Biologická terapie

Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové

Jan Krejsek

ochrana

poškození

zánět

narušeníhomeostáza

obnova

vnitřnípříčiny

vnějšípříčiny

zánět

odstranění odstranění

homeostáza

signály bezpečí

zánět

identifikace prostřednicvím PRR

narušení homeostázy

endogennísignály

poškození(DAMP)

exogennísignály

nebezpečí(PAMP)

PAMP/DAMP

keratinocyty

epitel

endotel

imunocyty

astrocyty

PO

ŠK

OZE

NÍ alarminy

HMGB-1S-100s

defenzinyEDN

IL-1, 33etc.

preDC

iDC

DC

diferenciace

mobilizacekostní dřeně

zpracovánía prezentace Ag

migrace

alarminy

HMGB-1S-100s

defenzinyEDN

IL-1, 33etc.

alarminy

HMGB-1S-100s

defenzinyEDN

IL-1α, 33etc.

Th1Th1 Th2

Th2

Th17Treg

biologická terapie - biologika

terapeutická aplikace biologicky aktivních látek (cytokiny, monoklonální protilátky proti cytokinům, solubilní formy receptorů pro cytokiny, protilátky proti regulačním a adhezním membránovým molekulám)

použití v medicíně: stimulace krvetvorby, malignity, infekce, tlumení nežádoucí zánětové reakce

cytokiny pro biologickou terapii

produkovány rekombinantní technologií

interferony, interleukiny, růstové faktory krvetvorby

monoklonální protilátky

hybridomová technologie

manipulovaná zvířata

biologika

interferonyIFNα: léčba chronických progresivních

virových infekcí (hepatitida), léčba malignitIFNβ: modulace některých forem

roztroušené sklerózy

růstové faktory krvetvorbyerytropoetin: stimuluje tvorbu erytrocytů

rG-CSF: zásadní v stimulaci krvetvorby u nemocných s neutropenií (leukopenií)indukovanou např. cytostatickou terapií

nebiologická komplexní léčiva

nová skupina léčiv

s charakteristikami nanočástic

liposomy

glatiramoidy

další skupiny

biologikamonoklonální protilátky a chimerické proteiny

účinek podmíněný specifitou protilátky

aplikace v transplantologii, onkologii a při modulaci   

nežádoucí zánětové reakce

produkt hybridomu (xenoprotein)

opakovaná aplikace myších monoklonálních protilátek je riziková až nemožná (xenoreaktivita)

nutná manipulace s monoklonální protilátkou s cílem snížit riziko xenoreaktivity

konstrukce chimerických molekulmyší Fab + lidský Fc

humanizované protilátky: myší CDR hypervariabilní oblasti + lidský zbytek molekuly

‐mab: myší MoAb       (Muromab 〰 anti CD3)

CDR‐complementarity determining region

nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely

‐ximab: chimerické MoAb    (Infliximab 〰 anti TNF)

CDR‐complementarity determining region

myší Fab

lidský Fc

nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely

‐zumab: humanizované MoAb (Omalizumab 〰 anti IgE)

CDR‐complementarity determining region(myší)

lidský Fab

lidský Fc

nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely

‐mumab: lidské MoAb  (Adalimumab 〰 anti TNF)

CDR‐complementarity determining region(lidský)

lidský Fab

lidský Fc

nomenklatura monoklonálních protilátekpro terapeutické účely

klinické aplikace biologické terapie

transplantologie‐ aplikace monoklonálních protilátek cílených na funkčně 

významné struktury T lymfocytů (CD3, CD25, další) u nemocných s akutní rejekcí (je zprostředkována abnormální aktivitou T lymfocytů)

onkologie, hematoonkologie‐monoklonální protilátky mohou být použity                            

jako nosiče radionuklidu nebo léčiva‐monoklonální protilátky označují nádorové buňky,               

které vazbou stimulují k apoptóze a/nebo                            k lýze komplementovým systémem (anti CD20 u lymfoproliferací)

‐monoklonální protilátky mohou neutralizovat         angiogenní nebo růstové faktory proliferace nádoru

nomenklatura monoklonálních protilátekpro léčbu nádorů (dle původu)

tumor:

„tu“

monoklonální protilátka: „mab“

ertumaxomab(antiHer2-neu/CD3)

