % pacientů: astenie, únava, zvýšený bilirubin.Nečasté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u méně než 1 % pacientů: bolest v místě injekce, kožní uzlíky, návaly horka, bolest nohou, malátnost, bolesti hlavy, tenesmus, zvracení, abnormální glukózová tolerance, hyperglykemie, snížené libido, somnolence, pruritus, zvýšené pocení, kožní poruchy (nespecifi kováno).

52


Lokální toleranceReakce v místě injekce se mohou objevit po hluboké subkutánní injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® do hýždě. Na speciální dotaz byla ohlášena bolesti, zarudnutí, svědění a indurace v místě injekce 30 minut po podání u 8 %, 5 %, 5 %, resp. 19 % pacientů. Po 3 dávkovacích intervalech byl počet těchto příznaků snížen na 6 %, 2 % 3 %, resp. 9 % pacientů nebo méně. Ve všech případech byly příznaky popsány jako mírné.

4.9 PředávkováníV klinických studiích byl lanreotide podáván v dávkách až 15 mg denně bez nežádoucích účinků spojených s léčbou. Zkušenost s předávkováním u člověka je omezena na jeden nepotvrzený případ, kdy pacient údajně dostával i.m. injekci 30 mg formy s prodlouženým uvolňováním denně po dobu dvou měsíců (místo jedné injekce každých 7 či 14 dní). Jeden týden po zastavení léčby u tohoto 52-letého muže s anamnézou akromegalie, diabetes mellitus a arteriální hypertenze utrpěl fatální infarkt myokardu.Při předávkování jsou indikována symptomatická opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTIHormon. Analog somatostatinu.

5.1. Farmakodynamické vlastnostiLanreotide je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotide inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Vykazuje vysokou vazebnou afi nitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2, 3 a 5, a redukovanou afi nitu k lidským SSTR 1 a 4. Účinek na SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem účinku zodpovědného za snížení GH.Lanreotide, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje bazální sekreci mo-tilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá signifi kantní účinek na sekretin na lačno nebo na sekreci gastrinu. Lanreotide zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena portae. Lanreotide signifi kantně snižuje prostaglandinem E1 stimulovanou jejunální sekreci vody, sodíku, draslíku a chloridu. Lanreotide snižuje hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů s akromegalií.

5.2. Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetické parametry lanreotide po intravenózním podání u zdravých dobrovolníků ukázaly limitovanou extra-vaskulární distribuci, s ustáleným stavem distribuce 13 l. Celková clearance byla 20 l/h, terminální poločas byl 2,5 hod. a průměrný rezidenční čas byl 0,68 hod.Po jediné subkutánní injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg u zdravých dobrovolníků byla maximální sérová koncentrace (Cmax) 5,8 ± 4 ng/ml dosažena po 6 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 30 ± 6 dní, poločas: 33 ± 14 dní). Absolutní bioavailabilita byla 63 ± 10 %.Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg u zdravých dobrovolníků myla maxi-mální sérová koncentrace (Cmax) 6,8 ± 3 ng/ml dosažena po 15 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 23 ± 11 dní, poločas: 23 ± 9 dní). Absolutní bioavailabilita byla 79 ± 10 %.Proto tedy cesta podání (subkutánní nebo intramuskulární) nemá žádný markantní vliv na farmakokinetický profi l lanreotidu.Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg u zdravých dobrovolníků myla maxi-mální sérová koncentrace (Cmax) 9,8 ± 5 ng/ml dosažena po 10 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 26 ± 4 dni, poločas: 31 ± 16 dní). Absolutní bioavailabilita byla 58 ± 10 %.Po jediné intramuskulární injekci přípravku SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg u zdravých dobrovolníků myla maxi-mální sérová koncentrace (Cmax) 12,8 ± 7 ng/ml dosažena po 16 hodinách, poté následoval pomalý pokles (průměrný rezidenční čas: 29 ± 3 dni, poločas: 28 ± 6 dní). Absolutní bioavailabilita byla 55 ± 10 %.Takže sérová koncentrace lanreotidu po intramuskulárním podání přípravků SOMATULINE® AUTOGEL® 60, 90 a 120 mg ukazuje téměř logaritmicky lineární profi l uvolňování lanreotidu.Sérové hladiny lanreotidu získané po třech hlubokých subkutánních injekcích přípravků SOMATULINE® AUTOGEL® 60, 90 nebo 120 mg podaných každých 28 dní jsou podobné ustálenému stavu sérových hladin lanreotidu získaných u akromegalických pacientů předtím léčených intramuskulárním podáním lanreotidu 30 mg - formy s prodlouženým uvolňováním (Somatuline P.R.) každých 14, 10 nebo 7 dní.

