Vývoj nového léčiva

as. MUDr. Martin Votava, PhD.

Příprava na vývoj a registraci LP

Náklady na vývoj: 800 mil USD

Doba vývoje: 10 let

Úspěšnost: 0,005% - 0,001%

Vývoj nového léčivého přípravku

IND NDA

Chemická syntéza a vývoj lékové formy

Preklinické modely

účinnosti

Vývoj metody

Preklinická PK

a PD

Dose

Escalation a

iniciální PK

„Proof of

Concept“ a „Dose

Finding“

Velké studie

účinnosti

Fáze I Fáze II Fáze III

Preklinický vývoj Klinický vývoj

PK/PD studie u speciálních populací

N=10-100 N=100-1000 N>1000

Výběr vhodnéhokandidáta(n=10000)

Objev nového léčiva

• modifikací chemické struktury již známého léčiva

• využití přírodních látek

• objevování nových vlastností známých chemických látek

• cílená syntéza látek – lékový design

Preklinické testování(n = 100-1000)

Cíle preklinického testování

• Identifikovat potenciální nežádoucí účinky– Cílové orgány toxicity– Reverzibilita změn

• PK profil• PD účinek

– „Proof of Principle“

• Stanovit bezpečné podání u lidí– Určit bezpečné a „účinné“ počáteční dávky– Stanovit hlavní monitorovací kritéria pro klinické studie

• Dodat data, že lidé nebudou vystavení nepřiměřenému riziku– Zároveň předpoklad jisté účinnosti

Preklinické studie bezpečnosti

• Bezpečnostní farmakologie

• Toxikokinetika & farmakokinetika

• Akutní toxicita

• Chronická toxicita

• Speciální studie toxicity– Karcinogenicita

– Mutagenicita

– Genotoxicita

– Fototoxicita

– Lokální tolerance

– Reprodukční toxicita

– Okulotoxicita atd…

Bezpečnostní farmakologie

• Zhodnocení vlivu látky na specifické orgánové systémy

• Nejčastěji– Kardiovaskulární (QT interval…)– CNS (konvulze, sedace atd.)– Respirační systém

• Dokončeno ještě před prvním podáním člověku

• Mohou být provedeny zvlášť či jako součást chronické toxicity

Toxikokinetika & farmakokinetika

• Vývoj analytické metody

• Preklinická PK/PD účinnost v vztah k bezpečnosti

• Testování prvotních fází vývoje lékové formy

• Testování různých dávek a dávkovacích schémat

• ADME u různých druhů zvířat

Preklinická toxicita

• GLP studie

• Použití předpokládaného klinického dávkovacího schématu, podání a lékové formy

• Studie akutní toxicity u dvou druhů savců před podáním člověku– Nejčastěji potkan a pes pro malé molekuly

– Primáti pro biologické látky

• Studie chronické toxicity požadovány v délce trvání klinického použití– 3-měsíční pro podávání < 3 měsíce

– 6-měsíční pro podávání > 6 měsíců

Speciální studie toxicity

– Karcinogenicita

– Mutagenicita

– Genotoxicita

– Fototoxicita

– Lokální tolerance

– Reprodukční toxicita

– Okulotoxicita atd…

Klinické testování(n = 10 - 100)

Klinické hodnocení

jakékoli systematické testování prováděné na SH za účelem – 1. zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné

farmakodynamické účinky, – 2. stanovit nežádoucí účinky – 3. studovat absorpci, distribuci, metabolismus nebo

vylučování

jednoho nebo několika hodnocených LP s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost tohoto LP nebo LPs, včetně KH probíhajících v jednom nebo v několika místech KH v ČR, popřípadně v dalších členských státech

zákon 378/2007 Sb. § 51 odst. 2 písm. a)

Správná klinická praxe

• je soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků na jakost, které musí být dodržovány při navrhování, provádění, zaznamenávání a předkládání zpráv o klinických hodnoceních s účastí lidských subjektů.

