Biologické účinky ionizujícího záření

Doc. Ing. Jindřiška Heřmanská,CSc.

Ústav biofyziky UK 2.LF

První poznatek o biologických účincích ionizujícího záření

• 1895 - německý fyzik Röntgen ohlásil objev paprsků X

• 1896 - výrobce Crookesových trubic Grube zjistil na hřbetu ruky kožní změny,které přešly přes stadium puchýřů a vředů v jizvu

Význam poznatků o biologických účincích IZ

• Jsou východiskem k odvození kritérií a koncepce radiační ochrany

• Jsou základem zdravotní péče při poškození zdraví ionizujícím zářením

Poznatky o biologických účincích IZ

• Bezprostřední radiační poškození pozorována po nehodách se zdroji IZ

• Vyčerpávající studie o zkušenostech s ošetřením více než 200 osob trpících akutní nemocí z ozáření předložili v roce 1986 po havárii v Černobylu sovětští odborníci.

• V samostatné odborné publikaci IAEA byly popsány důsledky ozáření a kontaminace 137Cs, jimiž byly postiženy desítky lidí v Brazilské Goiani v roce 1985

Poznatky o biologických účincích IZ

• Poznatky o bezprostředních reakcích organismu na ozáření a o některých typech pozdních účinků byly získávány z radioterapie

Epidemiologická metoda průzkumu

• Již v souborných kazuistikách předválečného období: poukázáno na vyšší výskyt kostních sarkomů u žen, které pracovaly s izotopy 226Ra a 228Ra používanými na svítící ciferníky hodinek a leteckých přístrojů

• Jiným klasickým souborem jsou horníci uranových dolů ohrožení rakovinou plic

• V lékařském tisku bylo opakovaně referováno o rakovinách kůže, komplikujících chronickou radiační dermatitidu rentgenologů

Epidemiologická metoda průzkumu

• V Japonsku zorganizována rozsáhlá studie v Hirošimě a Nagasaki po sčítání lidu v r. 1950, tedy 5 let po zasažení měst jadernou zbraní. Průzkum: japonsko-americká výzkumná instituce Radiation Effects Research Foundation. Výsledky k dispozici, ve výzkumu se pokračuje

• V ČR v roce 1970 zahájena - s využitím dříve získaných dat-studie u horníků uranový dolů. Nejdéle sledovaná skupina: nastoupivší práce v letech 1948-1952

Výsledky experimentálních studií - I

• Americký genetik H.J. Müller: v roce 1946 Nobelova cena za průkaz vlivu záření X na genové mutace u Drosophil (banánové mušky)

• 1946 - 1986: pod vedením J. G. Grigorjeva realizován na 246 psech pokus simulující pomocí záření gama zátěž posádky při letu kosmické lodi na Mars

Výsledky experimentálních studií - II

• Americký projekt v Salt Lake City na psech linie Beagle - zaměření na vnitřní ozáření dlouhodobě působícími osteotropními nuklidy, především plutonium, americium, izotopy radia, apod.

Základní charakteristiky účinků IZna živé systémy

• Působení IZ na živou hmotu: nejprve se řídí zákony platnými i pro látky neživé - absorpce energie ionizací a excitací

• Navazuje řada dějů podmíněných složitou organizací živé hmoty

Teorie biologických účinků - I

• Snaha jednotně vyložit účinky IZ na živou hmotu - podnět k vypracování teorií, které zachycují období od absorpce energie IZ až po stabilizované poškození molekuly vedoucí k morfologických a funkčním změnám na úrovni buněčné, orgánové nebo celého organismu

Teorie biologických účinků - II

• Zásahová teorie (teorie přímého účinku)

• Radikálová teorie (teorie nepřímého účinku)

• Teorie duálové radiační akce

• Molekulárně - biologická teorie

Zásahová teorie

Vychází z úvahy o přímém poškození citlivého objemu, kdy dochází k lokální absorpci energie a fyzikální, fyzikálně-chemické nebo funkční změně zasažené struktury

Radikálová teorie

Bere za základ radiolýzu vody - více než 70% biologického materiálu je tvořeno vodou. Zásahem molekul vody IZ vznikají H a OH radikály a produkty schopné oxidace (HO2, H2O2), které mohou nepřímo ovlivnit metabolické děje