5.3. Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku

53


Studie in vitro a animální toxikologické studie neukázaly žádný specifi cký toxický potenciál lanreotidu. Pozorované účinky jsou podobné farmakologickým vlastnostem lanreotidu na endokrinní systém.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam všech pomocných látek (kvalitativně)Voda pro injekci

6.2. InkompatibilityNejsou popsány

6.3. Doba použitelnosti24 měsíců

6.4. Skladováníuchovávat při teplotě mezi +2 oC a +8 oC (v chladničce) v původním balení. Nemrazit.

6.5. Druh obaluSOMATULINE® AUTOGEL® je dodáván v čiré polypropylenové předplněné stříkačce s jehlou z nerezavějící oceli. Každá předplněná stříkačka je balena v nylonovém / polyetylénovém / aluminiovém laminátovém sáčku.Krabička s jednou dávkou 60 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm).Krabička s jednou dávkou 90 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm).Krabička s jednou dávkou 120 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm).

6.6. Návod k užitíRoztok k injekci v předplněné stříkačce je již připraven k použití.K bezprostřednímu jednorázovému použití po otevření.

7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍBeaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOSOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg: 56/002/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg: 56/003/03-C SOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg: 56/004/03-C

9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU8.1.2003 (č.j. 2127/02) //2003/01/08/N

54


Souhrn údajů o přípravku Somatuline P. R.1. NÁZEV PŘÍPRAVKUSomatuline P. R.Lyofi lizát a roztok k přípravě injekce (i. m.) s prodlouženým uvolňováním.

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍLyofi lizované mikrosféry: 1 lahvička obsahujeÚčinná látka:Lanreotidi (INN) acetici, vyjádřený jako lanreotide 0,03000 g*Pomocné látky:Copolymeri (lactidum-glycolidum a lacticum-glycolicum) 0,15000 g Mannitoli 0,06375 gCarmellosae natrici 0,02250 gPolysorbati 80 0,00150 gŘedící roztok: 1 ampulka obsahujeMannitoli 0,01600 gAquae pro injectione 2,00000 g

* Vzhledem k charakteristice farmaceutické formy obsahuje každá lahvička lanreotide acetát, odpovídající 0,040 g lanreotidu.

3. LÉKOVÁ FORMALyofi lizát (lyofi lizované mikrosféry) a roztok k přípravě injekce (i. m.)

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Indikace

4. 1. 1 Léčba akromegalieKdyž není sekrece růstového hormonu normalizována po chirurgické a/nebo radiační léčbě.

4. 1. 2 Léčba symptomů karcinoidních tumorůPo testovací injekci (srovnej 4.2 Dávkování a způsob podání)

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčba by měla být přizpůsobena každému pacientu ve zdravotnickém zařízení. Vzhledem k variabilitě senzitivity nádorů na analogy somatostatinu se doporučuje zahájit léčbu testovací injekcí za účelem zhodnocení kvantity odpovědi (sekrece růstového hormonu, symptomy spojené s karcinoidními tumory, sekrece tumorů...). V případě, že na první (testovací) injekci není žádná odpověď, by měla být další léčba zvážena.

U akromegalie:Frekvence podání formy s prodlouženým uvolňováním by měla být zpočátku stanovena na 1 intramuskulární injekci každých 14 dní. V případě nedostatečné odpovědi, posouzené hladinami růstového hormonu a IGF-1 (měřené před další injekcí), může být frekvence injekcí zvýšena na 1 injekci každých 10 dní.

U karcinoidních tumorůFrekvence podání formy s prodlouženým uvolňováním by měla být zpočátku stanovena na 1 intramuskulární injekci každých 14 dní. V případě nedostatečné odpovědi, posouzené klinickými symptomy (zčervenání, průjem), může být frekvence injekcí zvýšena 1 injekci každých 10 dní.Nota bene: Je důležité, aby injekce formy s prodlouženým účinkem byla podána přesně podle instrukcí na příbalové informaci. Každá chybná injekce, při níž dojde ke zbytku většímu než zůstane normálně v nástroji použitém k injekci, by měla být zaznamenána.

