Antifosfolipidové protilátky co je nového? - sysmex.de · novorozence před 34. týdnem...

Antifosfolipidové protilátky

– co je nového?

Buliková Alena

Oddělení klinické hematologie FN Brno

Lékařská fakulta Masarykovy University v Brně

Praha 17.3. 2015

antifosfolipidové protilátky

protilátky fosfolipid-dependentní

heterogenní skupina autoprotilátek namířených proti makromolekulárním proteinům vázaným na negativně nabité, většinou fosfolipidové povrchy

Cílové antigeny: b2-glykoprotein I, protrombin, anexin V, protein C, protein S, HMWK, FXII, fosfolipáza A2, FVII/VIIa, TFPI, TM, faktor H komplementu, heparan-sulfát cévní stěny…

patofyziologie – trombóza

- ovlivnění funkce

beta2glykoproteinu I

- ovlivnění funkce annexinu V

- ovlivnění funkce

komplementu

- zvýšení oxidativního stresu

(snížení paraoxonázy)

Monocyty:

- zvýšená exprese TF

- zvýšená expese

prozánětlivých cytokinů

zejména TNF

- zvýšená exprese TLR4

Přirozené inhibitory:

- inhibice aktivace PC a

funkce APC

- inhibice funkce PS

- inhibice aktivace AT

závislé na heparanu

- inhibice TFPI

- inhibice TM

Trombocyty:

- aktivace adheze a

agregace

- prokoaguační nastavení

(ApoER2‘ a GPIba)

- zvýšená tvrba mikropatrikulí

Endotel:

- snížení tvorby prostacyklinu a

zvýšení TXA2

- zvýšení exprese TF

- zvýšení exprese prozánětlivých

cytokinů

- zvýšení uvolňování vWF

- porucha funkce eNOS

APA

Fibrinolýza:

- zvýšení PAI

- inhibice aktivace tPA

- zvýšení Lp(a)

PŮSOBENÍ ANTIFOSFOLIPIDOVÝCH PROTILÁTEK

Pierangeli SS, Chen PP, Gonzalez EB. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and pathogenic mechanisms. Curr

Opin in Hematology 2006; 13: 366-375

patofyziologie – ne-trombotické mechanizmy - gravidita

Porucha tvorby/funkce trofoblastu: - přímé buněčné poškození/indukce apoptózy - inhibice proliferace a tvorby syncytia

- snížení produkce hCG - abnormální trofoblastická exprese integrinů a kadherinů - defektivní invazivita trofoblastu - zvýšení placentárního TXA2 - snížení IL3 v trofoblastu - snížení funkce EGF-like RF vázajícího heparin nutného pro tvorbu trofoblastu

Lokální zánětlivé vlivy (nejdůležitější?): - aktivace komplementu/vzplanutí neutrofilů - pro-zánětlivé cytokiny/chemokiny - pro-zánětlivé nastavení endoteliálních buněk endometria - zvýšení hladin TNFa, IL-6, IL-1b, snížení hladin IL3

- vyšší zastoupení „zánětlivých“ buněk zejména makrofágů, neutrofilů a deciduálních NK buněk

Další možné vlivy: - inhibice endometriální angiogeneze - role TF/ TFPI u selhání implantace

Pierangelli SS, Chen PP, Raschi E. et al. Antihpshosholipid antibodies and antiphosholiid syndrome: Pathogenic mechanisms. Semin Thromb Haemost 2008; 34: 236-250

Meroni PL. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: Additional example of the mosaic of automimmunity J Autoimmun 2008; 30; 99-103

Mehdi AA, Uthman I, Khamashta: APS: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. E J Clin Invest 2010;40:451-464

Girardi G. Role of tissue factor in feto-maternal development: a xiphos. J Thromb Hemost 2011; 9: 250-256

The role of TLR4 in pathophysiology of antiphospholipid syndrome‐associated thrombosis and pregnancy morbidity Xie H, Sheng L, Zhou H, Yan J.

British Journal of Haematology

8 OCT 2013 DOI: 10.1111/bjh.12587

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/

10.1111/bjh.12587/full#bjh12587-fig-0001

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.12587/full









Cellular signaling by antiphospholipid antibodies

Journal of Thrombosis and Haemostasis

Volume 12, Issue 5, pages 773-775, 22 MAY 2014 DOI: 10.1111/jth.12540

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.12540/full#jth12540-fig-0001

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.2014.12.issue-5/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.12540/full






Choroby, u nichž se APA popisují

Systémové choroby pojiva:

SLE, RA, systémová skleróza, primární Sjögrenův syndrom, dermato- resp. polymyositida, vaskulitidy (včetně polyarteritis nodosa, mikrospokooická polyateritida, velkobuněčná polyarteritida, Behcetova choroba, relabující polychonritida, leukostatická vaskulitida)

Infekční onemocnění:

virové: HIV, mononukleóza, rubeola, parvovirus, hepatitis A,B,C, spalničky

bakteriální: syfilis, Lymská choroba, tuberkulóza, lepra, infekční endokarditida, Klebsielová revmatická horečka

protozoální: malárie, toxoplazmóza

Nádory:

Solidní: plíce, střevo, čípek, prostata, játra, ledviny, jícen, čelist, ovárium, prso

Hematologické: myeloidní a lymfatické leukémie, PV, IMF, HL, NHL, monoklonální gamapatie všech typů

Nemaligní hematologické stavy:

ITP, srpkovitá anémie, perniciózní anémie

Léky:

prokainamid, fenothiaziny, chlorthiazid, chinidin, etosuximid, orální kontraceptiva, léčba antagonisty TNFa

Další stavy:

diabetes mellitus, autoiminitní hypotyreoiditida, IBD, dialýza, Klineferterův syndrom, Erhles-Danlosův syndrom

Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification ot the antipphospholipid syndrome. J Autoim 2014; 48-49:20-25

