Roman Zachoval Urologické oddělení Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

transcript

POKROČILÝ KARCINOM POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY – PROSTATY –

je už vždycky pozdě a je už vždycky pozdě a co máme co máme k dispozici v oblasti hormonální k dispozici v oblasti hormonální

léčbyléčby? Co, kdy a proč?? Co, kdy a proč?

Roman ZachovalRoman Zachoval

Urologické odděleníUrologické odděleníFakultní Thomayerova nemocnice, PrahaFakultní Thomayerova nemocnice, Praha

POKROČILÝ KARCINOM POKROČILÝ KARCINOM PROSTATY V ČRPROSTATY V ČR

HORMONÁLNÍ REGULACE HORMONÁLNÍ REGULACE PROSTATYPROSTATY

- prostatické buňky jsou fyziologicky závislé na prostatické buňky jsou fyziologicky závislé na androgenechandrogenech

- růstrůst- proliferaceproliferace- funkcefunkce

ZDROJE ANDROGENŮ:ZDROJE ANDROGENŮ: 1. VARLATA1. VARLATA- testosteron (T) (90-95 %)testosteron (T) (90-95 %)

- není tumorigennínení tumorigenní- je nutný pro růst nádoruje nutný pro růst nádoru

ZDROJE ANDROGENŮ:ZDROJE ANDROGENŮ: 2. NADLEDVINY2. NADLEDVINY- androstendion, dihydroepiandrosteron, androstendion, dihydroepiandrosteron, dihydroepiandrostendionsulfát (5-10 %)dihydroepiandrostendionsulfát (5-10 %)

3. PROSTATA3. PROSTATA- 55αα-dihydrotestosteron (DHT)-dihydrotestosteron (DHT)

HORMONÁLNÍ LÉČBA HORMONÁLNÍ LÉČBA (ANDROGENNÍ (ANDROGENNÍ DEPRIVACE (ADT)): DEPRIVACE (ADT)): 1. KASTRACE (SNÍŽENÍ 1. KASTRACE (SNÍŽENÍ HLADINY HLADINY TESTOSTERONU)TESTOSTERONU) - chirurgická- chirurgická - medikamentózní- medikamentózní

2. ANTIANDROGENY2. ANTIANDROGENY - steroidní- steroidní - nesteroidní- nesteroidní

SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONUSNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONUCHIRURGICKÁ KASTRACECHIRURGICKÁ KASTRACE

Bilaterální orchiektomieBilaterální orchiektomie - kompletní- kompletní - subkapsulární- subkapsulární - zlatý standard kastrace- zlatý standard kastrace - jednoduchý operační výkon s malým množstvím - jednoduchý operační výkon s malým množstvím komplikací a možností provedení v lokální anestéziikomplikací a možností provedení v lokální anestézii - nejrychlejší metoda k dosažení kastračních hodnot T - nejrychlejší metoda k dosažení kastračních hodnot T (12 hodin)(12 hodin) - vzniká hypogonadismus s přítomností kastračních - vzniká hypogonadismus s přítomností kastračních hodnot T: 1,7 nm/l (50 ng /dl)hodnot T: 1,7 nm/l (50 ng /dl)

- otázka snížení definice kastrační hodnoty T na 20 - otázka snížení definice kastrační hodnoty T na 20 ng /dl) se vznikem citlivějších metod stanovení Tng /dl) se vznikem citlivějších metod stanovení T

SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONUSNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONUCHIRURGICKÁ KASTRACECHIRURGICKÁ KASTRACE

Hlavní nevýhody:Hlavní nevýhody: - negativní psychologický efekt- negativní psychologický efekt - někteří muži ji považují za neakceptovatelný - někteří muži ji považují za neakceptovatelný zásah do jejich mužstvízásah do jejich mužství - je ireverzibilní a neumožňuje provádět intermitentní - je ireverzibilní a neumožňuje provádět intermitentní androgenní blokáduandrogenní blokádu

V posledních letech je provádění bilaterální orchiektomie V posledních letech je provádění bilaterální orchiektomie celosvětově na ústupu v důsledku:celosvětově na ústupu v důsledku: - zavedení podobně efektivních forem farmakologické - zavedení podobně efektivních forem farmakologické kastracekastrace - migrace stage CaP k méně pokročilým formám- migrace stage CaP k méně pokročilým formám

SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU:SNÍŽENÍ HLADINY TESTOSTERONU: MEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACEMEDIKAMENTÓZNÍ KASTRACE

ESTROGENYESTROGENY - mechanizmus účinku- mechanizmus účinku - down regulace sekrece LHRH- down regulace sekrece LHRH - inaktivace androgenů- inaktivace androgenů - přímá suprese funkce Leydigových buněk- přímá suprese funkce Leydigových buněk - přímá cytotoxicita na buňky - přímá cytotoxicita na buňky - nejčastěji užívaným preparátem je diethylstilbestrol - nejčastěji užívaným preparátem je diethylstilbestrol (DES)(DES) - počáteční studie používaly dávku 5 mg/den- počáteční studie používaly dávku 5 mg/den

- vysoká kardiovaskulární mortalita a morbidita - vysoká kardiovaskulární mortalita a morbidita daná především „first-pass“ efektem v játrech a daná především „first-pass“ efektem v játrech a vysokým výskytem tromboembolických komplikacívysokým výskytem tromboembolických komplikací

