Charakteristiky generalizované sarkoidózy · 1 LÉKAŘSKÁ FAKULTA UNIVERZITY PALACKÉHO V...

1

LÉKAŘSKÁ FAKULTA UNIVERZITY PALACKÉHO

V OLOMOUCI

DIZERTAČNÍ PRÁCE

Charakteristiky generalizované sarkoidózy

MUDr. Monika Ţurková

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP Olomouc

Školitel: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

Olomouc 2015

2

Bibliografická identifikace

Jméno a příjmení autora: MUDr. Monika Ţurková

Název dizertační práce: Charakteristiky generalizované sarkoidózy

Pracoviště: Klinika plicních nemocí a tuberkulózy FN a LF UP

v Olomouci

Školitel: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

Rok obhajoby dizertační práce: 2015

Klíčová slova: limitovaná sarkoidóza, generalizovaná sarkoidóza, klinické parametry,

laboratorní parametry

3

Bibliographical identification

Author´s first name and surname: MUDr. Monika Ţurková

Title of the doctoral thesis: Characteristics of extrapulmonary sarcoidosis

Department: Department of Pneumology, University Hospital,

Palacky University Olomouc

Supervisor: prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

The year of presentation: 2015

Keywords: limited sarcoidosis, extrapulmonary sarcoidosis, clinical parameters, laboratory

parameters

4

Prohlašuji, ţe jsem dizertační práci vypracovala samostatně pod vedením školitele prof.

MUDr. Vítězslava Kolka, DrSc. Všechny pouţité literární a odborné zdroje řádně cituji a

uvádím v seznamu pouţité literatury.

V Olomouci dne 27.2.2015

5

Děkuji svému školiteli, prof. MUDr. Vítězslavu Kolkovi, DrSc. za jeho odborné vedení,

cenné rady a lidský přístup při zpracovávání dizertační práce.

Děkuji Mgr. Janě Zapletalové, Ph.D. z Ústavu lékařské biofyziky LF UP v Olomouci za

pomoc se statistickým zpracováním dat.

Dále bych chtěla poděkovat všem mým kolegům, jmenovitě Dr. Ing. Evě Kriegové,

MUDr. Vladimíře Loštákové, Ph.D., MUDr. Petru Jakubcovi, Ph.D., MUDr. Karlu

Vykoupilovi a mé rodině, ţe mi umoţnili absolvovat doktorský studijní program a kteří mne po

celou dobu studia podporovali.

Práce vznikla za finanční podpory Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví

IGA MZ ČR NT11117 a Interní grantové agentury Univerzity Palackého

IGA_PU_LF_2015_009.

6

Obsah

1. Úvod ......................................................................................................................... 11

2. Teoretická východiska ............................................................................................. 13

2.1. Sarkoidóza - definice ......................................................................................... 13

2.2. Epidemiologie.................................................................................................... 13

2.3. Etiologie ............................................................................................................ 14

2.4. Patogeneze sarkoidózy ...................................................................................... 16

2.5. Diagnostické postupy ........................................................................................ 16

2.6. Laboratorní vyšetření ........................................................................................ 17

2.7. Zobrazovací metody .......................................................................................... 18

2.8. Funkční vyšetření plic ....................................................................................... 23

2.9. Bronchoskopie a bronchoalveolární laváţ......................................................... 24

2.10. Klinické příznaky a orgánové postiţení .......................................................... 27

2.10.1. Nespecifické projevy ................................................................................... 27

2.10.2. Příznaky postiţení jednotlivých orgánů ...................................................... 27

2.11. Sledování pacientů .......................................................................................... 46

2.12. Diferenciální diagnostika ................................................................................ 47

2.13. Současná doporučení léčby sarkoidózy ........................................................... 48

2.13.1. Léčba kortikoidy .......................................................................................... 48

2.13.2. Jiné léky ....................................................................................................... 50

2.14. Prognóza .......................................................................................................... 52

3. Cíle práce ................................................................................................................. 54

4. Vlastní dizertační práce ............................................................................................ 56

4.1 Soubor nemocných ............................................................................................. 56

4.2. Metodika ............................................................................................................ 56

4.3. Výsledky ............................................................................................................ 57

4.3.1. Srovnání základních klinických parametrů ................................................... 57

4.3.2. Srovnání základních laboratorních a funkčních parametrů ........................... 60

4.3.3. Srovnání buněčného profilu BALTe včetně poměru CD4+/CD8+ ............... 60

4.3.4. Vyhodnocení zastoupení jednotlivých orgánových postiţení u mimoplicní ....

sarkoidózy ............................................................................................................... 64

4.3.5. Vyhodnocení jednotlivých kombinací orgánového postiţení - plíce včetně

postiţení jednotlivých orgánů ................................................................................. 65

7

4.3.6. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s

generalizovanou a limitovanou sarkoidózou I. stádia ............................................. 67

4.3.7. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s

generalizovanou a limitovanou sarkoidózou II. stádia ........................................... 68

4.3.8. Vyhodnocení dynamiky biomarkerů (SACE, sIL-2R, neopterin) vstupní

hodnoty a hodnoty v intervalu 1 a 2 let od stanovení diagnózy .............................. 69

5. Diskuze ..................................................................................................................... 72

6. Závěry ...................................................................................................................... 76

7. Souhrn ...................................................................................................................... 78

7.1. Úvod .................................................................................................................. 78

7.2. Cíle dizertační práce .......................................................................................... 78

7.3. Materiál a metodika ........................................................................................... 80

7.4. Výsledky ............................................................................................................ 80

7.5. Závěry ................................................................................................................ 84

8. Summary .................................................................................................................. 85

8.1. Introduction ....................................................................................................... 85

8.2. Objectives .......................................................................................................... 85

8.3. Material and Methods ........................................................................................ 86

8.4. Results ............................................................................................................... 87

8.5. Conclusions ....................................................................................................... 90

9. Seznam literatury ..................................................................................................... 91

10. Seznam pouţitých zkratek.................................................................................... 104

12. Seznam publikací a přednášek ............................................................................. 106

1. Práce související s dizertační prací ..................................................................... 106

2. Ostatní publikace ................................................................................................ 106

8

Seznam obrázků

Obrázek 1.Skiagram hrudníku - stadium I _______________________________________________________ 20

Obrázek 2. Skiagram hrudníku -stadium II ______________________________________________________ 21

Obrázek 3 Skiagram hrudníku -stadium III ______________________________________________________ 21

Obrázek 4. Skiagram hrudníku- stadium IV ______________________________________________________ 21

Obrázek 5. HRCT nálezy jednotlivých stadií sarkoidózy ____________________________________________ 22

Obrázek 6. PET CT u sarkoiodózy ______________________________________________________________ 22

Obrázek 7. Endoskopický nález – uzávěr laterálního segmentu středního bronchu _______________________ 26

Obrázek 8. Histologie- epitheloidní granulom ____________________________________________________ 26

Obrázek 9. Bronchoalveolární laváž ___________________________________________________________ 27

Obrázek 10. Sarkoidóza sleziny _______________________________________________________________ 30

Obrázek 11. Thaliový scan se zobrazením perfuzních defektů stěny septa u nemocného se sarkoidózou _____ 31

Obrázek 12. Postižení myokardu ______________________________________________________________ 31

Obrázek 13. CT obraz hepatomegalie s nálezem mnohočetných hypodenzních nodulů u nemocného se

sarkoidózou jater __________________________________________________________________________ 33

Obrázek 14. Sarkoidní granulomy jater _________________________________________________________ 33

Obrázek 15. Formy kožního postižení u sarkoidózy ________________________________________________ 35

Obrázek 16. Lupus pernio ___________________________________________________________________ 35

Obrázek 17. Keratokonjunktivitida ____________________________________________________________ 36

Obrázek 18. Fluorescenční angiografie _________________________________________________________ 37

Obrázek 19. Granulomatózní uveitida __________________________________________________________ 37

Obrázek 20. Uveitida _______________________________________________________________________ 37

Obrázek 21. Leptomeningeální poškození a parenchymové postižení CNS _____________________________ 39

Obrázek 22. Postižení CNS při sarkoidóze _______________________________________________________ 39

Obrázek 23. Granulom CNS __________________________________________________________________ 40

Obrázek 24. Změny při sarkoidóze- distální články ________________________________________________ 41

Obrázek 25. Infiltrace svalu granulomatózním zánětem ___________________________________________ 41

Obrázek 26. Infiltrace žaludku při sarkoidoźe ____________________________________________________ 42

Obrázek 27. Heerfordtův syndrom ____________________________________________________________ 43

9

Obrázek 28. Postižení ledvin při sarkoidóze _____________________________________________________ 44

Obrázek 29. Sarkoidní granulom v mesosalpinx __________________________________________________ 45

Obrázek 30. Sarkoidní granulom dělohy ________________________________________________________ 46

10

Seznam tabulek

Tabulka 1. Léčba plicní formy sarkoidózy – podle Doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje

onemocnění- str. č. 1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy ..................................................... 50

Tabulka 2. Léčba mimoplicní formy doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje onemocnění- str.

