28
(Aneb steroidy nejen pro svaly) Vojtěch Kapras ÚOCHB AV ČR Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy 8. dubna 2011
(Aneb steroidy nejen pro svaly)
Vojtěch KaprasÚOCHB AV ČR
(Aneb steroidy nejen pro svaly)
Vojtěch KaprasÚOCHB AV ČR
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
8. dubna 2011
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Trocha Historie_____________________________________
Hans Selye – „Otec stresu“Hans Selye – „Otec stresu“
1941 – injekce progesteronu my1941 – injekce progesteronu myšímším
- anestetické účinky- anestetické účinky
Selye H.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1941, 46, 116-121.
O
HHO
O
O
HHO
O
OH
alfaxalon alfadolon
Althesin, SaffanAnestetikum - rychlý nástup, rychlé odezněníAlergické reakce na nosné medium – vyřazen z klinické praxe
Trocha Historie_____________________________________
Hans Selye – „Otec stresu“Hans Selye – „Otec stresu“1941 – injekce progesteronu my1941 – injekce progesteronu myšímším- anestetické účinkyanestetické účinky
19801980’ – objev mechanismu ’ – objev mechanismu účinku účinku neurosteroidůneurosteroidů
Harrison N.L.,Simmonds M. A.: Brain Res. 1984, 323, 287-292. Biosyntetické pochodyBiosyntetické pochody
Corpechot C. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1981, 78, 4704-4707.
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme?Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Co jsou neurosteroidy?_____________________________________Klasické steroidy působí genomicky – projeví se v delším čase (hodiny, dny)
Neurosteroidy působí na membránových receptorech – efekt nastane okamžitě
Co jsou neurosteroidy a kde je najdeme?_____________________________________
Steroidy mohou procházet hematoencefalickou bariérou a na genové úrovni vyvolat změny nálady nebo chování. Účinky se projeví relativně pomalu (během minut až hodin).
V mozku se de novo biosyntetizují steroidní deriváty, které působí změny nálady nebo chování během milisekund - neurosteroidy,
stejně mohou fungovat i některé steroidy z periferie a syntetické deriváty – neuroaktivní steroidy
Co jsou neurosteroidy?_____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________
Genomické účinkyGenomické účinky::Ovlivnění vývoje nervové soustavyOvlivnění vývoje nervové soustavyPodpora myelinace nervů – progesteronPodpora myelinace nervů – progesteronNeuroprotekce – progesteron a Neuroprotekce – progesteron a jeho jeho 55αα//ββ--metabolitymetabolitySyntSyntéza neurotransmitterů a neuropeptidůéza neurotransmitterů a neuropeptidů beta endorfin
thyroidní hormon
LRH
prolaktin
insulin……
serotonin
melatonin
adrenalin
noradrenalin
dopamin……
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________
- Membránové působení změna potenciálu buněčné membrány
je zprostředkováno receptory pro neurotransmitery
Glutamátové receptory
GABA receptory
Sigma opioidní receptory
Glycinové receptory
Nikotinové acetylcholinové receptory…..