- další studie snížily dávky na 3 mg a 1 mg/den- další studie snížily dávky na 3 mg a 1 mg/den - výsledky léčby srovnatelné s dávkou 5 mg /den- výsledky léčby srovnatelné s dávkou 5 mg /den

- dávka 1 mg měla podstatně nižší výskyt - dávka 1 mg měla podstatně nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací, ale stále větší než kardiovaskulárních komplikací, ale stále větší než chirurgická kastracechirurgická kastrace

- s příchodem LHRH analogů a antiandrogenů používání DES - s příchodem LHRH analogů a antiandrogenů používání DES ustoupiloustoupilo

- v poslední době znovu zájem:- v poslední době znovu zájem:1.1. nežádoucí účinky a vysoké náklady LHRH analogů (estrogeny nežádoucí účinky a vysoké náklady LHRH analogů (estrogeny

nezpůsobují ztrátu kostní hmoty a neovlivňují negativně nezpůsobují ztrátu kostní hmoty a neovlivňují negativně kognitivní funkce) kognitivní funkce) (LE 3)(LE 3)

2.2. estrogeny prokázaly v klinických studií fáze II až 86% léčebnou estrogeny prokázaly v klinických studií fáze II až 86% léčebnou odpověď u kastračně refrakterního CaP (HRPC)odpověď u kastračně refrakterního CaP (HRPC)

3.3. bylo zjištěno, že na tumorigenezi CaP se může podílet nově bylo zjištěno, že na tumorigenezi CaP se může podílet nově zjištěný estrogenní receptor (ER-zjištěný estrogenní receptor (ER-ββ))

ESTROGENYESTROGENY - 2 strategie ke snížení kardiovaskulární toxicity:- 2 strategie ke snížení kardiovaskulární toxicity: - parenterální aplikace- parenterální aplikace

- Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 5- Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 5 - 900 pacientů s metastatickým CaP- 900 pacientů s metastatickým CaP - porovnání polyestradiolu a kompletní - porovnání polyestradiolu a kompletní androgenní blokády (CAB) androgenní blokády (CAB)

- bez rozdílu v cancer specific survival (CSS) a - bez rozdílu v cancer specific survival (CSS) a overall survival (OS) overall survival (OS)

- bez rozdílu v mortalitě- bez rozdílu v mortalitě - vyšší morbidita (ICHS a srdeční selhání)- vyšší morbidita (ICHS a srdeční selhání)

- podávání látek chránících kardiovaskulární aparát- podávání látek chránících kardiovaskulární aparát- 3 menší studie fáze II- 3 menší studie fáze II - pacienti s pokročilým nebo HRPC- pacienti s pokročilým nebo HRPC - vyhodnocení výsledků léčby DES (1 mg nebo 3 - vyhodnocení výsledků léčby DES (1 mg nebo 3 mg/den) v kombinaci s warfarinem 1 mg/den mg/den) v kombinaci s warfarinem 1 mg/den

nebo kyselinou acetylsalicylovou 75-100 mg/den nebo kyselinou acetylsalicylovou 75-100 mg/den - nedošlo ke snížení toxicity léčby- nedošlo ke snížení toxicity léčby

DES:DES: - metaanalýza potvrdila účinnost srovnatelnou s - metaanalýza potvrdila účinnost srovnatelnou s bilaterální orchiektomií bilaterální orchiektomií (LE 1a)(LE 1a) - i při nižším dávkování a užívání protektivních látek mají - i při nižším dávkování a užívání protektivních látek mají významný výskyt kardiovaskulárních vedlejších účinků v významný výskyt kardiovaskulárních vedlejších účinků v léčbě první volbyléčbě první volby

LHRH analogaLHRH analoga - LHRH analoga s protrahovaným účinkem- LHRH analoga s protrahovaným účinkem - buserelin, goserelin, leuprolin, triptorelin- buserelin, goserelin, leuprolin, triptorelin - depotní injekce s účinkem 1, 2, 3 a 6 měsíců- depotní injekce s účinkem 1, 2, 3 a 6 měsíců

- mechanizmus účinku- mechanizmus účinku - iniciálně stimulují LHRH receptory v hypofýze a - iniciálně stimulují LHRH receptory v hypofýze a indukují přechodný vzestup LH a FSH, a následně i T indukují přechodný vzestup LH a FSH, a následně i T (testosterone surge neboli „flare up“ fenomén)(testosterone surge neboli „flare up“ fenomén)

- flare up fenomén začíná obvykle 2.-3. den po - flare up fenomén začíná obvykle 2.-3. den po aplikace aplikace injekce a trvá injekce a trvá přibližně týdenpřibližně týden

- dlouhodobá expozice způsobuje down regulaci LHRH - dlouhodobá expozice způsobuje down regulaci LHRH receptorů následovanou supresí sekrece LH a FSH a Treceptorů následovanou supresí sekrece LH a FSH a T

- hladina T klesá na kastrační hodnoty obvykle 2-4 týdny- hladina T klesá na kastrační hodnoty obvykle 2-4 týdny- u 10 % pacientů se kastračních hodnot T nedosáhne- u 10 % pacientů se kastračních hodnot T nedosáhne