č. 1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy ................................................................................. 51

Tabulka 3. Klinická a demografická data v souboru pacientů se sarkoidózou ...................................................... 58

Tabulka 4. Laboratorní data sledovaná v souboru pacientů se sarkoidózou (S) ................................................... 59

Tabulka 5. Srovnání buněčného profilu BALTe u generalizované a limitované sarkoiodózy ................................. 61

Tabulka 6. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u limitované a generalizované sarkoidózy u mužů a žen.

............................................................................................................................................................................... 61

Tabulka 7. Zastoupení jednotlivých orgánových postižení u mimoplicní sarkoidózy ............................................. 64

Tabulka 8. Kombinace orgánového postižení- plíce a 1 orgán .............................................................................. 65

Tabulka 9. Kombinace orgánového postižení- plíce a 2 orgány ............................................................................ 65

Tabulka 10. Kombinace orgánového postižení- plíce a 3 orgány .......................................................................... 66

Tabulka 11. Kombinace orgánového postižení- plíce a 4 orgány .......................................................................... 66

Tabulka 12. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou

sarkoidózou I. stádia a limitovanou sarkoidózou I. stádia .................................................................................... 67

Tabulka 13. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou a limitovanou

sarkoidózou II. stádia ............................................................................................................................................ 68

Tabulka 14. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R, neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 1roce ................ 69

Tabulka 15. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R,neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 2 letech. Data

v tabulce jsou prezentována jako medián (minimum-maximum) ......................................................................... 69

Tabulka 16. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R, neopterinu: srovnání u celého souboru pacientů a u podskupin

pacientů dle pohlaví u limitované a generalizované sarkoidozy (vstupní hodnoty vs. hodnoty po 1 a 2 letech) .. 70

11

1. Úvod

Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie, které

obvykle postihuje jedince mladšího a středního věku, nejčastěji dospělé ţeny mladší 40 let.

Jedná se o nejčastější intersticiální plicní onemocnění, jehoţ incidence se v různých populacích

liší, především v závislosti na rase. Prevalence sarkoidózy kolísá mezi 6-213/100 000 obyvatel

a je rovněţ závislá na rase a pohlaví (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol.

2013). V České republice je incidence tohoto onemocnění 3,1/100 000 a prevalence přes

70/100 000 obyvatel (Loštáková a kol. 2013). K familiárnímu výskytu dochází asi u 4 %

případů (Loštáková a kol. 2013, Pietinalho a kol. 1999).

Sarkoidóza se projevuje nejčastěji nitrohrudním postiţením s bilaterální hilovou

lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty, vzácněji s postiţením pleury a bronchů. Přestoţe se

hovoří o systémovém onemocnění, velmi často se sarkoidóza projevuje ve formě klinicky

limitované pouze na plíce (Kolek 1998). U přibliţně 50 % případů se však setkáváme také s

mimohrudním postiţením, které bývá ve více neţ 90 % asociováno s plicní sarkoidózou

(Rodrigues a kol. 2011). Prevalence mimoplicního postiţení je vyšší v afroamerické populaci

neţ u kavkazské a bývá častější u ţen rasy (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999).

Mimoplicní sarkoidóza můţe postihovat pouze jeden orgán nebo jsou přítomné generalizované

formy (Rodrigues a kol. 2011). Generalizované onemocnění (z angl. extensive disease) bylo

v jedné práci definováno jako systémové postiţení dvou a více orgánů mimo postiţení

extratorakálních lymfatických uzlin a nodózního erytému (Rodrigues a kol. 2011). V české

literatuře nejsou pojmy – plicní/nitrohrudní (limitované) - mimoplicní/mimohrudní

(generalizované) postiţení zřetelně rozlišovány, a není proto snadné se s projevy

terminologicky vypořádat. V naší práci pokládáme za limitovanou formu postiţení plic,

nitrohrudních uzlin a pleury a za generalizovanou formu plicní a současně mimoplicní

postiţení. Z mimoplicních postiţení jsou nejčastější oční a koţní léze, mohou být postiţeny

12

také játra, slezina, lymfatické uzliny, slinné ţlázy, srdce, nervový systém, svaly a kosti,

vzácněji i jiné orgány (Kolek 2007). Mimoplicní sarkoidóza můţe být hlavní manifestací

onemocnění a příleţitostně můţe být ţivot ohroţující nemocí. Postiţení plic i jiných orgánů

můţe zůstat klinicky němé. Lze jej doloţit např. nálezem asymptomatické bilaterální

lymfadenopatie, asymptomatické lymfocytární alveolitidy, mohou být zvýšené jaterní testy,

galiová scintigrafie, dnes spíše PET/CT prokazuje vychytávání radiofarmaka ve slinných

ţlázách nebo v nosní sliznici. Asymptomatická bývá většinou i hyperkalcémie, která se však

uvádí jako potencionálně nebezpečná ve vztahu k urolitiáze.

V současné době je velmi málo známo o rozdílech v klinických a laboratorních

parametrech mezi pacienty s onemocněním limitovaným na nitrohrudní orgány a mimoplicní

formou sarkoidózy. Cílem naší práce bylo proto srovnat vybrané klinické a laboratorní

ukazatele u skupiny nemocných s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy ve vztahu

k současným názorům na personalizaci léčby.

13

2. Teoretická východiska

2.1. Sarkoidóza - definice


obvykle postihuje jedince mladšího a středního věku, častěji ţeny. Projevuje se nejčastěji

nitrohrudním postiţením s bilaterální hilovou lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty.

Z mimoplicních postiţení jsou nejčastější oční a koţní léze, mohou být postiţeny také játra,

slezina, lymfatické uzliny, slinné ţlázy, srdce, nervový systém, svaly a kosti, vzácněji i jiné

orgány. Akutní forma sarkoidózy s bilaterální hilovou adenopatií a nodózním erytémem se

nazývá Löfgrenův syndrom (LS) (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol.

2013).

2.2. Epidemiologie

Sarkoidóza se vyskytuje celosvětově: postihuje obě pohlaví, všechny rasy a věkové

skupiny obyvatelstva. Onemocnění postihuje nejčastěji dospělé ţeny mladší 40 let, vrchol je

patrný mezi 20 aţ 58 lety ţivota (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999). K familiárnímu

výskytu dochází asi u 4 % případů (Pietinalho a kol. 1999, Kolek 2007). Často je diskutována

otázka kouření, neboť mezi nemocnými se sarkoidózou je jen malé procento kuřáků a tato

negativní korelace bývá hodnocena jako signifikantní (Douglas a spol. 1986, Bresnitz a spol.

1986). Incidence se v různých populacích liší, především v závislosti na rase. Jedná se o

nejčastější intersticiální plicní onemocnění. Vyšší incidence je zaznamenána v severských

zemích (Švédsko aţ 14/100 000 obyvatel), niţší incidence 6,3/100 000 je v USA, ve Velké

Británii a Japonsku je incidence asi 3/100 000. Niţší výskyt v tropických zemích je spojován

s vyšším výskytem tuberkulózy. V České republice je incidence 3,1/100 000 (Loštáková a kol.

2013). K jejímu poklesu došlo po zrušení preventivní skiagrafie, neboť přestala být s její

14

pomocí detekována I. rentgenologická stádia nemoci bez klinické manifestace. Prevalence

sarkoidózy kolísá mezi 6-213/100 000 obyvatel a je rovněţ závislá na rase a pohlaví. V České

republice je prevalence přes 70/100 000 obyvatel podle výkazu ÚZIS (Kolek 2007).

Prevalence mimoplicního postiţení se různí mezi jednotlivými populacemi. Bylo

doloţeno, ţe více mimoplicního postiţení se vyskytuje v afroamerické populaci neţ u

kavkazské rasy (Baughman a kol. 2001). Kavkazská rasa má častější výskyt poruch kalciového

metabolismu. Mimoplicní postiţení je častější u ţen. Bylo potvrzeno, ţe ţeny mají vyšší

prevalenci očního postiţení, erythema nodosum a neurosarkoidózy neţ muţi (Baughman a kol.