GABA Glycin
Glutamát
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________
• Ovlivňují intenzitu předávání signálu mezi neuronyOvlivňují intenzitu předávání signálu mezi neurony
• Excitační versus inhibiční regulaceExcitační versus inhibiční regulace
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________• GABA receptory- Aktivace kyselinou γ-aminomáselnou- Inhibiční iontový kanál- Propustnost pro Cl-
- Složení podjednotek ovlivňuje vlastnosti receptoru- 3α-OH,5α i 5βredukované steroidy pozitivně modulují odpověď - Prodloužení doby otevření kanálu
OH
OH
O
HOH
OHO
allopregnanolon pregnanolon pregnenolon- inhibitor
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________• GABA receptoryNěkteré neuropsychiatrické procesy s účastí neurosteroidů a GABAA
receptoru:
Anestezie
Stres
Působení ethanolu
Fluktuace v hladině progesteronu
Změny chování a nálady
Suňol C. et al.: J. Med. Chem. 49: 2006, 3225–3234
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________• NMDA receptory- Aktivace kyselinou glutamovou a glycinem- Excitační iontový kanál- Propustnost pro Ca2+
- Složení podjednotek ovlivňuje vlastnosti receptoru- 3α/β-OH, 5β-redukované steroidní
sulfáty negativně modulují odpověď - Snížení pravděpodobnosti otevření
kanáluO
H
OS
O
O-O
OO
SO
O-O
pregnanolon sulfát- inhibitor
pregnanolon sulfát- potenciátor
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________• NMDA receptory
• LTP • Vývoj• Synaptický přenos
• LTP • Vývoj• Synaptický přenos
NMDA receptoryNMDA receptoryNMDA receptoryNMDA receptory
• Zvýšená excitabilita• Poruchy kognitivních funkcí• Neurodegenerace (excitotoxicita)
• Zvýšená excitabilita• Poruchy kognitivních funkcí• Neurodegenerace (excitotoxicita)
+
-
Neurosteroidy – Co způsobují?_____________________________________• Glutamergní původ poruchVýrazná neurodegenerace- Alzheimerova choroba- Důsledky mozkové příhody- Parkinsonova choroba- Traumatické poškození mozku- Huntingtonova choroba- Amyotrofická laterální skleróza
SchizofrenieDepreseLéková závislost
Změny chování a nálady
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít_____________________________________
GABA neuroaktivní steroidy- Alternativa k bezodiazepinům a bariturátům- Prevence epilepsieGanaxolon – v klinickém testování pro léčbu dětské epilepsie- Anestézie- Léčba lékových a jiných závislostí
Barbituráty, benzodiazepiny, alkohol
O
HOH
O
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít_____________________________________
NMDA neuroaktivní steroidy- Léčba následků traumatického poškození mozku a mozkové příhody Progesteron ve 3. fázi klinických testů
- Léčba kognitivních poruch- Terapie depresivních onemocnění- Schizofrenie- A jiné …
O
O
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy_____________________________________
Aktivní alotetické vyhýbání se místu(Active Allothetic Place Avoidance - AAPA)
NMDA
inhibitor PG
H
O
O
NH2
O
HO
O
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy_____________________________________
H
O
O
NH2
O
HO
O
3α5β Pregnanolone glutamate tissue distribution
180min
120min
90min
60min
45min
30min
15min5min180 min
120 min
90 min
60 min
45 min
30min
15min
5 min
0
100
200
300
400
500
600
700
brain (ng/whole brain)
plasma i.p. (ng/ml)
liver (ng/whole liver)
kidney (ng/whole kidneys)
heart (ng/whole heart)
Plasma concentration after 1 mg/kg PG administration
0
200
400
600
800
1000
1200
0 50 100 150 200 250 300
min
plas
ma
ng/m
l
plasma p.o.
plama i.v.
plasma i.p.
Připravili jsme deuterované Připravili jsme deuterované deriváty pro sledování deriváty pro sledování farmakokinetiky a metabolismufarmakokinetiky a metabolismu
Zmíněný pregnanolon glutamát Zmíněný pregnanolon glutamát půjde zřejmě do I. Fáze klinických půjde zřejmě do I. Fáze klinických testů jako neuroprotektivumtestů jako neuroprotektivum
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
• HistorieHistorie• Co jsou neurosteroidy?Co jsou neurosteroidy?• Kde je najdeme? Kde je najdeme? • Co způsobují?Co způsobují?• Jak toho využít?Jak toho využít?• Naše zkušenostiNaše zkušenosti• ZávěrZávěr
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy_____________________________________
Mozek je komplikovaný endokrinní orgán
Činnost mozku je ovlivňována steroidy
Steroidy jsou často mediátory aktivityjiných sloučenin
Nedávný výzkum snad v nejbližší době přinese aplikace ve farmacii
Poděkování_____________________________________
Team Medicinální Steroidy při UOCHB AV ČR Team Medicinální Steroidy při UOCHB AV ČR Hana ChodounskáHana Chodounská
Barbora SlavBarbora Slavíkováíková
Eva ŠťastnáEva Šťastná
Alena SlavíčkováAlena Slavíčková
Fyziologický ústav AV ČRFyziologický ústav AV ČRLadislav VyklickýKarel ValešLukáš Rambousek
Endokrinologický ústavEndokrinologický ústavMartin Hill
Děkuji za pozornostDěkuji za pozornost