LHRH analogaLHRH analoga - LHRH analoga s protrahovaným účinkem- LHRH analoga s protrahovaným účinkem - srovnatelný účinek s bilaterální orchiektomií a terapií estrogeny - srovnatelný účinek s bilaterální orchiektomií a terapií estrogeny (LE 1a)(LE 1a) - podle nepřímého hodnocení je účinek všech preparátů - podle nepřímého hodnocení je účinek všech preparátů srovnatelný srovnatelný (LE 3)(LE 3)

- dnes jsou považovány za terapeutický standard- dnes jsou považovány za terapeutický standard - nemají negativní psychologický efekt bilaterální orchiektomie- nemají negativní psychologický efekt bilaterální orchiektomie - nemají kardiotoxicitu DES- nemají kardiotoxicitu DES

- „flare up“ fenomén u pacientů s pokročilým CaP může mít - „flare up“ fenomén u pacientů s pokročilým CaP může mít významný negativní efekt:významný negativní efekt:

- větší bolesti- větší bolesti- kompresi míchy- kompresi míchy- akutní obstrukce DMC- akutní obstrukce DMC- akutní renální selhání při obstrukci močovodů- akutní renální selhání při obstrukci močovodů- kardiovaskulární morbiditu a mortalitu- kardiovaskulární morbiditu a mortalitu

druhy „flare up“ fenoménudruhy „flare up“ fenoménu- biochemický (zvýšení PSA)- biochemický (zvýšení PSA)- asymptomatická radiologická progrese- asymptomatická radiologická progrese- klinický- klinický

- rizikoví pacienti (4-10 %):- rizikoví pacienti (4-10 %):- high volume onemocnění- high volume onemocnění- symptomatické onemocnění- symptomatické onemocnění- kostní metastázy- kostní metastázy

prevence a léčba „flare up“ fenoménu:prevence a léčba „flare up“ fenoménu:- antiandrogeny:- antiandrogeny:

- snižují výskyt, ale zcela ho nevylučují - snižují výskyt, ale zcela ho nevylučují - začátek v den aplikace LHRH a trvání podávání 2 - začátek v den aplikace LHRH a trvání podávání 2

týdnytýdny

- u pacientů s rizikem komprese míchy musí být zvážena - u pacientů s rizikem komprese míchy musí být zvážena terapie terapie vedoucí k co nejrychlejší kastracivedoucí k co nejrychlejší kastraci

LHRH antagonistéLHRH antagonisté - mechanizmus účinku- mechanizmus účinku - kompetitivní antagonisté LHRH s okamžitým účinkem vedoucím ke - kompetitivní antagonisté LHRH s okamžitým účinkem vedoucím ke na snížení sekrece LH, FSH a následně Tna snížení sekrece LH, FSH a následně T - nezpůsobují „flare up“ fenomén- nezpůsobují „flare up“ fenomén

- nevýhody- nevýhody - výskyt závažných alergických reakcí- výskyt závažných alergických reakcí - donedávna neexistence depotních forem- donedávna neexistence depotních forem

- preparáty- preparáty - abarelix- abarelix - degarelix- degarelix

- abarelix- abarelix - 2 klinické studie fáze III- 2 klinické studie fáze III

- porovnání abarelixu a leuprolinu nebo CAB- porovnání abarelixu a leuprolinu nebo CAB- pacienti s metastatickou chorobou nebo - pacienti s metastatickou chorobou nebo recidivujícím CaPrecidivujícím CaP

- bez rozdílu v dosažení kastračních hodnot T a - bez rozdílu v dosažení kastračních hodnot T a snížení PSAsnížení PSA- nebyl zachycen výskyt „flare up“ fenoménu- nebyl zachycen výskyt „flare up“ fenoménu- nebyl rozdíl v incidence závažných - nebyl rozdíl v incidence závažných alergických reakcíalergických reakcí- nejsou dosud k dispozici data o přežití a - nejsou dosud k dispozici data o přežití a dlouhodobé bezpečnosti preparátudlouhodobé bezpečnosti preparátu

- licencován FDA pro použití u pacientů s metastatickým a - licencován FDA pro použití u pacientů s metastatickým a symptomatickým CaP, u kterých není možný jiný druh terapiesymptomatickým CaP, u kterých není možný jiný druh terapie

- degarelix- degarelix - klinická studie fáze II- klinická studie fáze II

- 187 pacientů- 187 pacientů

- většina pacientů dosáhla velice nízké kastrační - většina pacientů dosáhla velice nízké kastrační hladiny T během 3 dní hladiny T během 3 dní - přetrvávající efekt po 1 roce léčby- přetrvávající efekt po 1 roce léčby- žádný flare up- žádný flare up- žádná systémová alergická reakce- žádná systémová alergická reakce

LHRH antagonisté:LHRH antagonisté: - slibná perspektiva, ale přednosti zatím nejsou zcela jistě - slibná perspektiva, ale přednosti zatím nejsou zcela jistě prokázané, klinický význam medikamentózní kastrace bez flare up prokázané, klinický význam medikamentózní kastrace bez flare up fenoménu je zřejmý jen u malé části pacientů s metastatickým fenoménu je zřejmý jen u malé části pacientů s metastatickým onemocněnímonemocněním - follow up je krátký- follow up je krátký - zatím jen jednoměsíční depotní přípravky- zatím jen jednoměsíční depotní přípravky