„tumaxo“hybrid

(rad/mouse)

alemtuzumab (antiCD52)„tuzu“humanized(humanizovaná)

rituximab (anti CD20)„tuxi“chimeric(chimerický)

ibritumomab (antiCD20)„tumo“mouse(myší)

iratumumab (antiCD30)„tumu“human (lidský)

monoklonální protilátky v léčbě nádorů

signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi

blokáda signální dráhy VRGF / VEGFR v angiogenezi

imunopatologická onemocnění

možnosti ovlivnění biologiky

autoimunitní imunopatologická reaktivita

může postihnout každý orgán těla

CNS: roztroušená skleróza

dýchací systém: astma

trávicí systém: Crohnova choroba, diabetes I., hepatitidy

kůže: psoriáza, ekzém

oko: uveitidy

cévy: vaskulitidy

pohybový aparát: revmatoidní artritida

všechny orgány: systémový lupus

klinické aplikace biologické terapie

modulace nežádoucí zánětové reakce‐ u osob s imunopatologickým onemocněním‐ výběrová terapie u osob s těžkými formami 

onemocnění, kde klasická léčba selhává‐ riziko oslabení protektivních funkcí imunity (TBC aj.)‐ anti TNF terapie

účinná v řadě imunopatologických stavů (RA, Crohnova choroba, psoriáza aj.)

monoklonální protilátka nebo solubilní forma receptoru pro TNFα

‐ blokování adhezních interakcímonoklonální protilátka proti integrinové molekule 

VLA‐4 (neurologie, revmatologie)

TNFα ve fyziologické a patofyziologické zánětové odpovědi

pluripotentní prozánětový cytokin

produkován většinou buněk těla

nejvýznamnějším zdrojem buňky vrozené imunity (makrofágy)

genový přepis regulován prostřednictvím promotorů

individuální rozdíly v tvorbě určeny SNP polymorfismy

vytváří multifunkční komplexy

buněčné receptory pro TNFα

vyjádřené na většině buněčných typů

multifunkční komplexy spojené

s nitrobuněčnými signálními drahami

tvořeny podjednotkami: p75 (CD120a)

p55 (CD120b)

interakce TNFα TNFαR

nezastupitelná v antiinfekční obraně zvláště proti

intracelulárním bakteriím (Mycobacterium tuberculosis)

TNFα tvořen obranným granulomem

zapojena do regulací apoptózy

klíčový prvek poškozujícího zánětu

interakce TNFα TNFαRa imunopatologická onemocnění

revmatoidní artritida

psoriáza

Crohnova choroba

nejvýznamnější poškozující činitel

neutralizace TNFα tlumí poškozující zánět

neutralizace TNFα biologickou terapií

zásadní průlom v terapii imunopatologických nemocí

brání nevratným patologickým změnám

více než 20 let pozitivních klinických zkušeností

miliony léčených pacientů

před léčbou nutno vyloučit latentní infekci Mycobacterium tuberculosis

biologická terapie anti TNFα

alergická onemocněníovlivnění

imunopatologické reaktivity biologiky

atopiedispozice pro vznik alergického onemocnění

alergienepřiměřená odpověď (reaktivita) na alergenní stimulimunopatologická reaktivita typu I a IVreakce přecitlivělosti navozená imunologickými mechanismy

klinické projevy:respirační (rýma, bronchitida, astma)kožní (atopický ekzém)zažívací (potravinová alergie)jiné (oční projevy atd.)

atopie a alergie

IgE mediovaná časná alergická reakce

alergický zánět – akutní a chronická alergická reakce

alergický zánět – biologická terapie

vazba MoAb na molekulu IgE

zabrání vazbě protilátek IgE na FcRI žírných buněk

zprostředkovaně brání degranulaci žírných buněk

a uvolnění mediátorů zánětu

indikací jinak léčebně neovlivnitelné případy těžkého astmatu a urtikárií

anti IgE

alergický zánět – perspektivní biologická terapie

řada klinických studií s novými biologiky

protilátky proti IL-5, IL-13 (lebrikimumab), IL-33

protilátky proti receptoru IL-4R

protilátky proti membránové molekule CD23 (receptor FcIgE)

protilátky proti chemokinu CCL-11 (eotaxin)

biologická léčba - perspektivy

nejrychleji rostoucí sektor farmaprůmyslu

současné prodeje okolo 200 mld USD

sektor farmaprůmyslu s největší perspektivou

neutralizace účinku prozánětových cytokinů

generikum

biosimilar

follow-on

originální lék

(chemicky definovaný)

biologikum

(MoAb, cytokiny, ….)

komplexní nebiologická léčiva

(glatiramoidy, ….)

biosimilární léčiva

biosimilární léčiva

končí patentová ochrana některých biologik

výroba podobných preparátů (biosimilars)

komplikovanější než výroba generik

nelze čekat razantní snížení cen

nelze vyrobit identické biologikum

razantní vstupdo klinické praxe

účinná ve vybraných indikacích

lze očekávat rychlé rozšiřování indikačního spektra

riziko závažných (smrtících) komplikací

malá zkušenost s možnými dlouhodobými negativními dopady

vysoká cena

ale:

biologická terapie