Martin Votava · agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové...

Post on 01-Mar-2020

1 views 0 download

transcript

Antipsychotika

Martin Votava

MKN klasifikace (F20-29)

• Schizofrenie

• Schizotypální porucha

• Poruchy s trvalými bludy

• Akutní a přechodné psychotické

poruchy

• Indukovaná porucha s bludy

• Schizoafektivní poruchy

• Specifické poruchy osobnosti (F60)

Pozitivní ztráta náhledu sluchové halucinace vztahovačnost podezřívavost plochá emotivita halucinace druhé osoby bludné ladění persekuční bludy cizí (vkládané) myšlenky ozvučené myšlenky

Negativní

Oploštělé emoce

Anhedonie

„necitlivost“

Kognitivní poruchy

Učení

Paměť

Koncentrace

Poruchy nálady

Ztráta motivace

Sociální izolace

Zabývání se sebou

Sebevraždy

Schizofrenie - symptomy

• Pozitivní vs.

Negativní symptomy

Etiologie

• etiologie schizofrenie není známa; předpokládá

se multifaktoriální etiologie a mnohočetné

patogenetické vlivy

• obecný rámec tvoří teorie zátěže a dispozice:

Dědičná nebo získaná vloha disponuje k selhání

adaptivních funkcí duševního života, což vede k

nepřizpůsobivému prožívání a chování při

zátěži; to prohlubuje snížení odolnosti jedince a

nakonec vyústí do klinické manifestace

onemocnění.

Historie

• Pojem schizofrenie („rozštěpení mysli“) použil

Eugen Bleuler v r. 1911

• Dříve ji popsal Emil Kraepelin jako „Dementia

praecox“ (předčasné zhloupnutí)

• Kurt Schneider – popsal tzv. symptomy

prvního řádu, svědčící pro schizofrenii

4 A (Bleuler)

Primární schizofrenní příznaky dle Bleulera:

• poruchy asociací (asociativní přeskoky,

paralogie)

• poruchy afektivity (její nepřiměřenost,

oploštění)

• ambivalence

• autismus

Diagnostikování schizofrenie Přítomnost alespoň jednoho z následujících příznaků v trvání delším než

1 měsíc:

1. slyšení vlastních myšlenek a intrapsychické halucinace

2. bludy kontrolovatelnosti a ovlivňování, případně prožitky pasivity a přesvědčení o tom, že je subjekt ovládán psychotickými prožitky

3. halucinované hlasy, které komentují chování pacienta, případně o něm rozmlouvají

4. bludná přesvědčení, která se vymykají dané kultuře

Pokud není přítomen některý z předchozích příznaků, je třeba, aby byly přítomny alespoň dva z příznaků následujících:

5. přetrvávající halucinace

6. formální poruchy myšlení (inkoherence, zárazy, neologismy)

7. katatonní projevy

8. negativní příznaky v podobě apatie, alogie (ochuzení řeči, autismus, emoční oploštění až vyhaslost)

9. nápadné změny v chování (ztráta citových vztahů, zájmů, sociální stažení, nečinnost, bezcílnost …)

Prevalence

• cca. 1% Evropské populace

• Medián věku při prvním výskytu –

cca. 25 let

• Muži i ženy – U mužů dříve, horší prognóza

Prognóza

• 10% trvalá hospitalizace

• < 30% vyléčeno (bez symptomů po

dobu 5 let)

• 60% trvající epizodické projevy

Lieberman JA. Atypical Antipsychotic Drugs As A First-Line Treatment of Schizophrenia: A Rationale and Hypothesis. Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57 (suppl 11):68-71

10 20 30 40 50

Funkčnost

Věk

Prodromální

Progrese

Premorbidní

Stabilní-relabující

Typický průběh (stadia)

Biologická léčba

Inzulínová kómata, prefrontální lobotomie,

elektrokonvulzivní terapie

• Dr. Egas Moniz – zavedení lobotomie (1935) na

základě studie popsané u opice

• Zklidnění pacientů, ale rovněž apatie, netečnost

• Nobelova cena (1949)

• V následujících 15 letech - 50,000 lobotomií

Patofyziologie – Dopaminergní hypotéza

1. Psychózu lze aktivovat psychostimulancii, která jsou agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové (LSD, lysergid); jedná se zřejmě o látky vhodné pro vyvolání modelového psychotického stavu.