ANTIANDROGENYANTIANDROGENYSTEROIDNÍSTEROIDNÍ - deriváty hydroxyprogesteronu: cyproteron acetát - deriváty hydroxyprogesteronu: cyproteron acetát (CPA), megestrol acetát, medroxyprogesteron acetát(CPA), megestrol acetát, medroxyprogesteron acetát - mají progesteronové účinky- mají progesteronové účinky

- centrálně inhibují hypofýzu- centrálně inhibují hypofýzu- snižují hladinu T- snižují hladinu T

- snižují libido a erektilní funkce- snižují libido a erektilní funkce- suprimují adrenální aktivitu- suprimují adrenální aktivitu

- nefarmakologické vedlejší účinky- nefarmakologické vedlejší účinky- kardiovaskulární toxicita- kardiovaskulární toxicita- hepatotoxicita- hepatotoxicita

NESTEROIDNÍNESTEROIDNÍ - nilutamid, flutamid, bikalutamid- nilutamid, flutamid, bikalutamid - nesnižují nebo zvyšují hladinu T- nesnižují nebo zvyšují hladinu T

- neovlivňují libido, erektilní funkce, kostní denzitu- neovlivňují libido, erektilní funkce, kostní denzitu - - farmakologické vedlejší účinkyfarmakologické vedlejší účinky (gynekomastie, bolesti prsou, hot flush) (gynekomastie, bolesti prsou, hot flush)

- jednotlivé preparáty se neliší- jednotlivé preparáty se neliší- - nefarmakologické vedlejší účinkynefarmakologické vedlejší účinky (průjem, hepatotoxicita) (průjem, hepatotoxicita)

- bikalutamid má lepší profil- bikalutamid má lepší profil

ANTIANDROGENYANTIANDROGENYSTEROIDNÍSTEROIDNÍ

Cyproteron acetátCyproteron acetát - první a nejvíce prostudovaný preparát- první a nejvíce prostudovaný preparát - dosud nejsou jasné informace o- dosud nejsou jasné informace o

- optimální dávce- optimální dávce- nebyly provedeny dose-finding studie- nebyly provedeny dose-finding studie- biologický poločas 30-40 hodin- biologický poločas 30-40 hodin- používá se většinou v dávce 2-3 x 100 mg- používá se většinou v dávce 2-3 x 100 mg

- srovnání s medikamentózní kastrací- srovnání s medikamentózní kastrací- 1 randomizovaná studie- 1 randomizovaná studie

- srovnání kombinace CPA a goserelinu nebo - srovnání kombinace CPA a goserelinu nebo DESDES- CPA měl signifikantně horší OS- CPA měl signifikantně horší OS

- 2 studie: nevyhodnotily přežití- 2 studie: nevyhodnotily přežití - hodnocení CPA jako monoterapie proti jinému antiandrogenu- hodnocení CPA jako monoterapie proti jinému antiandrogenu

- EORTC Protokol 30892- EORTC Protokol 30892- 310 pacientů s metastatickým CaP- 310 pacientů s metastatickým CaP- srovnání CPA a flutamidu- srovnání CPA a flutamidu- bez rozdílu v CSS a OS - bez rozdílu v CSS a OS (LE 1b)(LE 1b)

ANTIANDROGENYANTIANDROGENYNESTEROIDNÍNESTEROIDNÍ

NilutamidNilutamid - neexistují komparativní studie - neexistují komparativní studie

- s kastrací- s kastrací- s ostatními antiandrogeny- s ostatními antiandrogeny

- 1 nekomparativní studie- 1 nekomparativní studie- 26 pacientů- 26 pacientů- 3 x 100 mg- 3 x 100 mg- objektivní odpověď v 38,5 %- objektivní odpověď v 38,5 %

- není registrován pro monoterapii- není registrován pro monoterapii

- studie nilutaimdu v rámci CAB- studie nilutaimdu v rámci CAB- 1 velká randomizovaná studie- 1 velká randomizovaná studie- srovnávala bilaterální orchiektomii a nilutamid oproti - srovnávala bilaterální orchiektomii a nilutamid oproti bilaterální orchiektomiibilaterální orchiektomii- prokázala lepší CSS a OS pro kombinovanou terapii- prokázala lepší CSS a OS pro kombinovanou terapii

- nefarmakologické vedlejší účinky- nefarmakologické vedlejší účinky (poruchy vizu, intolerance alkoholu, (poruchy vizu, intolerance alkoholu, nauzea, hepatotoxicita, intersticiální pneumonie)nauzea, hepatotoxicita, intersticiální pneumonie)

FlutamidFlutamid - první nesteroidní antiandrogen dostupný pro klinické využití - první nesteroidní antiandrogen dostupný pro klinické využití

- nebyly provedeny žádné dose finding studie vzhledem k - nebyly provedeny žádné dose finding studie vzhledem k současně uznávaným end point (odpověď PSAsoučasně uznávaným end point (odpověď PSA)) - biologický poločas aktivního metabolitu je 5-6 hodin- biologický poločas aktivního metabolitu je 5-6 hodin

- 3 x 250 mg denně- 3 x 250 mg denně - počáteční klinické studie fáze II demonstrovaly - počáteční klinické studie fáze II demonstrovaly efektivitu při léčbě pokročilého CaP, ale odpovědi efektivitu při léčbě pokročilého CaP, ale odpovědi nemohli být vztaženy k současně doporučovaným nemohli být vztaženy k současně doporučovaným end pointsend points