Teorie duálové radiační akce - I

• Vychází ze dvou směrů - ze studia chromozomálních aberací v buňkách a z mikrodozimetrických studií

• Předpokládá se, že záření vyvolává v živé hmotě subléze, které jsou úměrné dávce

• Kombinací dvou sublézí vzniká primární biologická léze - poškození

Teorie duálové radiační akce - II

• Řídce ionizující záření (, fotonové záření) vytváří při průchodu elementárním objemem po jedné sublézi primární biologická léze vzniká v důsledku průchodu dvou jednotlivých částic

• Počet primárních lézí závisí převážně na čtverci dávky

Teorie duálové radiační akce - III

• Hustě ionizující záření (, neutrony) vytváří při průchodu elementárním objemem dvě subléze

• Počet primárních lézí je převážně úměrný dávce

Molekulárně - biologická teorie

Uvažuje, že poškození vzniká kombinací dvou primárních jevů odehrávajících se na dvojvláknech DNA.

Poškození je pravděpodobnostně závislé na počtu vzniklých zlomů a působení reparačních dějů

Účinky záření na buňku a tkáně

• Lze rozdělit do dvou skupin:Smrt buňky (buněčná deplece)Změna cytogenetické informace

Smrt buňky (buněčná deplece)

• Možnost usmrcení v interfázi: předpokladem je povšechná denaturace buněčných složek, tedy vysoká dávka záření

• Významnější typ: zánik vázaný na mitózu. Pozorován při menších dávkách záření.

• Poškození buňky se projevuje tím, že není schopna se dále dělit.

• Tedy smrtící účinek se nejvíce projevuje v tkáních, kde probíhá rychlé buněčné dělení.

Změna cytogenetické informace

• Záření vyvolává mutace• Gametické mutace: týkají se zárodečných žláz,

propagují se do dalších generací, zodpovědné za genetické účinky záření

• Somatické mutace: týkají se ostatních orgánů a tkání, projevují se u jejich nositele, mají vztah ke vzniku rakoviny

Vnímavost tkání k vyvolání akutních klinických změn (destrukce tkáně) - I

• Mírou je hodnota prahové dávky

• Zvláště vysokou radiosenzitivitu vykazují tkáně, které se rychle dělí - vysvětlováno tím, že mitotická smrt je převládajícím typem buněčné smrti v důsledku působení IZ

Vnímavost tkáně k vyvolání akutních klinických změn (destrukce tkáně) - II

• lymfoidní orgány, aktivní kostní dřeň, pohlavní žlázy, střevo

• kůže a epiteliální výstelky (hltan, jícen, žaludek, močový měchýř), oční čočka

• jemné cévy, rostoucí chrupavka, rostoucí kost• zralá chrupavka a kost, dýchací ústrojí, žlázy

zažívacího traktu, endokrinní žlázy• svaly, centrální nervový systém

Vnímavost tkání ke vzniku zhoubných nádorů po ozáření (vyvolání

cytogenetického efektu)

• Nejvnímavější na rozvoj nádorového bujení: kostní dřeň, žaludek, plíce

Vztah dávky a účinku

• Účinky deterministické - efekt při dosažení prahové dávky zákonitě nastává

• Účinky stochastické - se stoupající dávkou roste pravděpodobnost poškození

Deterministické účinky - I

• Charakteristická prahová závislost na dávce• Kvantitativní ukazatel, podle něhož lze odhadnout

následky ozáření, je prahová dávka• Klinický obraz se mění se stoupající dávkou - tedy

intenzita a zdravotní závažnost je závislá na dávce

• Základní patogenetický mechanismus - buněčná deplece

Deterministické účinky - II

Deterministické účinky - III

• Esovitý tvar křivky a existence dávkového prahu - v terčové buněčné populaci je funkční rezerva

• Z frakce kmenových buněk, které zůstaly životaschopné, je možná repopulace postižené tkáně

• Pokles buněčnosti s rostoucí dávkou zprvu nezpůsobí žádné účinky, efekt nastane až při překročení dávkového prahu