APS revidovaná kriteria

trombóza

jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či orgánu; je prokázána objektivními validovanými kriterii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně

porucha těhotenství

jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením

jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience

tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních abnormit matky a po vyloučení chromozomálních abnormit rodičů

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on update of an update of the classification criteria for definite

antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306

APS revidovaná kriteria

LA je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12-ti a více týdnů je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu

ACLA je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotypu, ve středním a vysokém titru (tj. 40 GPL či MPL, nebo > 99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12-ti a více týdnů, je měřen standardizovaným typem ELISA metody

antib2-GP I je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotypu (titr >99tý percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu

klinická manifestace a opakovaný průkaz protilátek nejméně za 12 týdnů, nejvíce za 5 let

incidence APS je 5/100 000 osob ročně

prevalence APS je 40-50/100 000 osob

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on update of an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306 Mehrania T. Petri M. Epidemiology of antiphospholipid syndome. Elsevier 2009; Amsterodam

rozdělení APA dle detekce

v „solidní“ fázi

protilátky proti kardiolipinům

protilátky proti b2-glykoproteinu I

„čisté“ antifosfolipidové protilátky

„jiné“ protilátky u antifosfolipidového syndromu

protilátky proti annexinu V, protilátky proti protrombinu, protilátky proti komplexu PS/PT, protilátky proti doméně I b2-glykoproteinu I, protilátky proti komplexu oxLDL/ b2-glykoprotein I, protilátky proti komplexu vimetin/kardiolipin….

v „tekuté“ fázi

lupus antikoaglant

McIntyre JA, Wagenknecht DR. Anti-phosphatidylethanolamine (aPE) antibodies: a survey. J Autoimmunity 2000; 15: 185-193

Ruffatti A, Olivieri S, Tonello M, et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.

J Thromb Haemost 2008; 6: 1693-1696.

Shoenfeld Y, Twig G, Katz U, Sherer Y. Autoantibody explosion in antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity 2008; 74-83

Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, et al. Vimetin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010; 116: 2960-2967

Iaccarino L, Ghirardello A, Canova M, et al. Anti-annexins antibodies: Their role as biomarkers of autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2011;

doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.007

Berolaccini LM, Sciascia S, Murru V, et al. Prevalence of antibodies to prothrombin in solid phased (aPT) and to phosphatidylserine-prothrombin complex

(aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulant. Thromb Haemost 2013; 109: 207-213

diagnostická kriteria APS,

průkaz protilátek falešně negativní testy

konzumpce vazbou na cílové struktury (gravidita, masivní TEN,

CAPS)

jen IgA?

falešně pozitivní testy

pozitivita u infekce, sepse, léčba katecholaminy…

časté prodloužení aPTT; pozitivní nález LA u pacientů na JIP až 53%

„cut-off“

co vyšetřovat - třída protilátek – IgM?, ACLA?

Wenzel C, Stoiser B, Locker GJ et al. Frequent development of lupus anticoagulants in critically ill patients treated intensive care conditions.

Crit Care Med 2002; 30: 763-770.

Swadzba J, Iwaniec T, Szczeklik A, Musial J. Revised classification criteria for antiphospholipid syndrome and the thrombotic risk in patients with

autoimmune disease. J Thromb Haemost 2007; 5: 1883-1889.

Ruffatti A, Olivieri S, Tonello M et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.

J Thromb Haemost 2008; 6: 1693-1696.

Galli M, Reber G, de Moerloose P, deGroot PG. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphopsholipid syndrome.

J Thromb Haemost 2008; 6: 399-401.

Pengo V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2008; 6: 1048-1049.

Swadzba J, Musial J. Letters to the Editor. More on: The debate on antiphospholipid syndrome classification criteria. J Thromb Haemost 2009; 7: 501-502

Ruffatti A, Pengo V. Antipospholipid syndrome classification criteria: comments to the Letter of Jakub Swadzba and Jacek Musial. J Thromb Haemost; 7: 503-504

Paulmyer-Lacroix O, Despierres L, Courbiere B, Bardin N. Antiphospholipid antibodies in women undergoind in vitro fertilization treatment: clinical value of IgA

anti-b2glycoprotein I antibodies determination. BioMd Research Int 2014; doi.org./10.1155/2014/314704

aktualizovaná doporučení pro průkaz LA

vyšetření indikovat dle stratifikace rizika

nízké: VTE a AT u starších jedinců

střední: náhodně prodloužené aPTT, rekurentní časné ztráty plodu, provokovaná trombóza u mladých jedinců

vysoké: neprovokovaná VTE a nevysvětlitelná AT u mladých jedinců (< 50 let), pozdní reprodukční ztráta, jakákoli trombóza a nebo těhotenská komplikace u osob s autoimunitním onemocněním

vysoce nedoporučován plošný sreening, vždy nutné potvrzení v odstupu > 12ti týdnu

kde není nebezpečí z prodlení (např. CAPS) nevyšetřovat v akutním stavu (časté prodloužení aPTT na ICU, vysoký FVIII)

používat 2 screeningové testy – jeden nestačí, tři jsou zatíženy rizikem falešně pozitivních nálezů

nastavit vlastní cut-off na každý krok (nejméně 40 zdravých dárců pod 50 let věku)

nálezy interpretovat i s ohledem na klinickou situaci a dále kompletní APL profil

diskuze je vedena o potřebě směsných testů

Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Hemost 2009; 7: 1737-1740

Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. BJH 2012: 157:47-58

Pennings MTT, de Groot PG, Meijers JCM, et al. Optimisation of lupus anticoagulant tests: shoud test samples always be mixed with normal plasma?