2. Společným znakem látek účinných při terapii schizofrenie (neuroleptik, resp. antipsychotik 1. generace) je jejich působení na dopaminergní systém; skoro všechny tyto léky přitom ovlivňují pozitivní příznaky, pravděpodobně tím, že blokují účinky dopaminu a jiných dopaminergních agonistů v určitých oblastech mozku.

3. Neuroleptika zvyšují obrat dopaminu; může se jednat o

důsledek blokády postsynaptických DA receptorů, nebo

nedostatečného počtu či citlivosti inhibičních DA

autoreceptorů na buněčných tělech.

Klasická dopaminová hypotéza schizofrenie

• Psychotické symptomy u schizofrenie jsou

vztaženy k dopaminergní hyperaktivitě

v mozku. Hyperaktivita dopaminergních

systémů spojená se schizofrenií je

důsledkem zvýšení citlivosti a počtu

dopaminových D2 receptorů. Tato zvýšená

aktivita se může týkat jen určité oblasti

mozku.

Dopaminergní dráhy

Dopaminergní

neurotransmise Anatomie Funkce

Účinek D-

antagonistů

Mesolimbická Limbický systém

(amygdala…)

Sebevědomí, impulsivní

chování, spontaneita, iniciativita,

asertivita, agresivita, kreativita

Potlačení + příznaků

schizofrenie

Mesokortikální kortex – frontální

a prefrontalní

Komunikace, socialní

funkcionalita, kognitivní funkce,

stresová odpověď

Potlačení –

příznaků

schizofrenie

Nigro-striatální Caudate Nucl.,

Putamen Extrapyramidový systém,

koordinace pohybu Poruchy motoriky

Tubero-

infundibularní Hypofýza Regulace sekrece prolaktinu

Endokrinní poruchy

Hyperprolaktinémie,

galaktorhea,

gynekomastie

Dopaminová hypotéza

D2 afinita koreluje s klinickou účinností

Dopaminergní receptory

• D1, D5: spojeny s Gs proteinem –

zvýšení cAMP

• D2, D3, D4: spojeny s Gi proteinem -

snížení cAMP

• D2 receptor zprostředkováná většinu

účinků typických antipsychotik . . .

. . . i jejich nežádoucích účinků

Další neurotransmiterové systémy

• Glutamanergní dysfunkce • např. fencyklidin – blokátor NMDA receptorů

• G-protein abnormality

• Serotoninergní dysfunkce

– vetšina antipsychotik ovlivňuje také

serotoninerngí receptory

Dopaminová a serotoninová teorie schizofrenie

Serotonergní dráhy

Hypo = hypothalamus

SN = substantia nigra

Thal = thalamus

Prefrontální kůra

Limbic

System

GABA/ACh

Striatum

Ventral Tegmental Area

(A10)

Substantia Nigra

(A9)

Dorsal Raphe

Median Raphe

5-HT2A antagonisté

zvyšují výdej dopaminu a

snižují výskytu EPS

Blokáda D2 receptorů

konvenčními AP

způsobuje EPS

Motorika

GABA

Glutamate

Dopamin (DA)

Serotonin (5-HT)

Serotonin-Dopamin Interakce

Limbic

System

Ventral Tegmental Area

(A10)

Substantia Nigra

(A9)

Dorsal Raphe

Median Raphe

Prefrontal Cortex

Striatum

NMDA antagonisté zvyšují extracelulární

hladiny 5-HT v prefrontální kůře

NMDA antagonisté snižují DA

aktivitu v VTA

NMDA

antagonisté

zvyšují DA obrat

v limickém

systému

5-HT2A antagonisté obnovují DA funkce v

prefrontální kůře

5-HT2 antagonisto blokují účinek

NMDA antagonistů

Dopamin (DA)

Glutamát

Serotonin (5-HT)