2001, Rybicki a kol. 1997). Muţi mají zato vyšší zastoupení poruch kalciového metabolismu

neţ ţeny (Baughman a kol. 2001). Je jen málo dat týkajících se prevalence mimoplicní

sarkoidózy ve vztahu k věku. Postiţení periferních uzlin bylo častější u nemocných mladších

40 let a poruchy metabolismu vápníku byly častější u nemocných ve věku 40 let či starších

(Baughman a kol. 2001).

2.3. Etiologie

Příčina vzniku sarkoidózy není stále objasněna. Předpokládá se působení neznámé

noxy u geneticky predisponovaného jedince (Judson a kol. 2004). Vzniká oligoklonální

buněčná odpověď s typickou akumulací CD4+ Th1-lymfocytů a aktivovaných makrofágů

v místě postiţení, produkujících cytokiny (interleukiny: IL-12, IL-18; INF-γ a TNF-α,

chemokiny/chemokinové receptory: CCL5, CXCR3 a CXCR6) (Miyara a kol. 2006). Současné

poznatky poukazují také na význam Th17 buněk v rozvoji granulomatózní fáze onemocnění a

progresi k fibróze, stejně tak je zmiňována role T-regulačních (T-reg) buněk (Facco a kol.

2011, Miyara a kol. 2006). Jako potenciální původci sarkoidózy se diskutují nejčastěji typické

nebo atypické mykobakterie. Kromě průkazu DNA a RNA mykobakterií byl v granulomech

identifikován i KatG peptid (mykobakteriální kataláza-peroxidový protein), který je jedním z

15

faktorů virulence Mycobacterium tuberculosis. Dále se diskutuje o Propionibacterium acnes,

které také můţe vyvolávat tvorbu granulomů a především japonskými autory je označováno za

moţného původce (Kolek 2007). Podobně se uvaţuje o Chlamydophila pneumoniae,

Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi a Rickettsia helvetica, důkazy však chybí.

Poměrně málo bylo zjištěno o virech, u nemocných byly však detekovány protilátky proti viru

Epstein-Baarové, cytomegaloviru a herpes virům. V souvislosti s potenciálním mykotickým

agens je moţné uvést houby rodu Cryptococcus, přičemţ kryptokokóza se můţe u malé

skupiny pacientů vyskytnout paralelně se sarkoidózou. V neposlední řadě je zvaţována

hyperalergická imunitní reakce na některé kovy (berylium, nikl, hliník), talek, pyl borovic, jíl,

škrob, v úvahu připadá také autoimunitní proces (Kolek 2007).

Z hlediska genetické predispozice je u pacientů se sarkoidózou popsán vyšší výskyt

HLA A1, B8, B13, B27 a DR3 ve srovnání se zdravými jedinci. Byla popsána i řada

genetických polymorfismů modifikujících průběh onemocnění, kromě genů

imunohistokompatibilního komplexu jde o geny annexinu A11 (regulátoru buněčného dělení a

apoptózy) a cytokinů/cytokinových receptorů TNF-α, IL6, IL1A, IL-1 beta, CCR5, CCR2,

TGF-beta aj. (Mrazek a kol. 2011). Geneticky je ovlivněn i průběh sarkoidózy. Pozornost

vzbudila současná přítomnost některých DR antigenů (DR 17+) a specifického receptoru na T-

buňkách (TCR AV2S3+), zjištěná u skandinávské populace s Löfgrenovým syndromem.

Progrese nemoci je asociována s HLA-DRB1*1501 (Kolek 2006, Drent a kol. 2005, Pietinalho

a kol. 1996). Průběh nemoci je ovlivněn polymorfismy genu TNFα. (Mrazek a kol. 2011).

Pacienti, kteří mají zvýšenou tkáňovou expresi TGF-beta, mají sklon ke spontánní remisi

onemocnění.

16

2.4. Patogeneze sarkoidózy

Mechanizmus patogeneze sarkoidózy není přesně znám. V aktivní fázi tvorby

granulomu u predisponovaného jedince dominují T-lymfocyty a buňky monocyto-

makrofágového systému, v pozdějších fázích se uplatňují fibroblasty (Wells a kol. 2008, Kolek

2006). Histologicky se v nekazeifikujícím granulomu nacházejí epiteloidní buňky a

obrovskobuněčné mnohojaderné elementy, které vznikají transformací z aktivovaných

monocytů a makrofágů. U těchto buněk převaţují známky vystupňované sekreční činnosti a

mohou se zde vyskytovat asteroidní tělíska a Schaumannovy inkluze. V centru granulomu se

akumulují aktivované CD4+ T-lymfocyty (helper), zatímco lymfocyty, které spolu s fibroblasty

tvoří okraj granulomu, jsou cytotoxické CD8+ buňky (Kolek 2006). Typickým nálezem je

zvýšený poměr CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index, IRI) v bronchoalveolární laváţní

tekutině (BALTe) (Costabel a kol. 1999) v důsledku změn v distribuci imunokompetentních

buněk, které při kompartmentalizované imunitní odpovědi infiltrují místa zánětu, kde dochází

následně i k jejich proliferaci. Nastává sníţení imunoregulačního indexu v krvi a potlačení tzv.

pozdní hyperalergické reaktivity prokazované koţními testy (např. negativita tuberkulinového

testu Mantoux II). U sarkoidózy bývá dále popisováno zvýšení syntézy řady působků různé

povahy, jako je ACE (angiotenzin konvertující enzym), 1,25-dihydroxy-cholekalciferol s

následnou hyperkalcémií a hyperkalciurií, neopterin, lyzozym, solubilní receptor pro

interleukin 2 (sIL-2R ) aj. (Petkovic a kol. 2011, Grutters a kol. 2003). Tyto působky jsou

produkovány v granulomech především makrofágy transformovanými na epiteloidní buňky a

jejich hladiny mohou být vyuţívány k posuzování aktivity procesu (Kolek 1998).

2.5. Diagnostické postupy

Diagnózu sarkoidózy lze postavit na typickém klinickém obrazu, histologickém

průkazu nekazeifikujících granulomů a současném vyloučení jiných onemocnění s obdobným

17

klinickým a histologickým obrazem (ATS/ERS Sarcoidosis Statement 1999). Přítomnost

nekazeifikujících granulomů v jednom orgánu, např. v kůţi k diagnóze nestačí. Optimální

diagnosticko – terapeutická úvaha zahrnuje: potvrzení diagnózy, stanovení rozsahu a tíţe

orgánového postiţení a posouzení aktivity onemocnění (neaktivní, stabilizované, progredující).

2.6. Laboratorní vyšetření

Vzhledem k tomu, ţe se jedná o zánětlivé onemocnění, bývá zpravidla v akutním

stádiu zvýšená sedimentace erytrocytů a CRP. V krevním obraze můţe být přítomna mírná

anémie (podobného typu jako u chronických chorob) a je tendence k leukopenii a k lymfopenii

(Kolek 1998). Při biochemickém vyšetření se můţe vyskytnout zvýšení hladin sérové alkalické

fosfatázy, hyperurikémie, při postiţení svalů bývá vyšší kreatinkináza. Hyperkalcémie a

hyperkalciurie (častější) při sarkoidóze je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25-

cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol - aktivní vitamín D3). Ke

konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje

při terapii kortikosteroidy. Častěji se projeví v letním období, kdy se vápník zvýšeně resorbuje

střevem také při zevní aktivaci vitamínu D (Kolek 2006). K tomuto stavu dochází u 2-10 %

pacientů, častěji u muţů. Enzym konvertující angiotenzin je produkován epiteloidními

buňkami, které jsou součástí granulomů. Jeho sérová koncentrace (SACE) je velmi často

vyuţívána jako ukazatel aktivity onemocnění. Zvýšení SACE však není specifické pouze pro

sarkoidózu. Méně často k němu dochází i u jiných onemocnění charakterizovaných

granulomatózní reakcí (tuberkulóza, histoplazmóza, Crohnova choroba, exogenní alergická

alveolitida, některé maligní lymfomy apod.). Senzitivita testu se uvádí kolem 50 %. Hodnota

SACE je také ovlivněna polymorfismem genu pro tento enzym a není jej moţné aplikovat u

pacientů, kteří jsou léčeni inhibitory ACE. Sérová koncentrace solubilního receptoru pro

interleukin 2 (sIL-2R) je velmi senzitivní, ale méně specifický ukazatel aktivity monocyto-

