24.9.2014

1

Sypké látky

Inženýrství farmaceutických výrob

Úvod

Vlastnosti tuhých látek

Úprava

Třídění

Skladování

Doprava

Sypké hmoty

partikulární látky (částicové systémy)

vlastnostmi a fyzikálními projevy se liší od známých forem hmot (nové skupenství?)

lože sypké hmoty se může chovat jako kapalina nebo pevná látka

důsledkem dopravy, skladování, atd. změny některých vlastností sypkých hmot…

24.9.2014

2

Partikulární látky ve farmacii

stojí u zrodu většiny pevných lékových forem

prášky

zrněné prášky (granuláty)

tablety

tobolky a mikroformy

Požadavky na farmaceutické sypké hmoty

Musí dobře téci (sypat se) aby mohlo zařízení pracovat s vysokým výkonem

a spolehlivostí

aby bylo přesné objemové odměřování

Musí být homogenní aby byla léková dávka konstantní

Musí mít dostatečný povrch aby se léčivá látka dobře rozpouštěla

Fyzikální vlastnosti

Specifická (měrná) hustota

Hmotnost neporézní částice vztažená na její objem

průměr hustot porézní částice a tekutiny v pórech

Sypná hustota

Hmotnost daného objemu volně sypaného prášku

Setřesná hustota

Určí se z objemu jednotkového množství látky po určitém počtu vibrací nebo době působení otřesů na zkoumaný materiál

Hustota vrstvy včetně volného prostoru po sklepání

24.9.2014

3

Vlastnosti sypkých hmot

Součinitel zaplnění

objem pevných částic / objem lože

Mezerovitost = 1 -

podíl volného prostoru v loži

Hausnerův poměr

podíl setřesné a sypné hustoty

charakterizuje stlačitelnost prášku

špatná tokovost pro H > 1,25

Distribuce velikosti částic

statistická veličina

B

TH

Vlastnosti sypkých hmot Přehled metod měření velikosti částic

Metoda Obor použití [μm]

1. Sítová analýza mm až 40 μm

2. Mikroskopické metody

a) světelná mikroskopie 250 – 0,5

    b) elektronová mikroskopie 10 – 0,001

3. Sedimentační a elutriační metody

a) sedimentace v kapalině 300 – 1

    b) sedimentace v plynu 100 – 1

c) sedimentace v odstředivém poli 5 – 0,05

    d) elutriace (rozplavování) 200 – 1

4. Metody založené na ohybu a rozptylu světla nm – 1000 μm

  5. Metody založené na změně elektrické

vodivosti

nadmikronové velikosti

[nm]

Metody charakterizace DVČ

Sítová analýza

měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s klesajícím rozměrem ok

Omezení sítové analýzy

částice do 150 μm (pro menší velikosti „mokrá sítová analýza“)

24.9.2014

4

Metody charakterizace DVČ

Výsledky různých metod se liší

vliv tvaru a fyzikálních vlastností částic

metody měřící počet vs. objem (hmotnost)

Reprezentace výsledků charakterizace

Histogram

Kumulativní distribuce

Vlastnosti sypkých hmot

Charakterizace tvaru částic

Angularita – členitost Charakteristický rozměr

nepravidelných částic

Sféricita –

poměr povrchu kuličky o stejném objemu jako částice k povrchu částice

angularita

sféric

ita

Hodnocení velikosti částic Povrchový průměr dS

průměr koule, která má

stejný povrch jako částice

Prosevný průměr dA

minimální šířka otvoru

čtvercové tkaniny, kterou

je možné částici prosítovat

Martinův průměr délka čáry, která půlí plochu průmětu disperzní

částice

Feretův průměr vzdálenost bodů, v nichž se dvě paralelní tečny

dotýkají obvodu průmětu částice

24.9.2014

5

Vlastnosti sypkých hmot – Sypné úhly

Statické násypná skluzová metoda

výtoková sedimentační metoda

Vlastnosti sypkých hmot – Sypné úhly

Dynamické rotační vibrační ventilační metoda

Fyzikální vlastnosti

Tvrdost

Odolnost k průniku jiné látky do struktury materiálů

Křehkost

Snadnost rozdrobení materiálu aniž by se předtím významně deformoval

Houževnatost

schopnost materiálů odolávat bez porušení deformační práci

24.9.2014

6

Fyzikální vlastnosti – Doprava

Smykové tření Charakterizuje odpor ke „klouzání” materiálu po

nějakém tělese

Závisí především na kvalitě styčných ploch (hladkosti, drsnosti,…)

Statické tření Síla, která působí odpor proti uvedení tělesa do

pohybu

Valivé tření Uplatňuje se při kutálení tělesa po podložce

Závisí na tvaru částice a povaze styčných ploch

Fyzikální vlastnosti – Doprava

Statická elektřina

Představuje problém při manipulaci se sypkými látkami

Vznik elektrického náboje na částicích materiálu podporuje jeho nízká elektrická vodivost a nevodivé prostředí, ve kterém se pohybuje