4.3 KontraindikaceHypersenzitivita k jakékoli složce přípravku.Těhotenství a laktace.

55


4.4 Speciální upozornění- U non-inzulin-dependentních diabetiků musí být pevně stanoveno přísné monitorování glykemie.- U diabetiků léčených inzulinem se dávky inzulinu zpočátku snižují o 25 % a pak se upravují podle glykemie, jež musí

být u těchto pacientů pečlivě monitorována, jakmile je léčba zahájena.- U osob bez diabetu byly pozorovány některé případy přechodného zvýšení glykemie během rutinních kontrol, avšak

nebyla nutná léčba inzulinem.- U pacientů s akromegalií léčba přípravkem nezprošťuje sledování velikosti hypofyzárního tumoru.- U syndromu karcinoidu nesmí být lanreotide předepisován dříve, než je vyloučena přítomnost obstruktivního střevního

tumoru.- Během dlouhodobé léčby se doporučuje před léčbou a každých 6 měsíců léčby provést sonografi i žlučníku (srovnej

Nežádoucí účinky).- Výskyt zřetelného a trvajícího vzrůstu steatorey opravňuje k doplňkovému předpisu pankreatických extraktů.- V případě hepatální nebo renální insufi cience by měly být jaterní a ledvinné funkce pravidelně monitorovány, aby se

v případě potřeby upravil interval mezi dávkami.- Při studiích fertility na krysách byly zaznamenány testikulární abnormity a mírné abnormality fertility, gestace a růstu

potomstva. Účinky jsou v důsledku zdůrazněného fyziofarmakologického působení přípravku.Léčení pacienti by měli být varování před možnými abnormalitami jejich fertility a informováni o vhodnosti užití anti-koncepce během léčby a v období 3 měsíců po skončení léčby.

4.5 InterakceInterakce vyžadující opatrnosti při použití:Cyklosporin (orální užití): snížení krevní hladiny cyklosporinu (snížení jeho střevní absorpce). Při léčbě lanreotidem bude pravděpodobně třeba zvýšit dávku cyklosporinu za současné pečlivé kontroly hladin a po skončení léčby lanreo-tidem dávku naopak snížit. Inzulin: riziko hypoglykemie. Snížení potřeby inzulinu po snížení endogenní sekrece glukagonu. Pacient musí být in-formován o riziku hypoglykemie, monitorování glykemie a moči musí být zvýšeno a dávkování inzulinu během léčby lanreotidem musí být upraveno.

4.6 Těhotenství a laktaceStudie provedené u zvířat neprokázaly teratogenní účinek. Vzhledem k absenci teratogenních účinků u zvířat se nepřed-pokládají malformace u lidí. Ve skutečnosti produkty vedoucí k malformaci u lidí ukázaly dosud teratogenní aktivitu u zvířat během dobře vedených studií u 2 druhů.Dle klinických zkušeností související data o potenciální malformaci nebo fetotoxicitě lanreotidu neexistují. Vzhledem k farmakologické aktivitě (antagonista růstového hormonu) a abnormalitách fertility a potomstva u léčených zvířecích samců (viz oddíl 4.4. Speciální upozornění) je lanreotide v těhotenství a při laktaci kontraindikován.

4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojůNepředpokládá se.

4.8 Nežádoucí účinky- Místní: mírná přechodná bolest v místě injekce, někdy spojená s lokálním zarudnutím.- Gastrointestinální účinky: průjem nebo řídká stolice, bolesti břicha, fl atulence, anorexie, nauzea a zvracení.- Na biologické úrovni byly zaznamenány některé vzácné případy poruchy glukózové regulace.- Litiáza: u některých pacientů byly během dlouhodobé léčby zaznamenány případy asymptomatické vezikulární litiázy

(viz oddíl 4.4. Speciální upozornění).

4.9 PředávkováníSymptomatická léčba pozorovaných poruch (gastrointestinální, iontová rovnováha).Do současné doby nebyly zaznamenány žádné případy ohrožení života.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTIHormon. Analog somatostatinu.

5.1 Farmakodynamické vlastnostiStejně jako přirozený somatostatin lanreotide je peptidový inhibitor mnoha endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Má dobrou afi nitu k periferním receptorům pro somatostatin (hypofyzárním a pankreatickým).