18

makrofágového systému. Spolu se sérovou hladinou neopterinu patří k doporučovaným testům

u sarkoidózy a ukazuje i rozsah onemocnění a úspěšnost terapie. Podobně, ale s menší

spolehlivostí a malým klinickým významem, lze vyuţít i sérovou hladinu tumor nekrotizujícího

faktoru (TNFα), sérovou koncentraci interferonu gama (IFN-γ), hladinu adenozin deaminázy a

dalších imunitních parametrů. Hypergamaglobulinémie bývá pravidelným nálezem při

vyšetřování imunologického profilu nemocných a zjišťuje se obvykle zvýšení hodnot IgG, IgA

i IgM bez monoklonální gamapatie. Cirkulující imunokomplexy (CIK) bývají zvýšeny u akutní

formy. Sníţená hodnota CH50 svědčí pro aktivaci komplementu. Poměr CD4+/CD8+ T-

lymfocytů (imunoregulační index) v krvi dosahuje hodnot 0,8 aţ 1,0, a má tedy tendenci k

zrcadlovému obrazu situace v tkáních (BALTe, pleurální výpotek nebo cerebrospinální likvor)

následkem kompartmentalizace granulomatózního zánětu. Kveimův test historicky patřil mezi

vyšetření imunologické reaktivity. Jako antigen se pouţíval sterilizovaný homogenát z lidských

lymfatických uzlin nebo ze sleziny pacienta postiţeného sarkoidózou. V místě jeho koţní

aplikace se u nemocných sarkoidózou za 4 aţ 6 týdnů tvořily drobné tmavočervené uzlíky.

Biopsie z místa aplikace prokazovala sarkoidní granulomy pouze u nemocných se sarkoidózou.

V současnosti je provádění Kveimova testu povaţováno za neetické a jiţ se neprovádí.

Tuberkulinový koţní test (Mantoux II) bývá u sarkoidózy negativní asi u 70 % nemocných.

Negativitu testu lze vysvětlit redistribucí imunokompetentních buněk, jejichţ důsledkem je

negativita koţních testů i proti dalším antigenům, proti nimţ se uplatňuje tzv. pozdní

přecitlivělost (tuberkulin, toxoplazmin, candidin apod.) (Kolek 1998).

2.7. Zobrazovací metody

Skiagram hrudníku je základním vyšetřením nejen pro stanovení diagnózy, ale

především pro určení stádia onemocnění. Někdy se tak odhalí jinak klinicky asymptomatické

onemocnění. Podle nálezů na skiagramu hrudníku rozlišujeme pět stádií sarkoidózy. Stádium

19

0: Na skiagramu hrudníku je zcela normální nález. Pacient má mimoplicní formu sarkoidózy.

Stádium I: Bilaterální hilová lymfadenopatie (BHL) spočívá v symetrickém polycyklickém

zvětšení hilových lymfatických uzlin. Obvykle bývají zvětšeny všechny mediastinální uzliny,

na skiagramu jsou patrné hilové a paratracheální lymfatické uzliny. Při přechodu do chronické

formy se mohou objevovat ve stínu uzlin kalcifikace, které mohou mít aţ skořápkovitý

charakter. Asymetrické nebo jednostranné postiţení lymfatických uzlin je méně časté. Stádium

II: Na skiagramu hrudníku trvá bilaterální hilová lymfadenopatie, avšak dochází i k postiţení

plicního parenchymu. Obvykle se jedná o retikulonodulace především perihilózně ve středních,

eventuelně i horních plicních polích. Rozsev můţe být miliární, ale mohou být přítomny i

menší infiltráty nebo uzly nad 5 mm (nodulární sarkoidóza), bývají patrné i opacity charakteru

mléčného skla (ground-glass). Někdy lze sledovat přechod z prvního do druhého stadia, kdyţ

se postupně zvětšené lymfatické uzliny zmenšují, a naopak se zvýrazňují změny v plicním

parenchymu. Hovoří se o tzv. „útěku do plic“. Stádium III: V tomto stadiu jsou patrné změny

v plicním parenchymu, převládá retikulonodulace, bez výraznějších fibrózních změn. Stádium

IV: Změny v plicním parenchymu mají charakter plicní fibrózy, dochází k rozšíření mediastina,

tvorbě bul, bronchiektázií a splývavých zastínění. Poměrně vzácným obrazem je voštinovitá

plíce. Kromě popsaných, typických změn, se mohou vyskytnout velké aţ tumoriformní uzly,

atelaktáza, migrující infiltráty nebo dutinové útvary. Spíše výjimečně bývá postiţena

pohrudnice tvorbou výpotku (Kolek 1998). Výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací

schopností (high resolution computed tomography, HRCT) představuje v současné době jedno

z rozhodujících vyšetření při plicní lokalizaci sarkoidózy, protoţe zásadně upřesňuje posouzení

aktivity a především umoţňuje rozlišení stádií III a IV. Pomocí HRCT lze zobrazit všechny

uzliny v mediastinu, z nichţ některé nejsou patrné na skiagramu hrudníku. Nejtypičtějším

reverzibilním projevem v plicním parenchymu jsou nodulace - granulomy uloţené hlavně podél

lymfatických cév, peribronchiálně i subpleurálně, a dále je to zvýšení denzity (obraz mléčného

20

skla). Ireverzibilní změny jsou neseptální linie a pruhy, distorze cév a bronchů, bronchiektázie,

alveolární konsolidace a voštinovitá struktura. Přestoţe je HRCT (Obrázek 5) přesnější neţ

skiagrafie, radiologické stadium se nadále posuzuje podle skiagramu hrudníku (ATS/ERS

Sarcoidosis Statement 1999, Loštáková a kol. 2013) (Obrázek 1,2,3,4).

Obrázek 1. Skiagram hrudníku - stadium I (archiv autora)

21

Obrázek 2. Skiagram hrudníku -stádium II (archiv autora)

Obrázek 3 Skiagram hrudníku -stádium III (archiv autora)

Obrázek 4. Skiagram hrudníku- stadium IV (archiv autora)

22

Obrázek 5. HRCT nálezy jednotlivých stádií sarkoidózy (archiv autora)

Obrázek 6. PET CT u sarkoidózy (archiv autora)

23

Magnetická rezonance (MR) má v současnosti význam při podezření na

neurosarkoidózu (mozek, mícha, optický nerv) a umoţňuje přesnější posouzení sarkoidózy

pohybového ústrojí (kosti, klouby). Dále je vyuţívána při podezření na sarkoidózu srdce, kdy

můţe nahradit thaliovou scintigrafii. Sonografické vyšetření bývá vyuţíváno především při

vyšetření břicha (hepatosplenomegalie, postiţení parenchymu ledvin sarkoidózou, nefrotiliáza

apod.). Na krku bývá sonografické vyšetření pouţíváno k ověření zvětšení a lokalizace krčních

lymfatických uzlin. Galiová scintigrafie je radioizotopové vyšetření vyuţívající akumulace

67Ga-citrátu v aktivních loţiscích sarkoidózy. Galiový scan při opakovaném provedení

umoţňoval posouzení aktivity onemocnění v jednotlivých lokalizacích (plíce, lymfatické

uzliny, slinné a slzné ţlázy, játra, slezina apod.). V současnosti není tato metoda jiţ vyuţívána

příliš často vzhledem k poměrně značné radiační zátěţi a v některých případech ji nahradila

pozitronová emisní tomografie (PET/CT vyšetření) (Loštáková a kol. 2013) (Obrázek 6).

2.8. Funkční vyšetření plic

Zhoršení plicních funkcí je přítomno asi u 20 % aţ 30 % pacientů ve stádiu I a aţ u 80

% pacientů s vyšším stádiem onemocnění. Vyšetření difúzní kapacity plic (DLCO) je

nejcitlivější klinicky vyuţívanou vyšetřovací metodou pro posouzení funkčního postiţení u

sarkoidózy. Sníţení plicní difúze se nachází aţ u 60 % pacientů, a to včetně stádia I (zde asi u

30 % nemocných). Vyšetření plicní ventilace ukáţe restrikční poruchu se sníţením vitální

kapacity (VC). I při poměrně rozsáhlém radiologickém nálezu však nemusí ke sníţení VC dojít.