Nezbytné uzemnění dopravních cest a zařízení

Úprava velikosti částic

Účinek léku závisí na velikosti částic účinné látky, ze které je složen

Velikost částic se projevuje v jakosti konečného výrobku proto je distribuce velikosti části důležitým parametr pro hodnocení kvality účinné látky

Před aplikací tuhých látek do lékových forem je nutné upravit a zkontrolovat průměr částic tuhé fáze

24.9.2014

7

Rozdrobňování – zmenšování velikosti částic

Zahrnuje drcení a mletí, vzrůstá účinný povrch,

aplikace suchou i mokrou cestou

Volba metody rozmělňování podle materiálu

Namáhání

Napětí

materiálu

Elastická

deformace

Plastická

deformace lom

1) Tažné materiály

výrazná plastická deformace

snižování vel. částic řezání

strouhání

2) Křehké materiály

snižování vel. částic drtiče

mlýny

Spotřeba energie

Fragmentace

přibližně úměrná vznikajícímu povrchu

Ztráty

elastická deformace částic

kompaktace částic

tření

plastická deformace částic

Mechanismy rozdrobňování

• Třením, roztíráním (síly působí soustavně a současně shora a z boku)

• Rozmačkáváním, tlakem (síla působí z jedné strany trvale)

• Nárazem,úderem (síla působí z jedné strany krátce ale opakovaně)

• Štípáním, řezáním, sekáním, střihem (síla působí na ostré pracovní plochy)

24.9.2014

8

Energetické nároky rozdrobňování Závislost práce nutné k dispergaci materiálu na

původní velikosti částic (dE/dX) = -kX-n

E ... Energie X ... velikost částic n ... řád procesu

v případě hodnoty n=1 je vynaložená práce funkcí dispergačního poměru X2/X1. (Kick, empiricky)

E = Kk ln (X2/X1),

KK ... Kickova konstanta

fc ... pevnost materiálu v tlaku [N.m-2]

popis drcení (X > 50 mm)

v případě hodnoty n=2: E = Kr fc (1/X2 – 1/X1)

KR ... Rittingerova konstanta (Rittinger)

popis jemného mletí (X < 0,05 mm)

Úprava

Drcení

Rozdrobňování tvrdého a křehkého materiálu (nad 20 mm)

Malé množství se obvykle drtí v třecí misce nebo hmoždíři

Pro hrubé drcení se využívá čelisťový drtič

Kuželový drtič

Typy zařízení

24.9.2014

9

Válcový mlýn Rozmačkává materiál stálým tlakem

Dvouválcový Používá se k drcení sypkých hmot

Trojválcový Používají se k rozdrobňování materiálu

lpícího na válcích (mastě a čípkoviny)

Maximální výkonnost válcových mlýnů V = bcω (b- výška pláště válce, c- šířka

mezery mezi válci, ω- obvodová rychlost)

Typy zařízení

Typy zařízení

Kladivový mlýn

Nárazový odstředivý mlýn

Materiál se rozdrobňuje nárazy a štípáním o kladiva otáčející se velkou rychlostí

Materiál nesmí být vlhký (max. 15% vlhkosti)

Typy zařízení

Nárazový kolíkový mlýn

Rozmělňuje materiál mezi

kolíky upevněných na rychle

se otáčejících kotoučích

2 typy:

Disintegrátory

Oba kotouče se otáčejí

Disintegrátor

Jeden kotouč se otáčí

a jeden je pevný

24.9.2014

10

Fluidní mlýn (mikronizér)

Srážky částic uvedených do vysoké rychlosti Hnací silou – tlakový vzduch

(jednotky až desítky bar)

Vel. částic <30 mm

Kulový mlýn

Používá se k jemnému mletí

Materiál se rozdrobňuje pohybem a dopadem koulí, které se rozpohybují otáčením mlýna

Diskontinuální i kontinuální provoz

Materiál koulí

ocel, kámen

Řeší se kritická

obvodová rychlost

μ (ot/min)

Kulový mlýn Optimální pokud má koule co nejdelší

dopadovou dráhu

Stupeň naplnění mlýnu bývá cca 0,4 objemu

Opotřebení: mlýn 100-500 g/t ; koule 50-100 g/t

Výhody: přesně dané použití značný výkon

konstantní jakost mletí

Nevýhody: velký objem hlučné zařízení

V laboratorím měřítku se používají tzv. planetové kulové mlýny.