Thromb Hemost 2014; 112: 736-742

co by měli klinici dále vědět o vyšetřování LA

neexistuje specifický test; laboratorní diagnostika je nepřímá díky ovlivnění fosfolipidově-závislých koagulačních testů přítomností LA

senzitivita testů kolísá a žádný ze současně dostupných typů testů nezachytí všechny LA

LA nízkých titrů mohou „vymizet“ po zamražení plazmy, zejména tehdy, kdy není plazma úplně „bezdestičková“ před zamražením, ale i při dlouhém odstupu od odběru do separace trombocytů

detekce LA

je nemožná při léčbě UFH

může být problematická při léčbě LMWH

může být problematická při léčbě p.o. antikoagulacii typu kumarinů

je problematická při léčbě p.o. DOAC

měla by být provedena mimo akutní trombotickou příhodu (kontroluj CRP!)

přítomnost specifického inhibitoru proti koagulačnímu faktoru může ovlivňovat interpretaci výsledků

národní a mezinárodní sledování ukazují, že senzitivita testování je na akceptovatelné úrovni, zatímco specifita není

centralizované vyšetřování v konfirmační laboratoři prokázalo u 33% lokálně pozitivních vzorků negativní nález

Tripodi A. Testing for lupus anticoagulants: all that a clinician should know. Lupus 2009; 291-298

Pengo V, Biasiolo A, Gresele P. et al. Participating centres of Italian federation od thrombosis centres (FCSA). Survey of lupus anticoagulant

Diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost 2007; 5: 925-930

Tripodi A, de Groot PG, Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Int Med 2011; 270: 110-122

doporučení pro průkaz LA odběr krve

odstup od antitrombotické medikace

dvojitá centrifugace (ne filtry!) ke získání bezdestičkové plazmy

rychlé zmražení nebo vyšetření, rozmražení důsledně při 37 st C

výběr testu (screening)

provést dva testy, 1. volba dRVVT, 2. volba senzitivní aPTT s nízkým obsahem fosfolipidů s silikou jako aktivátorem

ve vyšetřování na LA pokračovat je-li kterýkoli z testů pozitivní

výsledek převyšuje lokálně stanovený cut-off určený 99. percentilem zdravých dárců

směsné testy (diferenciální diagnostika defektu a inhibitoru)

pro testování může být použita jak „home made“ připravená plazma poolovaná tak i komerční lyofilizovaná

poměr pacientovy a normální plazmy je 1:1, preinkubace 30 minut

vyšetřování není provedeno v případě významně prodlouženého TT

vyhodnocení výsledků:

nastavení „cut-off“ testováním plazem zdravých dárců a normální plazmy 1:1 s preinkubací 30 minut a stanovením cut-off jako 99. percentilu

„cut-off“ může být definován hodnotou ICA

kdy ICA=/(směs-normální plazma)/pacientova plazmax100

pozitivní výsledek směsných testů je v případě překročení lokálních cut-off definovaných jedním nebo druhým způsobem


Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. J Lab Hematol 2014; 36: 352-362

doporučení pro průkaz LA II

konfirmační testy (průkaz fosfolipidové závislosti inhibitoru)

jsou provedeny navýšením koncentrace fosfolipidů

fosfolipidy ve dvouvrstvém či hexagonálním uspořádání jsou přípustné

pro interpretaci nálezů je nutno použít:

provést testování zdravých dárců v prostředí s nízkou (screening) a vysokou koncentrací (konfirmace) fosfolipidů

stanovit cut-off, který je průměrem individuálního % korekce dle kalkulace

/(sceeningový test-konfirmační test)/x100

pozitivní nálezy jsou dány překročením lokálně stanoveného cut-off % korekce

interpretace nálezů, vydávání výsledků

pro interpretaci nálezů je nutno zhodnotit všechny jednotlivé kroky laboratorně diagnostického procesu (včetně opakovaného vyšetření ve více než 12ti týdenním odstupem

je nutno provést vysvětlení resp. komentář k výslednému nálezu

již dříve uvedeno, že interpretaci všech nálezů přítomnosti antifosfolipidových protilátek je nutno pojmout komplexně, zejména s ohledem na vysokou pozitivitu falešně pozitivních výsledů přítomnosti LA (ne vždy v silách hemokoagulační laboratoře, vhodné upozornění pro klinika)

je nezbytná účast v EQC programu!



Testy v „solidní fázi“ dle doporučení ISTH

ACLA a antib2-GPI IgG a IgM

jsou nejčastěji detekovány ELISA, ale v poslední době jsou

zavedeny i srovnatelné metodiky chemoluminiscencí (CIA)

jsou diskutovány výsledky IgA

vzorky vnitřních kontroly kvality by měly být zahrnuty v

každé sérii

je zapotřebí náležitého nastavené „cut off“ a taktéž míry

možného rozptylu mezi sériemi (CV) dle použité metodiky

interference

stanovení APA může nejčastěji interferovat s:

s hladinami RF (IgM)

koncentrací hemoglobinu/ bilirubinu/triglyceridů

mohou se podílet i další faktory

Devreese KMJ, Pierangeli SS, de Laat B. et al. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidelines from SSC of ISTH.

JTH 2014: 792-795


cut-off pro různé reagencie

test ACLA G udané

ACLA G 99.perc

ACLA M udané

ACLA M 99.perc

abGPG udané

abGPG 99.perc

abGPM udané

abGPM 99.perc

Phadia 10,0 10,0 10,0 28,0 10,0 3,5 10,0 5,0

Orgentec 10,0 3,0 7,0 5,5 8,0 3,5 8,0 8,0

Aescu 12,0 6,5 12,0 8,0 12,0 13,0 12,0 26,0

Menarini 10,0 6,0 13,0 19,0 10,0 4,0 10,0 9,0

Inova 15,0 16,0 12,5 17,0 20,0 4,0 20,0 26,3

Různá laboratorní diagnostika a různé přístroje dávají různé

výsledky, je nutné nastavit vlastní cut-off, nedá se použít

literárních dat a ani cut-off udané výrobcem není spolehlivé.