Deterministické účinky - IV

• Akutní nemoc z ozáření

• Akutní lokální změny

• Pozdní nenádorová poškození

• Poškození plodu in utero - není čistě deterministický

Stochastické účinky - I

• Vztah dávky a účinku odvozován z epidemiologických studií

• Prokázáno, že pro dávky, které jsou předmětem radiační ochrany, je na podkladě těchto dat možno formulovat hypotézu o bezprahovém a lineárním vztahu mezi dávkou a účinkem

• Zvýšení dávky spojeno s úměrným zvýšením pravděpodobnosti změn - platí i pro oblast nejnižších dávek

Stochastické účinky - II

Stochastické účinky - III

• Stochastický charakter - spočívá v tom, že lze předpovědět jen vzestup výskytu chorobných projevů v ozářené populaci, nikoliv u konkrétního jedince

• U žádného postiženého jednotlivce nelze rozpoznat, zda právě v jeho případě jde o důsledek ozáření

• Není typický klinický obraz• Patogeneze: mutace a maligní transformace

Stochastické účinky - IV

• Hlavní kvantitativní ukazatel umožňující hodnocení rizika - koeficienty rizika pro jednotlivé účinky, jimž v grafickém znázornění odpovídá různá strmost přímek

• Stochastické účinky: nádory a genetická poškození

Popis deterministických účinků

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - I

• Rozvíjí se po jednorázovém ozáření celého těla nebo převážné části vyššími dávkami pronikavého záření

• V závislosti na stupni ozáření převládají v klinickém obraze příznaky poškození krvetvorných orgánů, trávicího ústrojí nebo centrálního nervového systému

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - II

• Hematologická (dřeňová) forma• Vzniká po jednorázovém celotělovém ozáření

dávkou 1 - 6 Gy• První den - nespecifické příznaky (skleslost, bolest

hlavy, zvracení)• Časný nález v periferní krvi: pokles počtu

lymfocytů do 48 - 72 hodin

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - III

• Hematologická (dřeňová) forma - pokr.• Období 1 - 2 týdny: období latence (bez příznaků)• Klinický obraz rozvinuté nemoci: těžká porucha

krvetvorby s úbytkem periferních buněk a zhroucením obranyschopnosti organizmu

• Rozvíjí se obraz sepse s vysokými teplotami, vředovým zánětem sliznic a krvácivými projevy

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - IV

• Hematologická (dřeňová) forma - pokr.• Další průběh - závislost na dávce a schopnosti

úpravy krvetvorby z nepoškozených kmenových buněk

• Známky uzdravování po 6 až 8 týdnech• Při vyšších dávkách (6-10 Gy): rozvoj nemoci již

po několika hodinách s těžkým průběhem. Bez včasné intenzivní léčby - smrt kolem 20. - 30.dne

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - V

• Střevní (gastrointestinální) forma• Rozvíjí se při dávkách kolem 10 Gy• Příznaky již 4. - 6. den po ozáření, tj. dříve, než se

objeví krevní příznaky• Charakterizována krvavými průjmy, poruchou

hospodaření s vodou a minerálními látkami

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - VI

• Střevní (gastrointestinální) forma - pokr.• Může dojít ke komplikacím bezprostředně

ohrožujícím život - střevní proděravění nebo střevní zástava

• Příčina: odumření buněk střevní výstelky, jejichž odolnost je vyšší než u buněk krvetvorných orgánů, ale doba života je kratší (4 - 6 dní)

• Po přežití 7 - 10 dní - projevy poškození krvetvorných orgánů

Deterministické účinkyakutní nemoc z ozáření - VII

• Neuropsychická forma• Rozvíjí se při dávkách několika desítek Gy• Dostaví se metabolický rozvrat, psychická

dezorientace a zmatenost, porucha koordinace pohybů, křeče, bezvědomí

• Smrt během několika hodin nebo dnů

Deterministické účinkyakutní lokální změny - I

• Poškození kůže• Práh poškození od cca 3 Gy výše (pro fotonové

záření)• Odezva závislá na druhu a energii záření, na

velikosti pole a na lokalizaci terčové oblasti na těle

• Podle závažnosti projevů - 3 stupně popálenin vyvolaných IZ

Deterministické účinkyakutní lokální změny - II

• Poškození kůže – pokr.• Akutní radiační dermatitida 1. stupně• První zjistitelná reakce: časný erytém několik

hodin po ozáření, nejpozději do 2-3 dnů, doba trvání 24 hodin

• Období latence: 10-15 dnů• Pozdní erytém: 3. - 4. týden po ozáření, zduření i

hlubších vrstev kůže

Deterministické účinkyakutní lokální změny- III

• Poškození kůže – pokr.• Akutní radiační dermatitida 1. stupně - pokr.• Ve 3. týdnu: epilace - přechodná od dávky 3 Gy,

trvalá po dávce 6 Gy• Nejvnímavější partie: tam, kde se chlup (vlas)