- hlavní výhodou byla prezervace erektilní funkce až u 80 % - hlavní výhodou byla prezervace erektilní funkce až u 80 % pacientůpacientů - EORTC 30892 - EORTC 30892

- pouze 20 % pacientů léčených flutamidem si zachovalo - pouze 20 % pacientů léčených flutamidem si zachovalo sexuální funkce po dobu 7 letsexuální funkce po dobu 7 let

FlutamidFlutamid - bylo provedeno několik klinických studií III- bylo provedeno několik klinických studií III

- obtížné vyhodnotit výsledky - obtížné vyhodnotit výsledky - nestandardní kombinace- nestandardní kombinace- krátký follow up- krátký follow up

- underpowering- underpowering - jen 2 klinické studie III poskytly data o přežití:- jen 2 klinické studie III poskytly data o přežití:

- srovnání monoterapie flutamidem s - srovnání monoterapie flutamidem s bilterální orchiektomií a CABbilterální orchiektomií a CAB

- bez rozdílu v OS u pacientů s PSA - bez rozdílu v OS u pacientů s PSA << 100 ng/ml100 ng/ml

BikalutamidBikalutamid - počáteční užití dávky 50 mg/den v monoterapii (užívané pro CAB)- počáteční užití dávky 50 mg/den v monoterapii (užívané pro CAB)

- mělo určitou klinickou odezvu, ale OS byl ve - mělo určitou klinickou odezvu, ale OS byl ve srovnání s CAB nižší srovnání s CAB nižší - zvýšení dávky v monoterapii na 150 mg/den- zvýšení dávky v monoterapii na 150 mg/den

- dosažení poklesu PSA jako při CAB- dosažení poklesu PSA jako při CAB- příznivá tolerance- příznivá tolerance

- používání dávky 150 mg/den pro primární a adjuvantní - používání dávky 150 mg/den pro primární a adjuvantní terapiiterapii

- srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací - srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací jako jako primární terapieprimární terapie

- 2 velké prospektivní randomizované studie:- 2 velké prospektivní randomizované studie:- 1435 pacientů s pokročilým CaP M0 a M1 - 1435 pacientů s pokročilým CaP M0 a M1 - pacienti M1:- pacienti M1: lepší OS při kastracilepší OS při kastraci- pacienti M0:- pacienti M0: bez rozdílu v OSbez rozdílu v OS

- 2 menší randomizované studie:- 2 menší randomizované studie:1) 251 pacientů většinou M1 1) 251 pacientů většinou M1

- bez rozdílu v OS- bez rozdílu v OS2) 220 pacientů M0 a M12) 220 pacientů M0 a M1

- bez rozdílu v přežití u dobře a - bez rozdílu v přežití u dobře a středně diferencovaných tumorů středně diferencovaných tumorů (LE (LE 1b)1b)

- srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací - srovnání bikalutamidu s medikamentózní či chirurgickou kastrací jako jako adjuvantní terapieadjuvantní terapie

Early Prostate Cancer Programme (EPCP)Early Prostate Cancer Programme (EPCP)- 8113 pacientů s lokalizovaným nebo lokálně - 8113 pacientů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým CaP ve 3 ramenech (RAPE, RT, WW)pokročilým CaP ve 3 ramenech (RAPE, RT, WW)- bikalutamid proti placebu- bikalutamid proti placebu- první analýza: bikalutamid snížil riziko progrese o - první analýza: bikalutamid snížil riziko progrese o 42% (time to progresion)42% (time to progresion)- po 5 a 7 letech: bikalutamid měl lepší PFS - po 5 a 7 letech: bikalutamid měl lepší PFS

Early Prostate Cancer Programme (EPCP)Early Prostate Cancer Programme (EPCP)- rameno 24: - rameno 24:

- zlepšení OS u pacientů po RT a WW- zlepšení OS u pacientů po RT a WW- nedostatky studie:- nedostatky studie:

- analýza 3 nehomogenních studií dohromady- analýza 3 nehomogenních studií dohromady- RAPE: trial 23: 80 %, trial 25: 13 %- RAPE: trial 23: 80 %, trial 25: 13 %- délka studie: trial 23: 2 roky, trial 24 - délka studie: trial 23: 2 roky, trial 24 a 25: prodlouženy a 25: prodlouženy do progresedo progrese- underpowering- underpowering- nebyl použit dotazník QoL, nebyl prokázán vliv na - nebyl použit dotazník QoL, nebyl prokázán vliv na zlepšení QoLzlepšení QoL

BikalutamidBikalutamid- alternativa kastrace- alternativa kastrace

- u pacientů s lokálně pokročilým CaP M0 ve smyslu - u pacientů s lokálně pokročilým CaP M0 ve smyslu prodloužení PFSprodloužení PFS- u velmi dobře vybraných a informovaných pacientů s M1 - u velmi dobře vybraných a informovaných pacientů s M1 a nízkým PSAa nízkým PSA

- pozitivní vliv na OS u adjuvantní terapie v rámci RT u lokálně - pozitivní vliv na OS u adjuvantní terapie v rámci RT u lokálně pokročilého CaP musí brát s rezervoupokročilého CaP musí brát s rezervou- nefarmakologické vedlejší účinky: gynekomastie (70 %), bolesti prsou (68 - nefarmakologické vedlejší účinky: gynekomastie (70 %), bolesti prsou (68 %)%)