56


Naopak, jeho afi nita k centrálním receptorům je mnohem slabší. Tento profi l dává lanreotidu dobrou specifi tu účinku na úrovni sekrece růstového hormonu a digestivních hormonů.Lanreotide je zřetelně aktivnější než nativní somatostatin a vykazuje mnohem delší trvání účinku. Navíc jeho patrná selektivita pro sekreci růstového hormonu ve srovnání se sekrecí inzulinu činí tento přípravek vhodný k léčbě akromegalie.Dále, inhibiční účinek lanreotidu na střevní exokrinní sekreci, digestivní hormony a mechanismy buněčné proliferace je zvláště zajímavý pro jeho aplikaci v léčbě symptomů endokrinních digestivních tumorů, zejména karcinoidů.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpční kinetika lanreotidu ze Somatuline P.R., podaného intramuskulárně zdravým dobrovolníkům, je charakterizo-vána první fází rychlého uvolňování, odpovídající uvolňování peptidu z povrchu mikrosfér, a poté druhou fází uvolňování, následovanou velmi pomalým poklesem. První plasmatický vrchol (Cmax1: 6,8 ± 3,8 μg/l) se objevuje za 1,4 ± 0,8 h. a druhý (Cmax2: 2,5 ± 0,9 μg/l) za 1,9 ±1,8 dne. Absolutní bioavailabilita je 46,1 ± 16,7 %. Průměrná doba přetrvání 8,0 ± 1,0 dne a patrný poločas rozpadu 5,2 ± 2,5 dne potvrzují pomalé uvolňování produktu.U akromegalických pacientů je farmakokinetický profi l srovnatelný a hladiny růstového hormonu a IGF-1 jsou signifi -kantně sníženy během období alespoň 14 dnů po jediné injekci.Po opakovaném podávání během několika měsíců není žádný průkaz akumulace produktu. Studie zaměřené na vazbu lanreotidu s krevními komponenty ukazují, že lékové interakce jsou v této úrovni velmi nepravděpodobné.

5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravkuToxikologické studie u zvířat neukázaly specifi ckou toxicitu molekuly. Pozorované účinky se vztahují k farmakologickým vlastnostem produktu na endokrinní systém.Resorpce mikrosfér je kompletní během 45–60 dnů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek (kvalitativně)Kopolymer (lactidum-glycolidum), Kopolymer (lacticum-glycolicum), Mannitol, Karmelóza (sodná sůl), Polysorbát 80, Voda pro injekci

6.2 InkompatibilitaMikrosféry musí být rozpuštěny bezprostředně před injekcí za použití pouze roztoku přiloženého v balení.

6.3 Doba použitelnosti2 roky

6.4 SkladováníUchovávat při teplotě mezi +2 oC a +8 oC (v ledničce)

6.5 Druh obaluLyofi lizát ve skleněné lahvičce.2 ml roztoku ve skleněné ampuli.Box s 1 lahvičkou, 1 ampulí, 2 jehlami a 1 stříkačkou.

6.6 Návod k užitíRozpuštění lyofi lizátu ve specifi ckém roztoku musí být provedeno bezprostředně před injekcí. Lahvičku je třeba 20 až 30krát jemně protřepat, dokud nezískáme homogenní suspenzi mléčného vzhledu. Nesmí se míchat s jinými léky.

7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍBeaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO56/005/97-C

9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE15. 1. 1997 /

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

Text redigoval doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Vyrobil MAXDORF s. r. o., 2003.

60 mg•90 mg•120 mg

SOMATULINE® AUTOGEL® 60 mgSOMATULINE® AUTOGEL® 90 mgSOMATULINE® AUTOGEL® 120 mgHormon. Analog somatostatinu Lanreotide je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotide inhibitor různých endokrinních, neuroen-dokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí.1. SLOŽENÍLanreotidi acetás 79,8 mg odpovídá lanreotidum 65,4 mg116,4 mg 95,4 mg155,5 mg 127,5 mg Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajiš-ťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Injekční roztokBílý, průsvitný a viskózní supernasycený roztok 2. INDIKACESOMATULINE AUTOGEL je indikován k dlouhodobé léčbě pacientů s akromegalií, kde cirkulující hladiny GH (růstového hormonu) a/nebo IGF-1 (inzulinu podobného růstového faktoru-1) zůstávají abnormál-ní po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Cílem léčby u akromegalie je snížit, nebo je-li to možné, normalizovat hodnoty GH a IGF-1. SOMATULINE AUTOGEL je indikován k úlevě od příznaků spojených s akromegalií. SOMATULINE AUTOGEL je rovněž indikován k léčbě symptomů spojených s neuroen-dokrinními tumory.3. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ3.1 DávkováníAkromegalieDoporučená zahajovací dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Je-li například dosud pacient léčen přípravkem SOMATULINE P.R. 30 mg v dávkování 1 injekce každých 14 dní, měla by být počáteční dávka přípravku SOMATULINE AUTOGEL 60 mg každých 28 dní. Je-li pacientovi podáván SOMATULINE P.R. 30 mg každých 10 dní, počáteč-ní dávka SOMATULINE AUTOGEL by měla být 90 mg každých 28 dní. Poté by měla být dávka individualizována podle odpovědi pacienta (hodnoceno jako snížení symptomů a/nebo snížení hodnot GH/IGF-1). Není-li dosaženo požadované odpovědi, dávka může být zvýšena. Je--li dosaženo kompletní kontroly nemoci (hodnota GH je pod 1 ng/ml, normalizace IGF1 a/nebo vymizení příznaků), dávka může být snížena. Dlouhodobé monitorování příznaků, hodnot GH a IGF1 se má provádět podle klinické potřeby.Neuroendokrinní tumoryDoporučená počáteční dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní. Dávka by měla být přizpůsobena podle stupně dosažené sym-ptomatické úlevy. 3.2 Způsob podáníSOMATULINE AUTOGEL by měl být podán hlubokou subkutánní injekcí do hýždě. Jehla by měla být vpravena celou svou délkou kolmo ke kůži. V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáním přípravku SOMATULI-NE AUTOGEL u dětí, proto použití přípravku SOMATULINE AUTOGEL u dětí nemůže být doporučeno.4. KONTRAINDIKACEPřecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy.