Pro různé situace – riziko trombózy a riziko komplikací gravidity

je vhodné používat různý cut-off.

Montaruli B, De luna E, Mengozzi G, et al. Anti-cardiolipin and anti-b2-glycoprotein I antibodies: normal reference ranges in northwestern Italy.

Lupus 2012; 21: 799-801

Ruffati A, Olivieri S, Tonello M, et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cut-off values on antiphospholipid syndrome classification.

J Thromb Heamost 2008; 6: 1693-1696

další autoprotilátky u APS – protilátky

proti doméně I beta2- glykoproteinu I

LA aktivita může být závislá nebo nezávislá na b2-

glykoproteinu I

cílovým epitopem je Gly 40 – Arg 43 na doméně I b2-

glykoproteinu I, detekce možná ELISA i CIA

OR pro trombózu je 18,9 pro IgG

velká retrospektivní studie 442 pacientů s protilátkami

proti b2-glykoproteinu I zjistila u 55% IgG protilátek proti

doméně I

asociace s trombózou s OR 3,5

asociace s těhotenskými komplikacemi s OR 2,4

De Laat BH, et al. b2-GPI-dependent lupus anticoagulant activity highly correlates with thrombosis in the antiphospholipid syndrome.

Blood 2004; 104: 3538-3602

De Laat BH, et al. IgG antibodies that recognize epitope Gly40-Arg43 in domain I of b2-glycoprotein I cause LAC, and their presence correlates

strongly with thrombosis. Blood 2005; 105: 1540-1545

De Laat BH, et al. The association between circulation antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J

Thromb Haemost 2009; 1767-1773

Mondejar R, González-Rodrígez C, Toyos-Sáenz FJ et al. Role of antipshopholipid score and anti-b2-glycoprotein I domain I autoantibodies in the diagnosis of

antiphopholipid syndrome. Clin Chim Act 2014; 431: 174-178

další protilátky u APS – protilátky proti

komplexu fosfatidylserin/protrombin

jejich průkaz se zdá být nezávislým RF trombotických komplikací

VTE IgG OR 7,44* resp. 4,1**

VTE IgM OR 2,54* resp. 3,5**

ATE IgM 2,7*

jejich průkaz je spojen s poruchami gravidity

OR 2,37*

při zjišťování souvislosti aPS/PT s přítomností LA bylo zjištěno, že průkaz LA a protilátek aPS/PT přinášejí samostatné a nezávislé riziko pro trombózy i reprodukční ztráty***

dvojitá pozitivita tj. protilátky proti beta2- GP I a proti komplexu aPS/PT jsou silným protrombotickým rizikem, zatímco dvojitá negativita významným preventivním faktorem žilního tromboembolizmu****

dvojitá pozitivita OR 7,00

dvojitá negativita OR 0,189

* Vlagea A, Gil A, Cuesta MA, et al. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies as potential markers of antiphospholipid syndrome.

Clin App Thromb Hemost. 2012: DOI: 10.1177/1076029612437578

**Hoxha A, Ruffatti A, Tonello M, at al. Antiphosphatidylserin/prothrombin antibodies in primary antiphospholipd syndrome. Lupus 2012: 21: 787-789

***Bertolaccini ML, Sciascia S, Murru V, et al. Prevalence of antibodies to prothrombin, in solid phase (aPT) and to phosphatidylserine-prothrombin

complex (aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2013; 109: 207-213

**** Kim H, Kim J-E, Hwang SM, et al. Synergistic thrombotic risk od antibodies against prosphatidylserine and prothrombin and b-2-glycoprotein I . Clin App

Thromb Hemost 2014; 20: 442-447

klinické spektrum působení APA asymptomatická APA pozitivita

1-5% osob běžné populace

APS s cévními projevy

APA pozitivita 13% u CMP, 11% u AIM, 9,5% i DVT

katastrofický APS (< 1% pts s APA)

APS s poruchami těhotenství

APA má 6% pts s reprodukčními ztrátami

„asymptomatická“ APA pozitivita

s „non-criteria“ APA manifestací

trombocytopenie, APA-asociovaná nefropatie, APA-asociovaná choroba chlopní, livedo reticularis, plicní hypertenze….

Podskupiny APS:

probable APS

seronegative APS

žádný rozdíl v klinické manifestaci v porovnání

- trombotických komplikací

- komplikací gravidity

RAPS (rapid)

MAPS (MAHA associated)

Erkan D., Lockshin M.D. Antiphospholipid syndrome Curr Opp Rheumatol 2006; 18: 242-248

Asherson.R.A. Subset and variants of the antiphospholipid syndrome in 2007. Clin and Exp Rheumatology 2007 suppl. 2

Rodriges-Garcia JL, Bertolaccini LM, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestation of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphosholipid

antibodies. (the co-called !seronegative APS“). Ann Rheum Dis 2012; 71: 242-244

Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification ot the antipphospholipid syndrome. J Autoim 2014; 48-49:20-25

séronegativní APS? Jsou přítomny známky či

charakteristické symptomy APS?

ano ne

Jsou pozitivní rutinní testy přítomnosti APA?

ano ne APS

Je jiná vrozená či získaná

trombofilní dispozice? Je příčina dočasné

séronegativity?

ano ne ne ano

Manifestace není spojená s APA

Je opakované testování APA pozitivní?

APS ano ne

seronegativní APS

Opakuj!

Cervera R, Conti F, Doria A, et al. Does seronegative antiphospholipid syndrome really exist? Autoim Rev 2012; 11: 581-584

séronegativní APS?

klinika APS

(87pts)

SN-APS

(67pts)

DVT 31,4% 31,0%

PE 23,8% 28,7%

CMP 14,9% 17,2%

TIA 11,9% 10,3%

Časný potrat 67,1% 52,1%

Pozdní potrat 62,5% 59,4%

Nezralost 28,1% 21,7%

preeklampsie 28,1% 23,1%

SN-APS: - klinické projevy APS

- trvale negativní APA

- 2 non-kritéria manifestace

Závěr:

Klasický a SN-APS mají

podobný klinický profil.

Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71: 242-244:

Ruffati A. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity. Thromb Haemost 2006; 96: 337-341 Rufatti A, Calligaro A, Hoxha A, et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome. Arthritis Care Research 2010; 62; 302-307

kombinovaná tzv. „triple“ pozitivita APA (LA + ACLA IgG + antib2-GPI IgG) ve vztahu k trombóze a poruchám gravidity

Pengo V et al. Blood 2011;118:4714-4718, N = 104

©2011 by American Society of Hematology

prognóza doposud asymptomatických

nemocných s triple pozitivitou

i u nemocných s APS je vysoké riziko rekurence, vyšší bez

antikoagulační léčby (HR 2,4; p< 0,003)

(160 pts; 47,5% VTE, 43,1% AT, 9,7 poruchy gravidity, 2,5% CAPS)

- kumulativní incidence při sledování je 12,2% v 1 roce, 26,1% po

5-ti letech a 44,2% po 10-ti letech

Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Hemost 2009; 8: 237-242

Pengo V, Ruffati A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event. In asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile:

a multicenter prospetive study. Blood 2011; 118: 4714-4718

APL skóre – prediktivní hodnota

pro trombotické příhody

parametr Cut off skóre

aPTT směs *N+8,6> (orig. > 49s) 5

aPTT confirm R 1,3>

1,1>

2

1

KCT směs *N+6,3> (orig.>29s) 8

dRVVT směs *N+13,9> (orig.>45s) 4

dRVVT confirm R 1,3>

1,1>

2

1

Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al. Efficacy of the antipospholipid score for the diagnosis of antipshopholipid syndrome and its

Predictive value for thromobotic events. Arthr Rheumat 2012; 64: 504-512

Atsumi T, et al. EHA kongres Milán, červen 2014*

APL skóre – prediktivní hodnota

pro trombotické příhody

parametr Cut off skóre

ACLA IgG 30>

18,5>

20

4

ACLA IgM 7> 2

antibeta2GPI IgG 15>

2,2>

20

6

antibeta2GPI IgM 6> 1

antiPS/PT IgG 10>

2>

20

13

anitPS/PT IgM 9,2> 8

Kdo mají APL skóre > 30 mají vysoké riziko trombózy a mají mít

antitrombotickou léčbu.

Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al. Efficacy of the antipospholipid score for the diagnosis of antipshopholipid syndrome and its

Predictive value for thromobotic events. Arthr Rheumat 2012; 64: 504-512

Atsumi T, et al. EHA kongres Milán, červen 2014*

Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and

its predictive value for thrombotic events

Arthritis & Rheumatism

Volume 64, Issue 2, pages 504-512, 27 JAN 2012 DOI: 10.1002/art.33340

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.33340/full#fig1

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.v64.2/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.33340/full


Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and

its predictive value for thrombotic events

Arthritis & Rheumatism

Volume 64, Issue 2, pages 504-512, 27 JAN 2012 DOI: 10.1002/art.33340

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.33340/full#fig2

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.v64.2/issuetoc



globální APS skóre – univariantní analýza

logistickou regresí (staticky významné nálezy)

riziko/léčba OR p

hyperlipidémie 2,492 0,036

art. hypertenze 1,831 0,035

anti-RNP 1,324 0,047

ACLA IgG/IgM 3,998 0,023

antib2GPI IgG/IgM 3,980 0,049

aPS/PT IgG/IgM 2,133 0,006

antiPT IgG/IgM 2,778 0,034

LA 1,885 0,031

LDA 0,379 0,47

HCQ 0,63 0,32

OA 0,55 0,67

statisticky nevýznamné

nálezy:

• kouření

• HAK/HRT

• diabetes mellitus

• anti-dsDNA

• ENA, anti-Ro, La

• anti-Sm

• Anti-ProtS IgG

• antiPE IgG/IgM

Sciascia S, Sanna G, Murru V, et al. GAPSS: the Global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology 2013; 52: 1397-1403

globální APS skóre – multivariantní

analýza logistickou regresí (staticky významné nálezy)

b-koeficient GAPSS

hyperlipidémie 1,73 3

art. hypertenze 0,54 1

ACLA IgG/IgM 2,63 5

anti-b2GPI IgG/IgM 2,02 4

anti-PS/PT IgG/IgM 1,78 3

LA 2,35 4

cut off ≥ 10 poskytuje vysokou diagnostickou spolehlivost senzitivita = 0,709; specificita = 0,817; NPV = 0,7705; PPV = 0,7045; p=0,000

Sciascia S, Sanna G, Murru V, et al. GAPSS: the Global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology 2013; 52: 1397-1403

validace GAPSS v prospektivní

kohortě

Sciascia S, Cuadrado MJ, Sanna G, et al. Thrombotic risk asessment in systemic lupus erythematosus: validation of the global Antiphospholipid syndrome score (GAPSS) in a prospective cohort. Arthritis Care Research, accepted article 2014; doi.10.1002/acr.22388

Role protilátek proti doméně I b2-glykoproteinu I v APL skóre

dle výpočtu rizika použitého dříve Otomo et al tj.

aPL-S = 5 x exp (OR-5)/4

byli testováni pacienti a kontroly na význam přítomnosti:

lupus antikoagulants

protilátek: ACLA a antib2GPI IgG/IgM

ELISA

chemolimuniscencí (CIA)

protilátek proti doméně I b2GPI

CIA

Mondejar R, González-Rodriguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, et al. Role of antiphospholipid score and antib2-glycoprotein I domain I autoantibodies

iIn the diagnosis of antiphospolipid syndrome. Clin Chimica Acta 2014; doi/10.1016/j.cca.2014.01.047