24.9.2014

11

Třídění

Vibrační třídiče

pneumatické

S využitím fluidace se sérií cyklonových komor

Zvláštní požadavky na aparáty

Podle vlastností zpracovávané látky velmi tvrdá

nízkorychlostní, nízkokontaktní aparáty

plastická, vláknitá neúčinkuje náraz, tlak

vlhká, kohezní špatné tokové vlastnosti

teplotní citlivost nevhodné tření, vhodné zpracování za vlhka

lepkavá kvůli údržbě je lepší jednoduché zařízení

kluzká drcení bude neúčinné kvůli nízkému tření

výbušná nutná inertní atmosféra

zdraví škodlivá dobré ohraničení procesu, bezprašnost

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

Teplota ovlivňuje koncentraci API, stabilitu, oxidaci, hydrolýzu, polymorfismus, fyzikální vlastnosti léčiv, absorpci vlhkosti…

závislost koncentrace API (%) na čase (roky) při různých teplotách skladování

závislost rozkladu API v tabletách (%) v čase při různých skladovacích podmínkách (teplota °C, rel.vlhkost %)

24.9.2014

12

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

Prostorové snímače

měření teploty a vlhkosti

záznam každých 30 min

umístěné na stěně skladu

Nevýhody

bodové měření teploty

rozmístění jen na základě expertního odhadu

ověření rozmístění jen na základě času

potřeba velkého počtu termočlánků

vysoký objem a tok číselných dat

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

Aplikace termovizního měření

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

Aplikace termovizního měření

24.9.2014

13

Skladování

Plnění sypkých látek do zásobníku

Dochází k segregaci komponent

Jemné podíly uprostřed a hrubé u stěn

Skladování

Vypouštění sypkých látek ze zásobníku

Koncentrace jemných podílů různá v různých fázích výtoku (závisí na charakteru toku)

Velký význam ve farmaceutickém, potravinářském a chemickém průmyslu

Skladování

Objemový tok

Jádrový tok

24.9.2014

14

Schematické znázornění mechanismu toku sypké látky při vyprazdňování zásobníku

Objemový tok – stěnová oblast Jádrový tok – osová oblast

Posloupnost vyprazdňování zásobníku s kombinovaným tokovým mechanismem

Isochronní plochy v zásobníku sypkého materiálu

při jeho vypouštění

hf ...výška výtokové oblasti u stěny [m]

t …čas, za který se jednotlivé objemy

zásobníku vyprázdní [hod]

Všechny částice ležící na křivce t = 1; t = 2; atd. se sejdou ve výpustním otvoru ve stejnou dobu

Mechanismy toku Z tvaru izochron je zřejmý výskyt dvou

charakteristických tvarů:

• Objemový výtok materiálu

Izochrony pro čas t = 1 až t = 20 mají tvar přibližně eliptický

• Jádrový tok materiálu

Izochromy pro čas t > 20 se v horní části rozevírají

• Postupným vyprazdňováním se hladina materiálu v zásobníku přibližuje sledované vrstvě. Jakmile hladina předběhne sledovanou vrstvu, pak vnější část sledované vrstvy sklouzne po povrchu výtokového kužele do tekoucího jádra

• První 4 vrstvy (viz předchozí obrázek) vytékají objemovým mechanismem toku a poslední dvě vrstvy mechanismem sklouzávání po povrchu nehybné části materiálu

Doprava

Dávkování sypkých látek ze zásobníků

Dávkovací zařízení napojeno na výtokový otvor zásobníku

Dopravníky s vodorovnou dopravní plochou

Šnekové

Pásové

Vibrační

Podavače

Talířové

turniketové

24.9.2014

15

Šnekový dopravník

Na krátké vzdálenosti (pevnost hřídele v kroucení Současné promíchávání, kypření Vhodné i pro zrnitý a kašovitý materiál a těstovité

hmoty

Pásový podavač

Talířový podavač

• limitujícím faktorem je maximální sklon, který závisí na materiálu

Vibrační podavač

• Spojení dopravy s tříděním

• Ne pro prašné, mokré a lepkavé látky

24.9.2014

16

Doprava

Dopravníky se svislou dopravní drahou

kapsové, korečkové, košíkové dopravníky, elevátory

Gravitační

skluznice, tobogany, válečkové dráhy

Pneumatické dopravníky

Hydraulická doprava Pro suspenze, samovznětlivé látky

Odstranění prašnosti

Problémem je eroze zařízení

Splavování spádem 3 – 6 %

dopravní výkon [kg/h]

Gs = S · u · gs· x S....průřez potrubí

u....rychlost proudění materiálu

gs...specifická hmotnost materiálu

x....Procento rozptýlení (objemový vzorek)

Pneumatická doprava

Dispergace do proudu plynu Na velké výkony

Podtlaková (vakuová) přetlaková

Výhody Pružnost dopravy, jednoduchá instalace Možnost změny směru Bezprašný provoz, větrání materiálu při dopravě Jednoduchá obsluha a údržba Pravidelný tichý chod a nízké investice

Nevýhody Eroze Musíme vložit více energie než do mechanické

Nevhodné materiály Hydroskopické, lepivé, kašovité, podléhající segregaci a

u nebezpečí statické elektřiny

24.9.2014

17

BEZPEČNOST PŘI MANIPULACI

Při manipulaci se sypkými látkami vzniká statická elektřina (nízká el.vodivost materiálu, nevodivé prostředí).

Případná jiskra může být příčinou výbuchu nebo požáru.

Zařízení i dopravní trasy proto musí být uzemněny!