5. SPECIÁLNÍ UPOZORNĚNÍFarmakologické studie u zvířat a u lidí ukazují, že lanreotide, stejně jako somatostatin a jeho analoga, může způsobit přechodnou inhibici sekre-ce inzulinu a glukagonu. Z tohoto důvodu se může u diabetiků, léčených přípravkem SOMATULINE AUTOGEL, objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi, aby bylo možné určit, zda je třeba upravit antidiabetickou léčbu. Během léč-by lanreotidem bylo u akromegalických pacientů pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy, ačkoliv klinický hypotyreoidismus je vzácný (<1 %). Vyšetření thyreoidních funkcí by mělo být provedeno tam, kde je to klinicky indikováno. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účel-né provést sonografi i žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Jestliže se žlučové kameny objeví, zpravidla jsou asymptomatické. Sym-ptomatické žlučové kameny by měly být léčeny podle lékařské indikace. Poškození jater/ledvin: Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s ná-sledným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýše-ní distribučního objemu a středního pobytového času, avšak není rozdíl v celkové clearanci. Starší osoby mají zvýšený poločas a střední poby-tový čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému tera-peutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností.6. INTERAKCEPrůvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Interakce s léky s vysokou vazbou na plasmu jsou nepravdě-podobné vzhledem k mírné vazbě lanreotidu na sérové proteiny (78 % průměrná sérová vazba).7. TĚHOTENSTVÍ A LAKTACEReprodukční studie u krys a králíků v dávkách 33× vyšších než jsou dáv-ky pro člověka neprokázaly riziko pro fétus. Avšak nejsou k dispozici postačující a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože repro-dukční studie na zvířatech nemají vždy prediktivní hodnotu na odpověď člověka, měl by se SOMATULINE AUTOGEL používat během těhotenství jen je-li to jasně potřebné. Šest těhotenství a jedno podezření na těho-tenství bylo hlášeno u pacientek léčených lanreotidem. Čtyři těhotenství skončila narozením zdravých dětí v termínu. Jedna akromegalická paci-entka porodila předčasně v důsledku komplikací ze strany matky. Jedna pacientka s akromegalií potratila v prvním trimestru. U jedné další paci-entky s akromegalií bylo podezření na potrat v prvním trimestru. Není potvrzen příčinný vliv lanreotidu na tato data. Není dostupná žádná informace o přítomnosti lanreotide v lidském mateřském mléce. SOMA-TULINE AUTOGEL by se měl používat během laktace jen je-li to jasně potřebné. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Je nepravděpodobné, že by léčba lékem SOMATULI-NE AUTOGEL narušila schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. 8. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYKlinická toleranceNežádoucí účinky spojené s přípravkem SOMATULINE AUTOGEL bě-hem klinických studií jsou ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými u jiných forem lanreotidu s prodlouženým účinkem a jsou především gast-rointestinální. U klinických studií s lékem SOMATULINE AUTOGEL mělo 80 % pacientů alespoň jeden nežádoucí účinek. Více než 50 % těchto nežádoucích účinků bylo klasifi kováno jako poruchy gastrointestinálního systému. Nejčastěji ohlášeným nežádoucím účinkem je průjem, bolesti břicha a nausea. Tyto reakce jsou obvykle mírné a přechodné. Velmi čas-té nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u více než 10 % pacientů: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. Časté nežádoucí účin-ky: následující nežádoucí účinky se objevily u 5–10 % pacientů: zácpa, fl atulence, nausea, cholelitiáza, žlučové bláto. Méně časté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u 1–5 % pacientů: as-tenie, únava, zvýšený bilirubin. Nečasté nežádoucí účinky: následující nežádoucí účinky se objevily u méně než 1 % pacientů: bolest v místě injekce, kožní uzlíky, návaly horka, bolest nohou, malátnost, bolesti hla-vy, tenesmus, zvracení, abnormální glukózová tolerance, hyperglykemie,