U stádia I bývá vitální kapacita prakticky vţdy normální. U stádií II, III a IV bývá sníţena aţ v

70 % případů. Spíše v pokročilejších stadiích onemocnění se restrikce kombinuje s obstrukcí

(aţ u 50 % pacientů), velmi často v případě postiţení periferních dýchacích cest (small airway

disease). Bývá přítomna i bronchiální hyperreaktivita. Obstrukční ventilační poruchu lze

24

vysvětlit fibrózou bronchiální stěny a přítomností granulomů v peribronchiu periferních

bronchů a bronchiolů. Významně bývá sníţena také plicní poddajnost (compliance). Vyšetření

krevních plynů prokazuje hypoxémii po námaze (Loštáková a kol. 2013).

2.9. Bronchoskopie a bronchoalveolární laváž

Endokospické metody mají pro diagnostiku sarkoidózy nezastupitelné místo. Nález na

sliznicích můţe být u některých pacientů i zcela normální, ale často se především v hlavních

bronších nacházejí naţloutlé uzlíky na bronchiální sliznici - granulomy. Bývá hyperemická

sliznice, otupená tracheální karina i kariny hilové z důvodů útlaku zvětšenými

uzlinami.(Obrázek 7). Bronchoalveolární laváţ (BAL) (Obrázek 9) se provádí nejčastěji ze

středního laloku nebo linguly. Bronchoalveolární laváţní tekutina (BALTe) je materiálem pro

analýzu buněčného obsahu alveolů, vyšetření nebuněčných sloţek má pouze výzkumný

význam. V laváţní tekutině nacházíme obvykle 20-40 % lymfocytů, převaţují aktivované tzv.

„pomocné“ helper CD4+ T-lymfocyty nad cytotoxickými CD8+ T-lymfocyty. Poměr

CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index, IRI) v BALTe je výrazně zvýšen a můţe dosahovat

hodnot 6,0 aţ 10,0. Za pomocné pro diagnózu se povaţuje zvýšení CD4+/CD8+ poměru nad

3,5. Normální nebo nízký IRI však diagnózu sarkoidózy nevylučuje. U vyšších stádií III a IV

s přechodem do fibrózy je navíc mírné aţ střední zastoupení neutrofilů. V cytologickém obraze

můţeme vidět četnější vícejaderné a mnohojaderné buňky. Typickým nálezem jsou buňky

epiteloidní. Řada autorů se zabývala moţnou závislostí diferenciálního rozpočtu BALTe a

prognózy. Dle některých prací se jeví, ţe lepší prognózu mají nemocní s vyšším

imunoregulačním indexem a malým počtem eosinofilů a neutrofilů. Z BALTe lze vyšetřovat

řadu dalších imunologických parametrů, které informují především o patogenezi nemoci.

Diagnóza sarkoidózy by měla být podpořena histopatologickým vyšetřením (Obrázek 8).

V souladu s klinickým obrazem volíme místo získání bioptického vzorku. Při postiţení plicního

25

parenchymu je preferována transbronchiální biopsie (TBB), kterou provádíme endoskopickou

cestou. Její výtěţnost je mezi 40-70 % a záleţí především na erudici bronchologa. Riziko

komplikací výkonu je nízké. Pozitivní výsledky bývají i u stadií I. Reprezentativní vzorek lze

při bronchoskopii také získat z endobronchiálně rostoucích granulomů (bronchiální biopsie) a

z pertracheální punkce uzlin naslepo nebo pod kontrolou endobronchiálního ultrazvuku

(EBUS). Teprve při neúspěchu TBB a pertracheální punkce je indikována videoasistovaná

torakoskopická biopsie (VATS). Bioptický materiál lze získat i z jiných postiţených míst,

především z periferní uzliny, kůţe, bukální sliznice nebo spojivky. Významný přínos můţe mít

biopsie z jizvy zbytnělé při granulomatózním zánětu. Odběr vzorku z nodózního erytému

naopak doporučován není, neboť zde granulomy zastiţeny nejsou. Mediastinoskopii s biopsií

uzlin je nutné provádět jen při pochybnostech, zda se nejedná o lymfom nebo jiné onemocnění.

Řada pracovišť se ještě spokojuje s cytologickým průkazem epiteloidních buněk

z pertracheálního či perbronchiálního punktátu uzlin. Ne vţdy je moţný histopatologický

průkaz onemocnění. Klinické parametry a/nebo typické radiologické nálezy mohou být

diagnostické u pacientů s I. stádiem (98 %) nebo II. stádiem (89 %), avšak u pacientů ve III.

stádiu je specificita radiologického nálezu jen u 52 % a ve stádiu 0 jen u 23 % případů. U

pacienta s Löfgrenovým syndromem s teplotami, nodózním erytémem, artralgiemi a bilaterální

hilovou lymfadenopatií není histologie poţadována, pokud dochází k rychlému spontánnímu

ústupu příznaků. V některých případech pomůţe vyšetření bronchoalveolární laváţe (BAL)

s vyšetřením subpopulací T-lymfocytů. Podle Costabela a spol. (1999) má poměr CD4+/CD8+

T lymfocytů v BALTe >3,5 dobrou výpovědní hodnotu se senzitivitou 53 % a specificitou

kolem 94 %. Při laboratorním vyšetření SACE můţe být typické dvojnásobné zvýšení hodnot, i

kdyţ zvýšené hodnoty mohou být pozorovány i u jiných granulomatózních procesů jako je

tuberkulóza, exogenní alergická alveolitida nebo u Gaucherovy choroby aj. (Kolek 2006).

26

Obrázek 7. Endoskopický nález – uzávěr laterálního segmentu středního lobárního bronchu

zvětšenými uzlinami (archiv autora)

Obrázek 8. Histologie- epitheloidní granulom v plíci (archiv autora)

27

Obrázek 9. Bronchoalveolární laváţ – lymfocytární alveolitida, typické uspořádání lymfocytů

v rozetách (archiv autora)

2.10. Klinické příznaky a orgánové postižení

2.10.1. Nespecifické projevy

Teploty, únava, malátnost a váhový úbytek se objevují u kaţdého prvního aţ třetího

pacienta se sarkoidózou. Teploty bývají spíše subfebrilní, avšak mohou být pozorovány teploty

i kolem 39-40 stupňů Celsia. Váhový úbytek je obvykle od dvou do šesti kilogramů během 10-

12 týdnů. Můţe se objevit únava a noční poty. Tyto příznaky se častěji vyskytují u

afroameričanů neţ u bělochů a asiatů.

2.10.2. Příznaky postiţení jednotlivých orgánů

A) Postiţení plic

Plíce jsou postiţeny u více neţ 90 % pacientů se sarkoidózou. Dušnost, suchý kašel a

bolesti na hrudníku jsou přítomny u jedné třetiny aţ jedné poloviny pacientů. Hemoptýza bývá

28

zřídkakdy. Paličkovité prsty a krepitus bývají vyjádřeny u méně neţ 20 % pacientů. Z dalších

manifestací je moţný pleurální výpotek, chylotorax, pneumotorax, ztluštění pleury

s kalcifikacemi, kalcifikace uzlin a dutinové formace.

Akutní sarkoidóza

Nejčastějším klinickým obrazem akutní sarkoidózy je tzv. Löfgrenův syndrom (LS).

Nejčastěji na bércích dochází k výsevu nodózního erytému. Typická je bilaterální hilová

lymfadenopatie zjišťovaná na skiagramu hrudníku a negativní koţní tuberkulinový test. U

febrilního pacienta se objevují artralgie, event. polyartritický syndrom postihující nejčastěji

talokrurální skloubení (bolestivý teplý, lehce zarůţovělý, perimaleolární otok). Je vysoká

sedimentace erytrocytů. Löfgrenův syndrom obvykle znamená dobrou prognózu se spontánní

remisí onemocnění. Avšak i tento akutní obraz onemocnění můţe někdy přejít do některé z

chronických forem. Za akutní projev sarkoidózy se také povaţuje tzv. sarkoid v jizvě

(zčervenání a zduření starých jizev).

Chronická sarkoidóza

Průběh nemoci je pozvolný, postupně a nenápadně nastupují respirační i jiné orgánové

příznaky. Onemocnění častěji vyţaduje léčbu a prognóza je horší. Za chronické se onemocnění

většinou povaţuje, trvá-li aspoň dva roky. Ale zpravidla lze těţko zjistit začátek onemocnění.

Případná hemoptýza můţe souviset s moţnou komplikací chronické sarkoidózy jako je

aspergilom.

B) Horní a dolní dýchací cesty

Kromě postiţení parenchymu mohou být postiţeny i horní dýchací cesty (nos, vedlejší

nosní dutiny, tonzily, jazyk, larynx) a dolní dýchací cesty (trachea a bronchy), coţ můţe vést ke

29

vzniku obstrukce a bronchiektáziím. Endoskopicky se můţe objevit subglotická stenóza

trachey, častěji bývají viditelné bělavé uzlíky v průdušnici a velkých bronších (Sharma a kol.