Direktiva 2001/20/EK

Klinické studie

• Fáze I klinického hodnocení zahrnuje první podání člověku

• Fáze II klinického hodnocení dochází k podání hodnoceného léčiva již v předpokládané indikaci pacientům – Fáze IIa, kdy dochází k hodnocení předpokládaných indikací a k

vyhledávání nežádoucích účinků

– Fáze IIb, jež zahrnuje některé dílčí studie zaměřené na stanovení farmakodynamiky, farmakokinetiky a biotransformace při opakovaném podávání v základních indikacích.

• Fáze III klinického hodnocení - Rozšířená klinická studie

• Fáze IV (postregistrační, postmarketingové hodnocení)

Klinické studie

• Kontrolovaná

• Randomizovaná

• Zaslepená

• Multicentrická

• GCP, Informovaný souhlas

Výzkumné aktivity v ČR

• Základní výzkum

• Farmaceutický vývoj

• Preklinické testování

• Klinické studie

• Postmarketingové studie

• Chybí komerční výzkumná centra

Patentová ochrana

Registrace léčivého přípravku

Životní cyklus léčivého přípravku

Výzkum

SPC

Registrace patentu

Exkluzivita dat

Žádost o registraci generika

Vstup generika na trh

Stanovení ceny a úhrady

Registrace(n = 1)

Registrace

• Národní

• Procedura vzájemného uznávání

• Decentralizovaná procedura

• Centralizovaná procedura

Cena a úhrada(n=0 ?)

Cena a úhrada

• terapeutická účinnost a bezpečnost• závažnost onemocnění• nákladová efektivita• veřejný zájem• vhodnost cesty podání, lékové formy, síly a velikosti balení• obvyklé dávkování• nezbytná délka léčby• míra součinnosti osoby, které je podáván• jeho nahraditelnost a porovnání jejich cen a stanovených úhrad• předpokládaný dopad úhrady na finanční prostředky zdravotního

pojištění• doporučené postupy odborných institucí a odborníků, z hlediska

nákladové efektivity a s ohledem na dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění

Patentová ochrana léčiv

Právní úprava v ČR pro patenty

• Zákon č. 527/1990 Sb., o vynálezech a zlepšovacích návrzích, v platném znění = „patentový zákon“

• Vyhl. č. 550/1990 Sb., o řízení ve věcech vynálezů a průmyslových vzorů, ve znění vyhl. č. 21/2002 Sb.

• Instrukce předsedy Úřadu, kterou se stanoví standard úpravy přihlášky vynálezu

Patentovatelnost vynálezů (ust. § 3)

Patenty se udělují na vynálezy, které

- jsou nové,

- jsou výsledkem vynálezecké činnosti a

- jsou průmyslově využitelné.

Formy ochrany chemických a

farmaceutických vynálezů

Zákon č. 527/1990 Sb. připouští ochranu:

a) přímo chemicky vyrobené sloučeniny resp. skupiny sloučenin spadajících pod jeden strukturní vzorec,

b) způsobů výroby těchto sloučenin,

c) použití těchto látek k novému účelu,

d) farmaceutických přípravků obsahujících účinnou látku a lékových forem,

e) zařízení pro jejich výrobu.

Dodatkové ochranné osvědčení na

léčiva (SPC)

Důvody pro zavedení delší doby ochrany:

• Doba od podání patentové přihlášky až do registrace originálního léčiva je dlouhá a vyžaduje obrovské prostředky (cca 800 milionů USD). Ověření vlastností látky, předklinické testy na zvířatech, vývoj lékové formy, klinické testy na vybrané skupině pacientů zabere podstatnou část z 20-leté doby platnosti patentu (8-12 let).

• SPC poskytuje majiteli fakticky stejná práva, která mu zajišťuje udělený patent, avšak je to ochranný dokument sui generis.

• Doba platnosti se stanoví se jako doba, která uplyne od data podání patentové přihlášky do data registrace přípravku zkrácená o 5 let. Maximální délka platnosti SPC může činit 5 let.

Evropský patent

• udělován na základě jediné přihlášky podané u EPO

• Není jediným patentem platným pro celé území EU, ale mnohonásobným patentem národním

• nutnost validacev jednotlivých členských státech, kde je ochrana požadována → nutnost překladudokumentace do úředních všech těchto států → vysoká finanční náročnost

Děkuji za pozornost