KOMBINOVANÁ TERAPIEKOMBINOVANÁ TERAPIE

1.1. Kompletní (maximální, totální) androgenní blokáda Kompletní (maximální, totální) androgenní blokáda (CAB)(CAB)

2.2. Minimální (periferní) androgenní blokádaMinimální (periferní) androgenní blokáda3.3. Intermitentní a kontinuální androgenní deprivaceIntermitentní a kontinuální androgenní deprivace4.4. Časná a odložená androgenní deprivaceČasná a odložená androgenní deprivace

KOMPLETNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDAKOMPLETNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDAMECHANIZMUS:MECHANIZMUS: - kastrace: snížení hladiny T o 90-95 %- kastrace: snížení hladiny T o 90-95 % - antiandrogeny:- antiandrogeny:

- váží se na androgenní receptor- váží se na androgenní receptor- steroidní: snižují hladiny adrenálních androgenů- steroidní: snižují hladiny adrenálních androgenů

- velké množství studií srovnávajících CAB a monoterapii- velké množství studií srovnávajících CAB a monoterapii- podle posledních meta-analýz a systematických review- podle posledních meta-analýz a systematických review

- po 5 letech sledování poskytuje CAB malou (5 %) - po 5 letech sledování poskytuje CAB malou (5 %) výhodu v OS oproti monoterapiivýhodu v OS oproti monoterapii (LO 1a)(LO 1a)

- pravděpodobně jen pro nesteroidní - pravděpodobně jen pro nesteroidní antiandrogenyantiandrogeny

- zvýšený výskyt gastrointestinálních, - zvýšený výskyt gastrointestinálních, oftalmologických a hematologických oftalmologických a hematologických

vedlejších vedlejších účinkůúčinků

MINIMÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDAMINIMÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDAMECHANIZMUS:MECHANIZMUS: - finasterid: - finasterid: snížení hladiny DHTsnížení hladiny DHT - nesteroidní antiandrogeny:- nesteroidní antiandrogeny: váží se na androgenní receptorváží se na androgenní receptor

- několik klinických studií fáze II, konkomitantní nebo sekvenční - několik klinických studií fáze II, konkomitantní nebo sekvenční podání u pokročilého nebo biochemicky recidivujícího CaPpodání u pokročilého nebo biochemicky recidivujícího CaP- malé soubory, krátký follow up- malé soubory, krátký follow up

- významný pokles PSA až u 96 % pacientů- významný pokles PSA až u 96 % pacientů- OS 65 % po 5 letech- OS 65 % po 5 letech- sexuální funkce zachovány u 55 . 86 % pacientů- sexuální funkce zachovány u 55 . 86 % pacientů

- může být atraktivní léčbou u pacientů, kde je cílem zachovat dobrou - může být atraktivní léčbou u pacientů, kde je cílem zachovat dobrou QoLQoL

- je třeba provést studie na větších souborech a s delším sledováním- je třeba provést studie na větších souborech a s delším sledováním

INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ INTERMITENTNÍ A KONTINUÁLNÍ ANDROGENNÍ BLOKÁDAANDROGENNÍ BLOKÁDA

OPODSTATNĚNÍ INTERMITENTNÍ BLOKÁDY:OPODSTATNĚNÍ INTERMITENTNÍ BLOKÁDY: - vznik androgen-independentního nádoru v průměru 24 měsíců po- vznik androgen-independentního nádoru v průměru 24 měsíců po zahájení androgenní blokádyzahájení androgenní blokády - k progresi do androgen-independentní formy může dojít brzy po- k progresi do androgen-independentní formy může dojít brzy po zahájení androgenní terapiezahájení androgenní terapie - teoreticky: pokud dojde k vysazení androgenní blokády včas, další- teoreticky: pokud dojde k vysazení androgenní blokády včas, další růst nádoru je dán opět především androgen-dependentními růst nádoru je dán opět především androgen-dependentními buňkami, které by měli být opět senzitivní na androgenní blokádubuňkami, které by měli být opět senzitivní na androgenní blokádu - cyklická androgenní blokáda by měla oddálit rozvoj androgen-- cyklická androgenní blokáda by měla oddálit rozvoj androgen- independentních klonůindependentních klonů

- může zachovat QoL během vysazení androgenní blokády- může zachovat QoL během vysazení androgenní blokády - snižuje náklady- snižuje náklady

- klinické studie fáze II- klinické studie fáze II - prokázaly možnost využití intermitentní androgenní blokády - prokázaly možnost využití intermitentní androgenní blokády

(IAB) u pacientů s metastatickým CaP a biochemickou recidivou(IAB) u pacientů s metastatickým CaP a biochemickou recidivou- pokles PSA a zlepšení symptomů je obdobné jako u - pokles PSA a zlepšení symptomů je obdobné jako u

CABCAB - klinické studie fáze III- klinické studie fáze III - stále probíhají- stále probíhají

- neprokázaly rozdíl v účinnosti mezi IAB a kontinuální - neprokázaly rozdíl v účinnosti mezi IAB a kontinuální androgenní blokádou u mužů s biochemickou recidivou po androgenní blokádou u mužů s biochemickou recidivou po RAPE a u metastatického onemocněníRAPE a u metastatického onemocnění- SWOG trial 9346- SWOG trial 9346