2002). Hyperreaktivita dýchacích cest bývá přítomna u více neţ 20 % pacientů. Nejčastěji

postiţenou strukturou je nos, k potvrzení diagnózy je indikována biopsie sliznice. Druhou

nejčastější lokalitou jsou vedlejší nosní dutiny. Léčba systémovými kortikoidy je doporučována

ve vyšších dávkách. Dále jsou indikovány nazální kortikoidy k zmírnění zánětu a nosní

obstrukce (Milton a kol. 1976, James a kol. 1982, Bower a kol. 1980, Krespi a kol. 1987, Jakse

a kol. 1985, Tobias a kol. 1990, Hammond a kol. 1980, Pila Pérez a kol. 1990).

C) Sarkoidóza lymfatických uzlin a sleziny

Periferní lymfatické uzliny bývají postiţeny relativně často (aţ u 30 % nemocných).

Jedná se zpravidla o krční, axilární, epitrochleární nebo inguinální uzliny. Uzliny jsou většinou

nebolestivé, pohyblivé, bez zarudnutí a nemají sklon k ulceraci (Rizzato a kol. 2000). Zvětšení

lymfatických uzlin obvykle doprovází i zvětšená slezina (Obrázek 10), a to převáţně jen

diskrétně a asymptomaticky, pouze v některých případech můţe dojít ke vzniku anémie,

leukopenie či trombocytopenie (Wendel a kol. 1973, Judson a kol. 2006, Thadani a kol. 1975,

Haran a kol. 2000, Kataria a kol. 1980, Salazar a kol. 1995, Selroos a kol. 1983, Taavitsainen a

kol. 1987). Léčba je indikována u symptomatické splenomegalie, hypersplenismu, funkční

asplenii či ruptuře sleziny. Účinek terapie kortikoidy na zmenšení sleziny není moţné

předvídat, někdy dojde ke spontánní regresi zvětšené sleziny (Ali a kol. 1996). Splenektomie je

indikována pouze u ţivot ohroţujících stavů (Britt a kol. 1991, Warshauer a kol. 1995, Webb a

kol. 1979, Coon a kol. 1985).

30

Obrázek 10. Sarkoidóza sleziny (Zdroj: http://hospital.primexpo.ru)

D) Sarkoidóza srdce

Klinické známky postiţení srdce jsou přítomny asi u 5 % pacientů se sarkoidózou

(Silverman a kol. 1978, Deng a kol. 2002, Sharma a kol. 1993, Schulte a kol. 2005) (Obrázek

12). Pokud by byla provedena biopsie srdečního svalu, pak by procento postiţení myokardu

bylo samozřejmě vyšší, neboť část probíhá klinicky inaparentně (Yazaki a kol 2001, Desai a

kol. 2003, Sekichugi a kol. 1996) Nejčastějším projevem jsou arytmie od benigních extrasystol

přes atrioventrikulární blokády vyššího stupně aţ po náhlé úmrtí (Bogliolo a kol. 1998, Huang

a kol. 1981). Jednorázové EKG vyšetření je často normální, proto je doporučováno 24-

hodinové monitorování EKG podle Holtera (Chapelon-Abric a kol. 2004, Kato a kol. 2004).

Z dalších vyšetřovacích metod je přínosné echokardiografické vyšetření (zjištění diastolické

dysfunkce, postiţení chlopní). V některých případech se granulomatózní infiltrace myokardu

zobrazí jako mnohočetné defekty při thaliové scintigrafii srdce (Obrázek 11) (Chin a kol. 1997,

Barneveld a kol. 1997), která je v poslední době nahrazována v indikaci podezření na

sarkoidózu myokardu magnetickou rezonancí (Vignaux a kol. 2002). Jistou diagnózu

sarkoidózy srdce potvrdí endomyokardiální biopsie s průkazem granulomů (Bagg a kol. 2005,

Fasano a kol. 2004, Uemura a kol. 1999, Umetani a kol. 2000, Hiraga a kol. 1993).

31

Obrázek 11. Thaliový scan se zobrazením perfuzních defektů stěny septa u nemocného se sarkoidózou

(Zdroj: http://alenico.com/myocardial-sarcoidosis-results.html)

Obrázek 12. Postiţení myokardu (Zdroj:. http://granuloma.homestead.com)

E) Plicní hypertenze u sarkoidózy

Plicní hypertenze (PH) u sarkoidózy je potenciálně ţivot ohroţující komplikací, která

výrazně ovlivňuje strategii léčby i další prognózu onemocnění. Frekvence PH u sarkoidózy je v

rozmezí 1-28 %. Incidence je podstatně vyšší u rozvinuté fibrózy, kde je také častěji přítomna

těţká PH. Můţe se však vyskytnout i u pacientů bez evidentních radiologických známek

http://www.ajronline.org/

32

fibrózy. Pravostranné srdeční selhání je pozorováno u 20 % pacientů. Většina pacientů

zařazených k transplantaci plic má plicní hypertenzi. Otázka patofyziologie vzniku PH u

sarkoidózy není zcela jednoznačná, můţe být způsobena i několika různými faktory, např.

infiltrací nebo obliterací plicních cév při granulomatóze (granulomatózní vaskulitida), zevním

útlakem plicních cév, zvětšenými lymfatickými uzlinami, plicní vasokonstrikcí u hypoxie s

následnou dysfunkcí endotelu, poklesem syntézy prostacyklinu a oxidu dusnatého (NO) s

vazodilatačním a antiproliferačním účinkem, zvýšenou vasokonstrikcí v důsledku vzestupu

endotelinu-1 (ET-1) tromboxanu, acidózou a polycytémií, eventuálně dysfunkcí myokardu při

postiţení srdce u sarkoidózy. Podle klinických příznaků nelze spolehlivě zcela přesně určit

vznik PH u nemocného se sarkoidózou. Dominují plicní příznaky, vyjádřené námahovou

dušností, kašlem, bolestmi na hrudníku a únavou, mohou doprovázet symptomy typické pro

PH, tj. anginózní bolesti, kolaps nebo synkopa event. hemoptýza. K ověření plicní hypertenze u

sarkoidózy je třeba provést řadu vyšetření: fyzikální vyšetření, radiologické vyšetření, funkční

vyšetření plic, EKG, echokardiografické vyšetření a pravostrannou srdeční katetrizaci

(Okamura a kol. 2004, Shimada a kol. 2001, Doherty a kol. 1998).

F) Sarkoidóza jater

Při cíleném bioptickém vyšetření lze prokázat granulomy v játrech (Obrázek 13,14) aţ

u 50-80 %, zatímco při fyzikálním vyšetření lze zjistit hepatomegalii pouze u méně neţ 20 %

nemocných se sarkoidózou (Irani a kol. 1979, Vatti a kol. 1997, Lehmuskallio a kol. 1977,

Hercules a kol. 1984, Chamuleau a kol. 1985, Klatskin a kol. 1976, Devaney a kol. 1993).

Jaterní selhávání nebo zvýšení mortality v důsledku jaterní dysfunkce jsou zřídkavým jevem,

rovněţ portální hypertenze se vyskytuje velmi vzácně (Judson a kol. 2006, James a kol. 1994,

Israel a kol. 1984, Maddrey a kol. 1970, Ishak a kol. 1998, Warshauer a kol. 1994). Relativně

častá je lehká elevace jaterních testů nevyţadující terapii, naopak těţkou jaterní dysfunkci

33

mohou zlepšit podávané kortikoidy (Warshauer a kol. 1995, Britt a kol. 1991, Folz a kol. 1995,

Farman a kol. 1995, Nakata a kol. 1989, Scott a kol. 1997, Rudzki a kol. 1975, Bass a kol.

1982, Pereira Lima a kol. 1987, Thomas a kol. 1977, Baughman a kol. 1988, Bloom a kol.

1978, Valla a kol. 1987).

Obrázek 13. CT obraz hepatomegalie s nálezem mnohočetných hypodenzních nodulů u nemocného se

sarkoidózou jater (archiv autora)

Obrázek 14. Sarkoidní granulomy jater (Zdroj:. http://granuloma.homestead.com)

G) Sarkoidóza kůţe

Koţní postiţení je pozorováno zhruba u 25 % pacientů (Marchall a kol. 2007)

(Obrázek 15). Při akutní sarkoidóze a vzácněji při recidivě onemocnění se nejčastěji na bércích

vyskytuje erythema nodosum (EN), charakterizované zpravidla bolestivými makulózními

http://www.ajronline.org/

34

formacemi, které se obvykle objevují symetricky, na obou bércích, méně často na rukou

(O’Neill a kol. 1991, Eklund a kol. 2005, Judson a kol. 2004, Spiteri a kol. 1985). Jejich barva

je zpočátku narůţovělá aţ vínově červená, později přechází v lividní aţ nahnědlé zbarvení.