Relativní riziko klinické manifestace pro

každý test APA

test senzitivita specificita OR APL-S

LA 51,3% 97,4% 39,5 20

ACLA IgG ELISA* 41,0/12,8% 86,1/96,1% 17,2/3,6 20/4

ACLA IgM ELISA 43,6% 85,7% 4,6 5

antib2-GPI IgG ELISA 35,9% 97,4% 21,0 20

antib2-GPI IgM ELISA 41,0% 84,4% 3,8 3

ACLA IgG CIA 51,3% 94,8% 19,2 20

ACLA IgM CIA 33,3% 87,0% 3,4 3

antib2-GPI IgG CIA 46,2% 90,9% 8,6 12

antib2-GPI IgM CIA 28,2% 94,8% 7,2 9

antib2-GPI D1 CIA 35,9% 97,4% 21,0 20

* dle cut-off >40 versus 20-40

- narůstající skóre zvyšuje pravděpodobnost klinické manifestace

- neprokázán signifikantní rozdíl mezi detekcí ELISA a CIA (chemoluminiscenční imunoassayí)

Mondejar R, González-Rodriguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, et al. Role of antiphospholipid score and antib2-glycoprotein I domain I autoantibodies

iIn the diagnosis of antiphospolipid syndrome. Clin Chimica Acta 2014; doi/10.1016/j.cca.2014.01.047

management trombózy u pacientů s

antifosfolipidovými protilátkami

1. všeobecná opatření u nosičů APA

1.1. přísná kontrola běžných kardiovaskulárních faktorů u

pacientů s HR APL profilem, řešení současného SLE – NG

1.2. všichni nosiči APA tromboprofylaxe LMWH v rizikových

situacích - 1C

2. primární profylaxe u SLE pts

2.1. pts se SLE pravidelně vyšetřovat na přítomnost APA - NG

2.2. pts s s LA nebo izolovanými ACLA středních až vysokých

titrů dostanou primární profylaxi HCQ – 1B/2B - a LD ASA – 2B

3. primární profylaxe u APA pozitivních pts bez SLE

pts s HR profilem APL dostanou LD ASA zejména v přítomnosti

dalších rizikových faktorů – 2C

NG – non-graded recommendation

Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Azzura I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management

of thrombosis in antiphospholipid antibody- positive patients: report a task force at the 13th international congress on antiphospholipid

Antibodies. Lupus 2011; 20:206-218

Laurent Arnaud L, Mathian A, Ruffatti A, et al. Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: An

international and collaborative meta-analysis Autoimmunity Reviews, Volume 13, Issue 3, 2014, 281 – 291 http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2013.10.014

Další analýza : - prokázala protektivní efekt u arteriální trombózy OR 0,48 (0,28-0,82) - neprokázala protektivní efekt u venózní trombózy OR 0,58 (0,52-1,59) - efekt je u retrospektivních (OR 0,23) ne však u prospetivních studií (OR 0,91) - signifikantní efekt je u

- asymptomatických nosičů APA /OR 0,5 (0,25-0,99)/

- u nemocných se SLE /OR 0,55 (0,31-0,98)/ - žen s poruchami gravidity /OR 0,25 (0,10-0,62)/

Aspirin v primární prevenci nemocných s




4. sekundární tromboprofylaxe

4.1. pts s žilní či tepennou trombózou a APA, kteří nenaplňují

kritéria APS jsou řešení jako pts bez APA – 1C

4.2. pts s definitivní dg. APS a s první žilní trombózou dostanou

antikoagulační léčbu s cílovým INR 2,0-3,0 – 1B

4.3. pts s definitivní dg. APS a tepennou trombózou jsou léčeni

antikoagulační léčbou s INR > 3,0 nebo kombinovanou

antikoagulační léčba s INR 2.0-3,0 + protidestičková léčba –

NG – není konsenzus

4.4. před HD warfarin resp. W + protidestičková léčba zjistit

rizika krvácivých komplikací - NG

4.5. pts bez SLE s první non-kardioembolických CMP s LR APL

profilem a s přítomností odstranitelných RF mohou být

individuálně posouzeni k podávání protidestičkové léčby - NG




Antibodies. Lupus 2011; 20:206-218



5. trvání léčby

5.1. pts s definitní dg. APS a trombózou léčit napořád – 1C

5.2. pts s první žilní trombózou, LR APL profilem a známým odstranitelným RF antikoagulaci limitovat 3-6 měsíců - NG

6. refrakterní případy

6.1. u pts s rekurentní trombózu, fluktujícím INR, závažným krvácením či vysokým rizikem krvácení může být alternativou antitrombotické léčby - NG

LMWH

hydroxychorochin

statiny

IVIG?

HSCT? (ojedinělé case reporty)




antibodies. Lupus 2011; 20:206-218

Sciascia S, Giachino O, Roccatello D. Prevention of thrombosis relapse in antiphospholipid syndrome patients refraktory to convetional therapy

using intravenou simmunoglobulin. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 409-413

Tenti S, Guidelli GM, Belisai F, et al. Long-term treatment of antiphospholipid syndome with intravenous immunoglobulin in addititon to conventional

therapy. Clin Exp Rheumatol 2013; 31: 877-882

Owaidah TM, Maghrabi K, Elkarouti MA, et al. Successful tratment of a case of catastrofic antiphospholipid syndrome with autologous BMT: case report

and review of literature. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 597-600

APS a DOAC

nejsou ukončeny žádné klinické studie

5-10% nemocných s trombofilií bylo zahrnuto do předchozích sledování, ale specificky nevyhodnoceno

vyšetření lupus antikoagulant je podáváním DOAC ovlivněno (taipan/ecarin u rivaroxabanu?)

rivaroxaban in antiphospholipid syndrome (RAPS)