specifi kováno).Lokální toleranceReakce v místě injekce se mohou objevit po hluboké subkutánní injek-ci přípravku SOMATULINE AUTOGEL do hýždě. Na speciální dotaz byla ohlášena bolest, zarudnutí, svědění a indurace v místě injekce 30 minut po podání u 8 %, 5 %, 5 %, resp. 19 % pacientů. Po 3 dávko-vacích intervalech byl počet těchto příznaků snížen na 6 %, 2 %, 3 %, resp. 9 % pacientů nebo méně. Ve všech případech byly příznaky po-psány jako mírné. 9. PŘEDÁVKOVÁNÍV klinických studiích byl lanreotide podáván v dávkách až 15 mg denně bez nežádoucích účinků spojených s léčbou. Zkušenost s předávkováním u člověka je omezena na jeden nepotvrzený případ, kdy pacient údajně dostával i.m. injekci 30 mg formy s prodlouženým uvolňováním denně po dobu dvou měsíců (místo jedné injekce každých 7 či 14 dní). Jeden týden po zastavení léčby u tohoto 52letého muže s anamnézou akromegalie, diabetes mellitus a arteriální hypertenze utrpěl fatální infarkt myokardu. Při předávkování jsou indikována symptomatická opatření. 10. SEZNAM VŠECH POMOCNÝCH LÁTEK (KVALITATIVNĚ)Aqua pro iniectione11. INKOMPATIBILITYNejsou popsány12. DOBA POUŽITELNOSTI24 měsíců13. SKLADOVÁNÍUchovávat při teplotě mezi +2 °C a +8 °C (v chladničce) v původním balení. Nemrazit.14. DRUH OBALUSOMATULINE AUTOGEL je dodáván v čiré polypropylenové předpl-něné stříkačce s jehlou z nerezavějící oceli, která je uzavřena šedou zátkou z bromobutylové pryže. Každá předplněná stříkačka je balena v nylonovém/polyetylenovém/aluminiovém laminátovém sáčku.Příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka.Krabička s jednou dávkou 60 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm).Krabička s jednou dávkou 90 mg v 0,3 ml stříkačce s jehlou (1,2 mm × 20 mm).Krabička s jednou dávkou 120 mg v 0,5 ml stříkačce s jehlou (1,4 mm × 20 mm).15. NÁVOD K UŽITÍRoztok k injekci v předplněné stříkačce je již připraven k použití. K bez-prostřednímu jednorázovému použití po otevření. Podává se hluboko subkutánně.16. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍBeaufour Ipsen International, 37 rue Spontini, 75116 Paříž, FranciePoznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou infor-maci o přípravku.17. REGISTRAČNÍ ČÍSLOSOMATULINE® AUTOGEL® 60 mg: 56/002/03-CSOMATULINE® AUTOGEL® 90 mg: 56/003/03-CSOMATULINE® AUTOGEL® 120 mg: 56/004/03-C18 DATUM REGISTRACE8. 1. 200319. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU8. ledna 2003Přípravek je pouze na lékařský předpis, hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

BEAUFOUR IPSEN INTERNATIONAL, Střední 7/57, 160 00 Praha 6tel.: 220 612 125–6, fax: 235 364 976

e-mail: [email protected], internet: www.bii.cz

lanreotide + H2O = kvalitní život

pro pacienty s akromegalií a neuroendokrinními tumory

aplikace jednou za 28 dní

předpřipravená injekce

gelovitý vodný roztok bez ostatních pomocných látek

injekční objem je menší než 0,5 ml

Date post:	07-Feb-2018
Category:	Documents
Upload:	hoangdat
View:	219 times
Download:	2 times

Z-2342 sbornik Somatuline 11 -...

Documents