- 1134 pacientů CaP D2: intermitentní a kontinuální - 1134 pacientů CaP D2: intermitentní a kontinuální androgenní androgenní blokáda po indukční 7měsiční blokádě s blokáda po indukční 7měsiční blokádě s poklesem PSA pod 4 poklesem PSA pod 4 ng/mlng/ml

- přežití bez rozdílu pro obě ramena- přežití bez rozdílu pro obě ramena- prognostický faktor byl pokles PSA na - prognostický faktor byl pokles PSA na << 0,2, 0,2, <<

4,0 a 4,0 a >> 4,04,0

- klinické studie fáze III- klinické studie fáze III - studie: 75 pacientů- studie: 75 pacientů

- IAD pokud PSA - IAD pokud PSA << 4,0 nebo pokles 90 % po iniciační 9měsíční 4,0 nebo pokles 90 % po iniciační 9měsíční blokáděblokádě- znovu nasazení 9měsiční blokády pokud PSA - znovu nasazení 9měsiční blokády pokud PSA >> 20 20- 86 % pacientů naživu při průměrném sledování 134 měsíců- 86 % pacientů naživu při průměrném sledování 134 měsíců

- studie: 68 pacientů- studie: 68 pacientů- průměrná délka cyklu:- průměrná délka cyklu: 9,5 měsíce9,5 měsíce- time off therapy: - time off therapy: 59,5 %59,5 %- vyšší 3letý PFS u IAD- vyšší 3letý PFS u IAD

- ASCO 2007 Miller- ASCO 2007 Miller- 478 pacientů M1 (40 %) nebo N+- 478 pacientů M1 (40 %) nebo N+

- 335 randomizováno pokud PSA - 335 randomizováno pokud PSA << 4,0 nebo 90% 4,0 nebo 90% poklespokles

- vysazení při PSA - vysazení při PSA << 4,0, znovuzahájení PSA 4,0, znovuzahájení PSA >> 10,0 10,0- nebyl rozdíl v PFS při průměrném sledování 50 - nebyl rozdíl v PFS při průměrném sledování 50

měsícůměsíců- v případě IAD mělo 88 % pacientů vysazenu léčbu - v případě IAD mělo 88 % pacientů vysazenu léčbu

déle než 50 % času a normalizován T 70 dní po déle než 50 % času a normalizován T 70 dní po vysazenívysazení

IAD: je ve správné indikace standardní metodou IAD: je ve správné indikace standardní metodou (LE 2)(LE 2)- nebylo prokázáno prodloužení hormonálně senzitivního období- nebylo prokázáno prodloužení hormonálně senzitivního období- dobře tolerována a zlepšuje pravděpodobně QoL v obdobích vysazení - dobře tolerována a zlepšuje pravděpodobně QoL v obdobích vysazení androgenní blokádyandrogenní blokády- hladina T se ve většině studií normalizovala- hladina T se ve většině studií normalizovala- pravděpodobně pozitivní vliv na kostní metabolizmus a sexuální funkce- pravděpodobně pozitivní vliv na kostní metabolizmus a sexuální funkce

- není zcela jasné, kdo je vhodným kandidátem léčby a kdy je vhodné androgenní - není zcela jasné, kdo je vhodným kandidátem léčby a kdy je vhodné androgenní blokádu vysadit a znovuzahájitblokádu vysadit a znovuzahájit

- - je založena na kastraci, a proto je možné použít pouze medikamenty vedoucí ke je založena na kastraci, a proto je možné použít pouze medikamenty vedoucí ke kastracikastraci- není jasné, zda lze použít monoterapii LHRH, všechny data pocházejí ze studií s - není jasné, zda lze použít monoterapii LHRH, všechny data pocházejí ze studií s CABCAB- iniciální fáze musí trvat 6-9 měsíců, jinak poté nedojde k zvýšení hladiny T - iniciální fáze musí trvat 6-9 měsíců, jinak poté nedojde k zvýšení hladiny T - léčba je přerušena u informovaných pacientů bez klinické progrese pokud - léčba je přerušena u informovaných pacientů bez klinické progrese pokud dojde k poklesu PSA dojde k poklesu PSA << 4,0 u pacientů s metastázami a 4,0 u pacientů s metastázami a << 0,5 u pacientů s 0,5 u pacientů s recidivourecidivou- kontroly po 3-6 měsících- kontroly po 3-6 měsících- znovuzahájení terapie v případě klinické progrese nebo vzestupu PSA - znovuzahájení terapie v případě klinické progrese nebo vzestupu PSA >> 10-15 u 10-15 u pacientů s metastázami a pacientů s metastázami a >> 4,0 u pacientů s recidivou 4,0 u pacientů s recidivou- opakuje se stejný typ léčby po dobu 3-6 měsíců- opakuje se stejný typ léčby po dobu 3-6 měsíců

ČASNÁ A ODLOŽENÁ ČASNÁ A ODLOŽENÁ ANDROGENNÍ DEPRIVACEANDROGENNÍ DEPRIVACE

- stále kontraverzní téma- stále kontraverzní téma - zvláště u lokálně pokročilého a asymptomatického metastatického CaP- zvláště u lokálně pokročilého a asymptomatického metastatického CaP