GABA

Serotonin-Glutamát-Dopamin

Antipsychotika

• Cca. do roku 1990 – “Typická”, konvenční, tradiční neuroleptika, velké

trankvilizéry

– Základem - D2 antagonismus

– EPS/TD

• Po roce 1990 – “Atypická”, nová, 2. generace

– Základem 5-HT2/D2 antagonismus

– Méně EPS, menší účinek na prolaktin

– Zvyšování hmotnosti, sedace, diabetes

Typická antipsychotika

– Fenothiaziny

• např. chlorpromazin, fluphenazin,

thioridazin

– Butyrophenony

• e.g. haloperidol, droperidol

– Thioxantheny

• e.g. chlorprotixen, thiothixen

Atypická antipsychotika

– receptorový profil

• MARTA

• SDA

• D2/D3 antag.

• Parciální DA antag.

Antipsychotika – „klasická“

Bazální - fenothiaziny

• Chlorpromazin

Thioridazin

Levopromazin

Bazální - thioxantheny

• Chlorprothixene

Incisivní – fenothiaziny

Flufenazin

Incisivní – thioxantheny

Flupenthixol

Incisivní – butyrophenony

Haloperidol

Antipsychotika – „klasická“

Srovnání 2 typů typických

antipsychotik

• Bazální AP

– Nízká potence

– Sedace až hypnóza

– Blokáda D2 receptoru

– Pomalý metebolismus a vylučování

– Časté anticholinergní a antihistaminové účinky

– Způsobují ↓ EPS

• Incisivní AP

– Vysoká potence

– Malá sedace

– Blokáda D2 receptoru

– Rychlejší metabolismus a eliminace

– Způsobují ↑ EPS

Nežádoucí účinky - EPS

Časné

• Parkinsonoid - svalová rigidita, tremor, bradykineze

• Akutní dyskineze – mimovolní kontrakce svalů

• Akatizie - neschopnost stát či sedět v klidu

Pozdní

• Tardivní dystonie - mimovolní bolestivé, pomalé

tonické stahy svalů

• Tardivní dyskineze - opakované mimovolní pohyby

Další nežádoucí účinky

• Sedace - tolerance se vyvine po několika týdnech podávání

• Posturální hypotenze - důsledek adrenergní blokády

• Anticholinergní účinky - rozmazané vidění, sucho v ústech, zácpa, retence moči

• Endokrinní účinky - zvýšená hladina prolaktinu – galactorhea

• Hypersensitivita - žloutenka, fotosensitivity, agranulocytóza, vyrážka

• Idiosyncratické reakce - maligní neuroleptický syndrom

• Zvyšování hmotnosti

Haloperidol

• od 60. let

• vysoce potentní, předčil fenothiaziny

• dlouhý biologický poločas

• obdobné NÚ

• menší sedativní účinky

• menší účinky na krevní tlak

• lepší snášenlivost (krevní obraz, poškození jater)

Omezení konvenčních antipsychotik

• Přibližně 1/3 neodpovídá na léčbu

• Omezená účinnost na – Negativní symptomy

– Afektivní symptomy

– Kognitivní deficit

• Vysoká četnost relapsů

• Nežádoucí účinky

• Compliance

Atypická antipsychotika

Charakteristika “atypických”

antipsychotik

Obyčejně mají tuto charakteristiku:

• Jiný receptorový profil

• Zvýšená účinnost u pozitivních symptomů

– např. u rezistentních pacientů

• Účinnosti i na negativní symptomy

– motivace, sociální izolace, kognitivní funkce

• Jiný profil nežádoucích účinků

Atypická AP - účinnost

• Pozitivní symtomy • Účinné zhruba u 70% pacientů

• Redukují relapsy z ~75%/rok na ~20%

– Klozapine:

• Účinnost u cca. 80 - 85% pacientů

• Účinný u ~ 1/3 až 1/2 pacientů na standardní léčbě

• Snižují relapsy na ~10 - 15%

– Ostatní atypický AP jsou možná více účinná než typická AP, ale méně účinná než klozapin