často obnovuje - vlasatá část hlavy, ovousená část obličeje u mužů

• Nalezení míst postižených epilací - vodítko pro posouzení rozložení dávky

Deterministické účinkyakutní lokální změny - IV

• Poškození kůže – pokr.• Akutní radiační dermatitida 2. stupně• Práh nad 10 Gy• Pokožka se odděluje od pojivového podkladu

tekutinou vystupující z cév, vznik puchýřů• Komplikace odlučováním puchýřů a infekcí• V příznivém případě: po 2 - 4 týdnech obnova

pokožky z okrajů defektu

Deterministické účinkyakutní lokální změny - V

• Poškození kůže – pokr.• Radiační dermatitida 3. stupně • Při těžším poškození cév nebo při rozvoji infekce:

odumření okrsků tkáně a vznik vředu• Špatná hojivost hlubších vředů v důsledku cévních

změn v okolí, které mohou ohrozit i životnost hlouběji uložených tkání (svalstvo, kosti)

• Při zahojení - nová pokožka tenká, špatně odolává zátěži; při degenerativních změnách vznik pozdního vředu

Deterministické účinkyakutní lokální změny - VI

• Postižení fertility • Vztah dávky a účinku - esovitý průběh s

neurčitým prahem - v lidské populaci existuje variabilita v rezervě zárodečných buněk (např. u žen ve vyšších věkových skupinách postačí k vyvolání sterility nižší dávka)

• Odezva pohlavních orgánů na ozáření různá u mužů a u žen

Deterministické účinky akutní lokální změny - VII

• Postižení fertility - muži• Běžný terapeutický frakcionovaný režim (10 - 35

frakcí během 2-7 týdnů): přechodná oligospermie zjištěna při dávkách 0,1-0,3 Gy; přechodná aspermie u 100 % jedinců při dávkách 0,5 - 2 Gy

• Počet spermií klesne za 8-20 týdnů, regenerace v průběhu 1 - 3 let

• Při dávkách nad 3 Gy - možnost trvalé aspermie

Deterministické účinkyakutní lokální změny - VIII

• Postižení fertility - ženy• Do věku 40 let: frakcionované dávky do 1,5 Gy

nevedou ke zřetelné odezvě• S věkem pokles počtu ovariálních folikulů

zvýšení vnímavosti na ozáření (zánik folikulů se již nenahradí)

• Dávky 2,5 - 8 Gy: v závislosti na typu frakcionace sterilita u 60-70 % mladších žen, 100% u starších

Deterministické účinkypoškození plodu in utero - I

• Vyvíjející se zárodek = systém rychle se dělících buněk mimořádná citlivost na ozáření

• Poškození závislé na dávce a stupni vývoje plodu• V prvních dvou týdnech po oplodnění - zárodek

buď zanikne nebo přežije bez následků (princip „vše nebo nic“). Důvod: nízký stupeň diferenciace zárodku - zaniklé buňky mohou být plně nahrazeny buňkami z nepoškozené části

Deterministické účinkypoškození plodu in utero - II

• Období 3. - 8. týdne (období embryogeneze): vysoké riziko vzniku malformací

• Zvlášť citlivý je základ CNS - porucha může vést k deformitám postihujícím mozek, míchu, oko; často postižena kostra a močový trakt

• Období 8. - 15. týdne: při výbuchu atomové pumy v Japonsku - vyšší výskyt dětí postižených mentální retardací (pokles IQ cca 30 % na 1 Sv)

Deterministické účinkypoškození plodu in utero - III

• Poslední třetina těhotenství - plod relativně radiorezistentní - jeho smrt by zpravidla znamenala i smrt matky

• Uplatňuje se však takové poškození buněk, které nebrání dalšímu dělení a projeví se jako dědičné účinky nebo poškození v pozdním věku.