Výskyt EN jako známka akutní formy sarkoidózy je v Evropě běţný. V naší populaci dochází k

těmto projevům aţ u 30 % pacientů. Pro bioptické vyšetření není charakteristický průkaz

granulomů, bývá vaskulitida a panikulitida. EN se často spojuje s Löfgrenovým syndromem.

EN se můţe vyskytovat i u některých infekcí (tuberkulóza, toxoplazmóza, lepra, streptokokové,

chlamydiové a mykoplasmové infekce), u hypersenzitivních reakcí po podání celé řady léků

(sulfonamidy, některá nesteroidní antirevmatika) nebo při Crohnově nemoci. Mezi zvláštní

formy koţní sarkoidózy patří tvorba načervenalých plošných infiltrátů ve starých jizvách (tzv.

sarkoid v jizvě), který je pokládán za projev akutně vzniklé sarkoidózy a má dobrou prognózu.

V dnešní době přibývá nálezu sarkoidu v tetováţi.

V rámci spíše chronické sarkoidózy se můţeme setkat s pestrými koţními projevy.

Mezi nejčastější patří subkutánní, malouzlová nebo velkouzlová sarkoidóza, s uzly průměru aţ

5 cm, k jejichţ výsevu dochází nejčastěji v obličeji, na paţích a trupu. Jde obvykle o

červenohnědé papuly. Dalším projevem chronické formy sarkoidózy můţe být tzv. lupus pernio

(Obrázek 16). Jedná se o indurované plaky nejčastěji postihující nos, čelo a boltce. V naší

populaci se téměř nevyskytuje, je však běţný u ţen v Africe a Americe. Jedná se o destruující

chronický projev, jehoţ přítomnost je spojována s mimoplicním postiţením (kostní cysty) a

plicní fibrózou. Navíc zhoršuje prognózu onemocnění, spontánní remise jsou zřídkavé. Pokud

jsou koţní projevy rozsáhlé nebo obtíţně reagují na lokální terapii, je indikována systémová

terapie. S efektem jsou podávány alternativní léky jako methotrexat (Katoh a kol. 2002),

hydroxychlorochin (Lower a kol. 1995, Siltzbach a kol. 1964), thalidomid (Zic a kol. 1991),

deriváty tetracyklinu (Baughman a kol. 2002) nebo infliximab (Bachelez a kol. 2001),

35

leflunomid (Doty a kol. 2005), allopurinol (Baughman a kol. 2004), isotretinoin (Benez a kol.

1999), estery kyseliny fumarové (Georgiou a kol. 2008), fototerapie (Breuer a kol. 2005).

Obrázek 15. Formy koţního postiţení u sarkoidózy

Obrázek 16. Lupus pernio (Zdroj: http://www.writeopinions.com/ulcerative-sarcoidosis)

http://archderm.jamanetwork.com/

36

H) Oční postiţení

Při sarkoidóze bývá popisováno u 10-80 % pacientů (Karrer a kol. 2002, Ohara a kol.

2005, Bradley a kol. 2002, Sartwell a kol. 1974, Rossman a kol. 2003, Rothova a kol. 1989).

Můţe být postiţena jakákoliv část oka i orbity, nejběţnější je však uveitida a konjunktivitida

(Rothova 2000, Islam a kol. 2002, Merayo-lloves a kol. 1999, Merrill a kol. 1997, Jabs a kol.

1986) (Obrázek 17,19,20). Akutní přední uveitida ustupuje spontánně nebo při lokální terapii

kortikoidy. Chronická uveitida můţe vést k adhezím mezi duhovkou a čočkou, můţe se

rozvinout katarakta, glaukom nebo atrofie optického nervu, které mohou vést aţ ke slepotě

(Spaide a kol. 1990, Khan a kol. 1977, Crick a kol. 1955, James a kol. 1959, Wertheim a kol.

2005, Obenauf a kol. 1978, Sulavik a kol. 1990, Rothova a kol. 1998, Sacher a kol. 1984,

Mayers 1990). U nemocných se sarkoidózou je nutné vţdy provést oftamologické vyšetření. Při

podezření na zadní uveitidu či postiţení sítnice by se měla provést fluorescenční angiografie

(Obrázek 18). Z dalších očních lézí lze jmenovat infiltraci slzných ţláz, suchou

keratokonjunktivitidu, dakryocystitidu či retinální vaskulitidu (Yazi a kol. 2003, Silver a kol.

1994, Constantino a kol. 2000, Hamanaka a kol. 2002, Samson a kol. 2001).

Obrázek 17. Keratokonjunktivitida (http://www.kellogg.umich.edu)

37

Obrázek 18. Fluorescenční angiografie (http://www.kellogg.umich.edu)

Obrázek 19. Granulomatozní uveitida (http://www.reviewofoptometry.com)

Obrázek 20. Uveitida (http://www.kellogg.umich.edu)

38

I) Sarkoidóza nervové soustavy

Klinicky rozpoznatelné postiţení nervové soustavy je patrné u méně neţ 10 % případů

(Baughman a kol. 1999, Baughman a kol. 2004, Stern a kol. 1985, James a kol. 1967, Sharma a

kol. 1991, Hoitsma a kol. 2005). Granulomatózní proces můţe vzácně postihovat struktury

centrální i periferní nervové soustavy, opakovaně bylo popsáno postiţení mozku nebo míchy

(Kumar a kol. 2004, Zajieck a kol. 1999, Oksanen a kol. 1996, Plotkina a kol. 1986) (Obrázek

21,22,23). Běţnějším je postiţení hlavových nervů např. n. facialis (VII.), které se někdy

kombinuje s uveitidou a s infiltrací především příušních ţláz („febris uveoparotidea“ popsaná

Heerfordtem). S postiţením centrální nervové soustavy souvisí i atrofie optického nervu s

následnou moţnou amaurózou nebo se při hypofyzární lokalizaci můţe vyskytnout diabetes

insipidus (Powers a kol. 1981, Christoforidis a kol. 1999, Dumas a kol. 2000, Guoth a kol.

1998, Konrad a kol. 2000, Bullmann a kol. 2000, Fery a kol. 1999). Popisuje se neuropatie

malých vláken („small fibre neuropathy“), která můţe být příčinou chronické únavy, ale také

srdečních arytmií (Sculley a kol. 1998, Hashmi a kol. 1998). Celková slabost a únava jsou u

některých nemocných těţko řešitelným problémem. Periferní neuropatie se můţe kombinovat

se svalovým postiţením. Ze zobrazovacích metod se při postiţení centrální nervové soustavy

uplatňuje magnetická rezonance (MR), elektromyografie (EMG) a vyšetření evokovaných

potenciálů, která mohou potvrdit diagnózu neurosarkoidózy. Přínosné můţe být i vyšetření

cerebrospinálního likvoru, ve kterém se zjišťuje zvýšená buněčnost podmíněná lymfocyty

(Miller a kol. 1989, Nemni a kol. 1981, Hoitsma a kol. 2002). Při imunofenotypizaci lymfocytů

z likvoru je charakteristické zvýšení CD4+/CD8+ poměru (imunoregulačního indexu),

v likvoru bývají i vyšší hladiny lyzozymu a enzymu konvertujícího angiotensin. V diferenciální

diagnostice je nutno vyloučit tuberkulózu a mykotické infekce (Hoitsma a kol. 2003, Delaney a

kol. 1977, Agbogu a kol. 1995, Doty a kol. 2003, Stern a kol. 1992).

39

Obrázek 21. Leptomeningeální poškození a parenchymové postiţení CNS (Zdroj:

http://radiopaedia.org/articles/neurosarcoidosis)

Obrázek 22. Postiţení CNS při sarkoidóze (Zdroj:

http://radiopaedia.org/articles/neurosarcoidosis)

40

Obrázek 23. Granulom CNS (archiv autora)

J) Sarkoidóza pohybového ústrojí

Asi ve 25 – 39 % vzniká kloubní postiţení, deformující artritida je však vzácná (Doty

a kol. 2005, Kang a kol. 1999, Bonaa kol. 1998, Sharma 1997). Nejčastěji jsou postiţena

kolena, kotníky, loketní klouby, zápěstí a drobné klouby rukou (Obrázek 24) a nohou. Postiţení

bývá akutní, přechodné, ale i chronické perzistující. Postiţení svalů, provázené symptomy,

bývá jen zřídkakdy. Chronická myopatie (Obrázek 25) se vyskytuje častěji u ţen a často bývá i

jediným projevem onemocnění. Vţdy je nutné vyloučit kortikoidy indukovanou myopatii.