3 měsíce warfarin, pak radomizace – pokračování ve warfarinu (INR 2,5) či rivaroxaban 20mg, resp. 15 mg při CC 30-49ml/min), měření TGA

http://www.controled-trials.com/ISRCTN68222801

ojediněle se objevují zprávy o selhání antitrombotické léčby DOAC po převodu z warfarinu

Cohen H, Machin SJ. Antithrombotick treatment failures in antiphospholipid syndrome: the new anticoagulants? Lupus 2010; 19: 486-491

Giles I, Khamashta M, D‘Cruz D, Cohen H. A new dawn of anticoagulation for patients with antiphospholipid syndrome: Lupus 2012

21: 1263-1265

Alberio L. The new direct oral anticoagulants in special indications: rationale and preliminary data in cancer, mechnic hert valves,

antiphospholipid syndrome, and heparin-induced thrombocytopenie and beyond. Semin Hematol 2014; 51: 152-156

Shaered JK, McBane DR, Black DF, et al. Failure of dabigatran and rivaroxaban to prevent thrombembolism in antiphospholipid syndrome:

a case series of three patients. J Thromb Hemost 2014; 112: 947-950

Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid

syndrome treatment trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695

Sciascia S, Khamashta MA, D‘Cruz DP. Taget therapy in antiphospholipid syndrome. Curr opin Rheumatol 2014; 26: 269-275




APS + vitamín D

vitamín D deficit (< 10-20ng/ml) 10-50% pts u APS

vitamín D insuficience (< 30ng/ml) 70% pts u APS

nedostatek vitamínu D koreluje s tepennou, žilní trombózou ale i s „non-criteria“ klinickou manifestací

ženy s RPL mají často (47,4%) nízké hladiny vitamínu D

výskyt APA je ve skupině žen s hypovitaminózou D zřetelně vyšší (P< 0,05); adjustované OR APA u VD low je 2,22

na velké studii z běžné populace potvrzena asociace narůstání rizika VTE s poklesem hladiny 25-hydroxyvitamínu D

18 791 účastníků

Agmon-Levin, Blank M, Zandman-Goddard G, et al. Vitamin D: an instrumentál factor in the anti-phopholipid syndrome by inhibition of

tissue factor expression. Ann Rheumat Dis 2011; 70: 145-150

Andreoli I, Piantoni S, Dall‘Ara F, et al. Vitamin D and antiphopholipid syndrome. Lupus 2012; 21: 736-740

Piantoni S, Andreoli L, Allegri F, et al. Low levels of vitamin D are common in primary antiphospholipid syndrome with thrombotic disease.

Reumatimo 2012; 64: 307-313

Kuniaki O, Dambaeva S, Han 1 A-R, et al. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular

immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014; 29: 208-219

Brondum-Jacobsen P Benn M, TyjERG- Hansen A, Nordestraard BG. 25-hydoxyvitamin D concentration and risk of venous thromboembolismn in the

general population with 18791 participants. J Thromb Haemost 2013; 11: 423-431

možné role vitamínu D u pacientů

s antifosfolipidovými protilátkami

oblast postižení

typ možného ovlivnění

T-buňky

snížení INFg, IL-12 (↓ Th1 odpovědi)

zvýšení IL-4, IL-5, IL-6 (↑ Th2 odpovědi)

snížení IL-17, IL_23 (↓Th17)

indukce Treg a IL-10

inhibice proliferace

B-buňky

snížení produkce IL-12

snížení produkce IgG a IgE

snížení produkce IL-10

inhibice proliferace

dendritické

buňky

snížené nastavení MCH

inhibice vyzrávání závislého na TLR

snížené nastavení ko-stimulačních molekul

(CD40, CD80, CD86)

zvýšení produkce IL-10

makrofágy

indukce tvorby antimikrobiálních látek

zvýšení fagocytózy

snížení tvorby pro-zánětlivých cytokinů

neutrofily snížení tvorby antimikrobiálních látek

I

Parravacini V, Caserta S. The immunomodulatory roles of vitamin D3: New tricks for an old dog. Molecular Interventions 2010; 10: 204-208

Ohsawa M, Koyma T, Yamamoto K, et al. 1-alfa, 25-dihydroxyvitamin D (3) and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin

expression in monocytic cells, counteraction the effects of tumor necrosis factor oxidized LDL Circulation 2000; 102: 2867-2872

- nedostatek vitamínu D

je považován za

protrombotický stav

- vitamín D lze

považovat za přídatný

antitrombotický lék, může

inhibovat expresi TF

zapříčiněnou antib2-GPI

Navíc:

role hydroxychoroquinu

u nemocných se SLE je používán řadu let pro jejich protizánětlivé a imunoregulační účinky

inhibuje fosfolipázovou aktivitu. stabilizuje lysozomální enzymy, blokuje některé pro-inflamatorní cytokiny, narušuje reakce antigen-protilátka závislé na komplementu

efekt na krevní destičky

inhibuje agregaci a uvolnění kyseliny arachidonové s aktivovaných trombocytů

inhibuje expresi destičkových receptorů GPIIb/IIIa, která je indukována přítomností antifosfolipidových protilátek

na tkáňových modelech restauruje APA zapříčiněnou sníženou diferenciaci cytotrofoblastu

je prokázán jeho pozitivní účinek na rekurenci trombózy i u nemocných s PAPS

lék přímo snižuje vazbu komplexů antifosfolipidová protilátka + b2-glykoprotein I na fosfolipidové povrchy a ochraňuje celistvost antitrombotického štítu tvořeného annexinem A5

může snižovat titry APA a OR pro TEN u nemocných s trvalou pozitivitou APA

probíhající studie:

efekt HCQ na vyšetření annexin V resistence – clinicaltrials.govNTC01475149

„HCQ trial“ – primární profylaxe TEN u trvale APA pozitivních osob – clinicaltrials.govNCT01784523

Rand JH, Xiao-Xuan W, Quinn AS, et a. Hydrochloroquin protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphosphilipid antibiodies: evidence

for a novel effect for an old antimalarian drug. Blood 2010; 115: 2292-2299

Pierangeli SS, Erkan D. Antiphopholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus 2010; 19: 475-485

Wu X-X, Guller S, Rand J. Hydroxychlorochin reduces binding of antiphospholipid antibidies to syncytiotrophoblasts and restores annexin A5 expression.