• Prahové hodnoty pro vznik malformací nejsou přesně známy. Klinické a experimentální studie možnost poškození od 100 mGy

Deterministické účinkypozdní nenádorová poškození - I

• Vznikají za podmínek protrahovaného ozáření

• Jsou charakterizovány dávkovým prahem,který je relativně vysoký vzhledem k časovému rozložení dávky umožňujícímu uplatnění reparačních procesů

Deterministické účinkypozdní nenádorová poškození - II

• Chronická radiační dermatitida• Atrofická forma - charakterizována suchou,

tenkou, hladkou pokožkou. Možno pozorovat poruchy pigmentace, dilataci cév, lomivost nehtů.

• Hypertrofická forma - sklon k rohovatění a ke vzniku sekundárních vředů

• Prahová lokální dávka alespoň 30-50 Gy

Deterministické účinkypozdní nenádorová poškození - III

• Zákal oční čočky• Vzniká po jednorázovém i dlouhodobém ozáření• Ke svému vývoji vyžaduje poměrně dlouhou dobu• Při jednorázovém ozáření řídce IZ práh 1,5 - 2 Gy;

doba latence minimálně půl roku, klinicky závažný stupeň - vývoj v období let

• Při protrahovaném ozáření (podmínky profesionální expozice) práh 4-6 Gy; doba latence alespoň dva roky

Deterministické účinkypozdní nenádorová poškození - IV

• Chronické poškození kůže

• Výskyt: u rentgenologů pracujících nekrytýma rukama v primárním svazku rentgenky

• Projevy: suchá křehká kůže, lomivost nehtů, podélné rýhování nehtů

Popis stochastických účinků

Stochastické účinkyzhoubné nádory - I

• Zdroj informací - dlouhodobé epidemiologické studie

• Např. po výbuchu atomové bomby v Japonsku: vyšší výskyt leukémie zaznamenán po 2 letech, nejvyšší byl v 5. - 15. roce , po 25 - 30 letech pokles na úroveň spontánního výskytu

• Prudký vzestup solidních nádorů zaznamenán až v období klesající incidence leukémie

Stochastické účinkyzhoubné nádory - II

• Hypotéza linearity a bezprahovosti umožňuje zavést jednotný kvantitativní ukazatel charakterizující kancerogenní účinek záření - koeficient rizika. Vyjadřován v10-4, tj. vztahuje se k ozáření 10 000 osob dávkovým ekvivalentem 1 Sv.

Stochastické účinkyzhoubné nádory - III

• Osa x - hodnoty dávkového ekvivalentu• Osa y - pravděpodobnost výskytu nádoru• Šrafovaná oblast - spontánní výskyt nádoru v

populaci• Odečteme-li na ose y hodnotu pravděpodobnosti

pro 1 Sv, získáme koeficient rizika výskytu nádoru rT - riziko absolutní.

Stochastické účinkyzhoubné nádory - IV

• Hodnoty rT nejsou však vhodným ukazetelem pro použití v radiační ochraně v důsledku různé závažnosti zhoubných nádorů různých orgánů a tkání.

• Proto zaveden koeficient úmrtnosti na nádor rT.gT, kde gT je faktor závažnosti - znamená frakci pacientů, kteří na nádor zemřeli

• Průběh rT.gT znázorněn na obr. čerchovanou čarou

Stochastické účinkyzhoubné nádory - V

• Nejnižší rT.gT - povrch kostí - 5. 10-4 Sv-1

• Nejvyšší rT.gT - žaludek - 110. 10-4 Sv-1

Stochastické účinky

genetické změny - I• Postižení potomstva exponovaných rodičů• Patogenetický základ - gametická mutace• Mutovaný gen schopen reprodukce při dělení

buňky - tím mutace předávána do dalších generací (odhaduje se na 40)

Stochastické účinkygenetické změny - II

• Základ budoucího jedince může velmi časně zahynout po vnoření do děložní sliznice matky - projeví se jako neúspěšné oplodnění

• Může dojít k vývoji zárodku - skončení těhotenství potratem, předčasným porodem, úmrtím novorozence nebo porodem dítěte s hrubou vrozenou vadou

• Koeficient rizika odhadnut na 130.10-4Sv-1

Děkuji za pozornost