Atypická AP, AP druhé generace

• risperidon

• olanzapin

• sertindol

• quetiapin

• aripiprazol

• klozapin

• ziprasidon

Atypiká antipsychotika

MARTA (multi acting receptor targeted agents)

• klozapin, olanzapin, quetiapin

SDA (serotonin-dopamine antagonists)

• risperidon, ziprasidon, sertindol

Selektivní D2/D3 antagonisté

• sulpirid, amisulpirid

Parciální dopaminergní antagonisté

• aripiprazol

Klozapin (1989)

• Selektivně blokuje dopaminové D2 receptory,

minimální vliv na nigrostriatální systém

• Rovněž blokáda noradrenalinu

• Účinek na 5-HT2 receptory v kůře (inhibice), a tím

zprostředkovaná antidopaminergní aktivita

• Přibližně 1/3 non-respondérů ke klasické léčbě

reaguje na léčbu klozapinem

Klozapin

• Minimální extrapyramidové symptomy

• Použití při výskytu tarditivní dyskinézy

• Ale mnoho jiných NÚ

• ortostatická hypotenze, sedace, přibývání na

váze, zrychlená srdeční činnost

• Zvýšené riziko epileptických záchvatů (2-3%)

• Agranulocytóza v 1%

• Interakce s SSRIs a valproátem zvyšuje rizika

podávání klozapinu

Risperidon (Risperdal; 1994)

• Méně NÚ než klozapin

• Nyní používán jako lék 1. volby

• Inhibuje D2, NA, a 5-HT2 receptory

• Účinkuje na pozitivní i negativní symptomy

• EPS – nízké, ve srovnání s klasickými, ale vysoké ve srovnání s atypickými AP

• Sedace, přibývání na váze, zrychlená srdeční činnost, ortostatická hypotenze, zvýšený prolaktin

• Nevzniká agranulocytóza

• Dostupný v retardované formě

Olanzapin - Zyprexa – 1996

• Nejlepší účinnost při zachování příznivého bezpečnostního profilu

• Účinnost na pozitivní i negativní symptomy

• Nezpůsobuje tolik EPS

• Nezvyšuje hladiny prolaktinu

HaloperidolHaloperidol ClozapineClozapine RisperidoneRisperidone OlanzapineOlanzapine

QuetiapineQuetiapine ZiprasidoneZiprasidone

5HT2A D2 D1 Alpha 1 Musc H1 5HT1A (agonist)

Casey 1994Casey 1994

Atypical Antipsychotics In Vivo Binding Affinities

N E

ng

l J Med

20

05

;35

3:1

209

-23

.

Rozšíření indikací …

• Psychózy

• Schizofrenie

• Mánie

• Stavy agrese

• Tourettův syndrom

• Delirium

• Bipolární porucha

Nežádoucí účinky

• přibývání na váze

• type II diabetes mellitus

• hyperlipidemie

• extrapyramidové symptomy

• prodloužení QTc intervalu

• myokarditidy

• poruchy sexuální funkcí

• katarakta

47

EPS + TD

Hmotnost

Insulin

Resistance

Hyper-

glycemia

CV

Hyper-

lipidemia

Hmotnost

Diabetes

Hyper

Glycemia

Insulin

Resistance

QTc

CV

Dyslipidemia

Dříve zejména Nyní

Změna vnímání závažnosti nežádoucích

účinků

QTc

EPS

Neurologické NÚ

Průměrný přírůstek na váze v 10 týdnech

Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al: Weight gain associated with conventional

and newer antipsychotics : a meta - Analysis. AJP, 1999.

0

1

2

3

4

5

-1

Me

an

ch

an

ge

in

bo

dy w

eig

ht

(kg

)

•A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in

patients treated with a specific antipsychotic.

•For each agent a meta-analysis and random effects regression estimated the change in weight

at 10 weeks of treatment.

Riziko vzniku diabetes mellitus

(HR vs. typická AP)

Hyperlipidémie

Vysoké riziko - chlorpormazin, thioridazin

Atypická antipsychotika, quetiapin,

olanzapin a klozapin

Nízké riziko – haloperidol

Atypická antipsychotika, ziprasidon,

risperidon a aripiprazol

EPS