Am J Obstet Gynecol 20011; 205:576.e7-14

Schmidt-Tangue A, Voswinkel J, Henrion D, at al. Antithrombotic effects of hydroxychloroquine in primary antiphospholipid syndrome patients.

J Thromb Hemost 2013; 11: 1927-1929



Marchetii T, Ruffati A, Waillemin C, et al. Hydrochoroquin restores throphoblast fusion afected by antiphospholipid antibodies. J Thromb Hemost 2014; 12: 912-920

léčebné konsekvence patogeneze APS

Giannakopolous B, Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. NEJM 2013; 1033-1044

další léky u APA pozitivních pacientů

cílová

struktura/medikace průkaz účinku in vitro/animální modely průkaz účinku v humánní

medicíně

TF dilazep inhibuje APA indukovanou expresi TF na

monocytech a endoteliích

ne

NF-kB inhibice NF-kB snižuje APA indukovanou expresi TF na

endoteliích a APA potencovanou trombózu u myší

ne

P38-MAPK inhibice P38MAPK snižuje APA indukovanou expresi TF

na endoteliích, aktivaci destiček a snižuje tvorbu

trombu u myší

ne

receptory trombocytů

antagonisté destičkových GP snižují APA

potencovanou aktivaci destiček a ruší APA

indukovanou tvoru trombu u myší

ne

antiTNFa uvolnění antiTNFa hraje podstatnou roli fetálního

poškození cestou aktivace C5 na myších modelech,

blokáda tohoto účinku vede k zabránění efektu

jiné autoimunitní choroby,

podáváno i v graviditě,

účinný u RFL nebo selhání IVF,

2 případy indukovaného APS!

Pierangeli SS, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet. Lupus 2010;19: 475-485

Pierangeli SS, Wilis R. Harpet B. Harrie NE. Antiphospholipid syndrome – an evnovlving story of a mutlisystemic disease. In Buliková A (Ed). Antiphosholipid

syndrome Intech 2012, Rieka; 199-232

Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the

Therapeutic management. Lupus 2013; 22: 6-17

Winger EE, Reed JL, Ashoush S, et al. Treatment eith adalimubab (Humira) and intravenous immunoglobulin improves rates in women undergoing IVF. Am J

Reprod Immunol 2009; 61: 113-120

Mangubat CP, Thaker PP, Cavalcant M, et al. Etanercept and immune treatment in multiple IVF failures. Am J Reprod 2001; 45:24



další léky u APA pozitivních pacientů cílová

struktura/medikace průkaz účinku in vitro/animální modely průkaz účinku v

humánní medicíně

statiny statiny ruší APA indukovanou aktivaci endoteliálních buněk

a expresi TF a upravují zvýšenou tvorbu trombu u myší

snížení prozánětlivých a

protrombotických markerů

b2-GPI a jeho vazba na cílové bb

peptidy napodobující domény b2-GPI nebo blokátory jeho

receptorů inhibují APA indukovanou aktivaci endotelií

a/nebo APA mediovanou trombózů u myší

ne

komplement antiC5-monoklonální protilátky snižují APA mediovanou

tvoru trombu u myší, anti-C5aRA peptidy inhibují expresi TF

a trombózu u myší, CH2 doména-deletované

monoklonální protilátky proti doméně I b2-GPI jsou účinné

jak proti trombóze tak i reprodukční ztrátě na myších-

krysích modelech

„case reports“ s

eculizumabem, probíhá

studie pts po CAPS před

transplantací ledvin

B-lymfocyty blokace B-buněčné aktivace (BAFF) zabrání vzniku

choroby u myších modelů APS

rituximab je efektivní pro

ne-kriteria APS manifestace

RITAPS studie

belimumab (mk-pl proti

solubilnímu stimulátoru B

buněk) ke snížení

autoprotilátek, zastoupení

APL není definováno

Pierangeli SS, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet. Lupus 2010;19: 475-485

Pierangeli SS, Wilis R. Harpet B. Harrie NE. Antiphospholipid syndrome – an evnovlving story of a mutlisystemic disease. In Buliková A (Ed).

Antiphosholipid syndrome Intech 2012, Rieka; 199-232

Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, et al. 14th international congress on antiphopholipis antibodies task force report on antiphospholipid syndrome treatment

trends. Autoimm Rev 2014; 13: 685-695

Agostinis CH, Durigutto P, Sblattero D, at al. A non-complement-fixing antibodie to beta2glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syndrome.

Blood 2014; 123; 3478-3487

problémové okruhy z pohledu

laboratorní diagnostiky

aktualizace diagnostických kritérií APS

které autoprotilátky

třída IgM?, třída IgA? (ACLA a antibeta2GPI)

antiPS/PT?, anti-annexin V?

„čisté“ antifosfolipidové protilátky?

anti-doména 1 beta2GPI?

naplnění podmínek současných doporučení

stanovení lokálních „cut-off“ a jejich praktické využití

vyšetření za antitrombotické léčby

jsou nálezy na warfarinu v diluci NP 1:1 relevantní?

jak při léčbě DOAC?

Děkuji za pozornost

Graham RV Hughes: „Antiphospholipid blues“

asistuje Silvia S Pierangeli

Date post:	28-Aug-2019
Category:	Documents
Upload:	lehuong
View:	213 times
Download:	0 times

Antifosfolipidové protilátky co je nového? - sysmex.de · novorozence před 34. týdnem...

Documents