- nedostatek kvalitních studií- nedostatek kvalitních studií- 3 review a meta-analýzy- 3 review a meta-analýzy

- Agency for Health Care Policy and Research- Agency for Health Care Policy and Research- kombinovaná analýza neprokázala rozdíl u primární - kombinovaná analýza neprokázala rozdíl u primární

léčbyléčby- review Cochrane Library- review Cochrane Library

VACURG I a II, MRC, ECOG 7887VACURG I a II, MRC, ECOG 7887- primární nebo adjuvantní terapie (RAPE a RT)- primární nebo adjuvantní terapie (RAPE a RT)- po 10 letech malý benefit v PFS a OS pro - po 10 letech malý benefit v PFS a OS pro

časnou léčbučasnou léčbu - Messing - Messing (LE 1)(LE 1) a SEER a SEER

- otázka časné léčby u N+ po RAPE- otázka časné léčby u N+ po RAPE- ASCO guidelines- ASCO guidelines

- zatím nelze doporučit okamžik zahájení terapie- zatím nelze doporučit okamžik zahájení terapie

- konkomitantní nebo adjuvantní léčba k RT u asymptomatických pacientů s - konkomitantní nebo adjuvantní léčba k RT u asymptomatických pacientů s lokálně nebo regionálně pokročilým CaP vede k prodloužení PFS a OS oproti RT lokálně nebo regionálně pokročilým CaP vede k prodloužení PFS a OS oproti RT samotnésamotné (LE 1b)(LE 1b)

INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPIIINDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII

Indikace pro kastraciIndikace pro kastraci BenefitBenefit LELEM1 symptomatickýM1 symptomatický zlepšení symptomůzlepšení symptomů 11

prevence komplikacíprevence komplikací

M1 asymptomatickýM1 asymptomatický časná léčba:časná léčba: 1b1bprodloužení PFSprodloužení PFSWW:WW:

33informovaný pacientinformovaný pacient

cílem je lepší OScílem je lepší OS

N+N+ časná léčba:časná léčba:1b1b

prodloužení PFS a OS (mikrometastázy po prodloužení PFS a OS (mikrometastázy po RAPE ?)RAPE ?)

INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPIIINDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII Indikace pro kastraciIndikace pro kastraci BenefitBenefit LELElokálně pokročilý (LP)lokálně pokročilý (LP) časná léčba:časná léčba: 1b1b

prodloužení PFSprodloužení PFS

LP léčený RTLP léčený RT vysoké riziko:vysoké riziko: 11prolongovaná léčbaprolongovaná léčbastřední riziko:střední riziko:

1b1b<< 75 Gy: 6 měsíců 75 Gy: 6 měsíců>> 75 Gy: ? 75 Gy: ?

LP nevhodný LP nevhodný malé zlepšení OSmalé zlepšení OS 11pro kurativní terapiipro kurativní terapii

INDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPIIINDIKACE K HORMONÁLNÍ TERAPII Indikace pro antiandrogenyIndikace pro antiandrogeny BenefitBenefit LELEkrátkodobé podáníkrátkodobé podání snížení rizika flare up u pacientůsnížení rizika flare up u pacientů 1b1b

s pokročilým metastatickým s pokročilým metastatickým onemocněnímonemocněním

po podání LH-RH analogůpo podání LH-RH analogů

monoterapie nesteroidnímimonoterapie nesteroidními - primární terapie jako alternativa - primární terapie jako alternativa 22antiandrogenyantiandrogeny kastrace u pacientů s LP CaPkastrace u pacientů s LP CaP

- kombinace s RT- kombinace s RT??

HORMONÁLNÍ TERAPIEHORMONÁLNÍ TERAPIEZávěrZávěr

LELEADT u pokročilého CaP prodlužuje PFS a je prevencí závažných komplikací,ADT u pokročilého CaP prodlužuje PFS a je prevencí závažných komplikací,ale neprodlužuje přežitíale neprodlužuje přežití 1b1b

všechny formy kastrace mají v případě pokročilého CaP v monoterapii stejnývšechny formy kastrace mají v případě pokročilého CaP v monoterapii stejnýterapeutický efektterapeutický efekt

monoterapie nesteroidními antiandrogeny je alternativou kastrace u pacientůmonoterapie nesteroidními antiandrogeny je alternativou kastrace u pacientůs lokálně pokročilým CaPs lokálně pokročilým CaP 22

CAB u metastatického CaP vede k malému prodloužení OS oproti samotné CAB u metastatického CaP vede k malému prodloužení OS oproti samotné kastraci, ale je spojena se zvýšeným výskytem vedlejších účinků, sníženoukastraci, ale je spojena se zvýšeným výskytem vedlejších účinků, sníženouQoL a vysokými nákladyQoL a vysokými náklady 1a1a

intermitentní androgenní blokáda již není experimentální metodou intermitentní androgenní blokáda již není experimentální metodou 22

časná androgenní blokáda vede u pokročilého CaP k prodloužení PFS a sníženíčasná androgenní blokáda vede u pokročilého CaP k prodloužení PFS a sníženímnožství komplikací způsobených progresí, ale nevede k prodloužení DSS a OS množství komplikací způsobených progresí, ale nevede k prodloužení DSS a OS 1b 1b

Roman Zachoval Urologické oddělení Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

Documents