Postiţení je moţné prokázat průkazem nekazeifikujících granulomů při biopsii fascie či svalu.

Polyartralgie, event. polyartritický syndrom s postiţením hlezenních kloubů, jsou součástí

akutní sarkoidózy (Löfgrenův syndrom) (Ferriby a kol. 2001, Lower a kol. 1997, Jansen a kol.

2005, West a kol. 2003).

41

Obrázek 24. Změny při sarkoidóze- distální články (archiv autora)

Obrázek 25. Infiltrace svalu granulomatózním zánětem

(http://www.slideshare.net/imangalal/sarcoidosis-orphan-lung-disease)

K) Sarkoidóza gastrointestinálního traktu (GIT)

Incidence postiţení GIT je niţší neţ 1 % případů. Relativně nejčastěji je postiţen

ţaludek (Obrázek 26), méně pak jícen, apendix, rektum a pankreas. Diferenciálně diagnosticky

je nutné především vyloučit Crohnovu chorobu, tuberkulózu, mykotickou infekci nebo tumor

pankreatu (Loštáková a kol. 2013).

42

Obrázek 26. Infiltrace ţaludku při sarkoidóze (Zdroj: http://funcnelsketu43.soup.io)

L) Hematologické abnormality

Postiţení červené i bílé řady krvinek je časté, avšak nikoliv diagnostické. Anémie se

vyskytuje u 4 – 20 % pacientů, hemolytická anémie bývá výjimkou. Leukopenie bývá asi u 40

% pacientů. Při absenci splenomegalie můţe být známkou postiţení kostní dřeně, ačkoliv

nejběţnějším mechanizmem je redistribuce krevních T-lymfocytů do míst aktivního zánětu.

Zcela ojediněle byla popsána leukemoidní reakce, eozinofilie a trombocytopenie (Awada a kol.

2003, Glennas a kol. 1995).

M) Postiţení příušní ţlázy

Kombinace teploty, zvětšení příušní ţlázy, obrny tváře a přední uveitidy tvoří tzv.

Heerfordtův syndrom.(Obrázek 27) Unilaterální nebo bilaterální parotitida s otokem a

bolestivým zduřením ţlázy se vyskytuje u méně neţ 6 % pacientů. Asi u 40 % pacientů

zvětšení příušní ţlázy spontánně odezní (Loštáková a kol. 2013).

43

Obrázek 27. Heerfordtův syndrom (http://bestpractice.bmj.com)

N) Sarkoidóza a změny metabolismu

Porucha metabolismu vápníku (hyperkalcémie a hyperkalciurie) při sarkoidóze se

vyskytuje asi u 2-10 % pacientů a je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25-cholekalciferolu

na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol - aktivní vitamín D3) (Torralba a kol. 2003, James

a kol. 1976, Pettersson a kol. 1998, Sokoloff a kol. 1959). Ke konverzi dochází v epiteloidních

buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje při terapii kortikosteroidy (Wilcox

a kol. 2000, Lower a kol. 1988, Baughman a kol. 1985, Porter a kol. 2003, DeRemee a kol.

1985). Nezjištěná, perzistující hyperkalcémie a hyperkalciurie můţe být příčinou

nefrokalcinózy (Obrázek 28) renálních kamenů a renálního selhání (Sharma 1996).

44

Obrázek 28. Postiţení ledvin při sarkoidóze (http://www.slideshare.net/imangalal/sarcoidosis-

orphan-lung-disease)

O) Sarkoidóza ţláz s vnitřní sekrecí

Velmi vzácně můţe být postiţen hypotalamus s následným hypotalamickým

syndromem, při postiţení hypofýzy vzniká diabetes insipidus. Můţe být také postiţena štítná

ţláza s hypofunkcí či hyperfunkcí, pankreas a příštítná tělíska (Torralba 2003).

P) Sarkoidóza pohlavního a močového ústrojí

Asymptomatické granulomy se mohou vyskytovat ve všech pohlavních orgánech u

ţen, včetně prsu (Sharma a kol. 1967, Barre a kol. 1987, Bell a kol. 1979). Sarkoidóza dělohy

(Obrázek 30) představuje extrémně vzácnou lokalizaci, bývá popisována v 1 % případů, poprvé

zmíněna r. 1933 - Garlandem a Thompsonem. Můţe se manifestovat poruchami menstruačního

cyklu, menoragií, metroragií, postmenopauzálním krvácením, cervikálními erozemi,

endometrialními polypoidními lézemi a rekurentní serometrou (Adams a kol. 1983, Conron

2000, Rizzato a kol. 1996, Sharma 2005). Ojediněle byl zaznamenán i asymptomatický průběh.

Diagnostika je na podkladě histologického vyšetření při hysterektomii, polypektomii či

45

endometrialní kyretáţi. Asymptomatické nemocné jsou bez terapie, při symptomech jsou

podávány systémové kortikoidy s dobrým efektem. Další velmi vzácnou lokalizaci představuje

sarkoidóza vaječníků a vejcovodů (Obrázek 29) (Rosenfeld a kol. 1989, Wuntakal a kol. 2007,

Porter a kol. 2003, Rosa a kol. 2006), poprvé popsána v roce 1968 Winslowem and

Funkhouserem. Symptomy mohou být nespecifické, jako teploty, únava, slabost, bolesti břicha,

poruchy menstruačního cyklu, dyspaurenie či infertilita. Současně mohou být přítomny známky

imitující ovariální tumor jako zvětšení ovárií, ztráta váhy, obstrukční uropatie, intraperitonealní

masy, ascites ve spojitosti se ztluštěním omenta a peritonealními nodulárními depozity.

Diagnostika je na podkladě histologické verifikace (Römer a kol. 2001, Winslow a kol. 1968,

Wuntakal a kol. 2007, Chalvardjian 1978, Montag a kol. 1991, Parveen a kol. 2004).

Sarkoidóza vulvy a pochvy je extrémně raritní a byly popsány jen sporadické případy (Kay

1956).

Obrázek 29. Sarkoidní granulom v mesosalpinx (archiv autora)

46

Obrázek 30. Sarkoidní granulom dělohy (archiv autora)

Muţské pohlavní ústrojí nebývá běţně postiţeno a obvykle imituje testikulární malignitu.

Postiţení močového měchýře nebylo popsáno. Pochybuje se i o sarkoidóze penisu.

Granulomatózní proces v ledvinách jen zřídka vyústí v intersticiální nefritidu. Mnohem častěji

se setkáváme s potíţemi souvisejícími s nefrolitiázou, která se u těchto pacientů vzhledem k

hyperkalcémii a hyperkalciurii vyskytuje asi desetkrát častější neţ v běţné populaci. Vzácně

bývá renální selhání v rámci nefrokalcinózy (DeRemee a kol. 1985).

2.11. Sledování pacientů

Kontroly pacientů se sarkoidózou by měly probíhat ve 3 aţ 6 měsíčních intervalech.

Při vyšetření je třeba hodnotit především klinický nález, skiagram hrudníku a funkční vyšetření

plic, případně některý z ukazatelů aktivity (SACE, sIL-2R, neopterin). Je vhodná kontrola

kalcinémie a kalciurie, zvláště byla-li v úvodu onemocnění zvýšena. Dále je třeba sledovat

vedlejší účinky kortikoidů kontrolou glykémie, kalémie, krevního tlaku, event. krevní obraz

(při terapii imunosupresivy). Dále je nezbytné kontrolovat jaterní testy (pokud byly zvýšené),

47

EKG, funkce ledvin a oční vyšetření. Důleţitá je důsledná edukace pacienta, správná dieta a

pohybová aktivita, neboť nemocní mají velmi často sklon k nadváze. Speciální metody jako

HRCT, galiový scan, BAL nebo imunologické testy nejsou u většiny pacientů pro sledování

nemoci přínosné. Pokud je postiţen jiný orgán neţ plíce, je vhodné sledování u příslušného

odborníka. Nemocný by měl být sledován nejméně po dobu dvou let od začátku onemocnění,

které odeznělo spontánně, a po dobu aspoň 3 let od ukončení léčby.

2.12. Diferenciální diagnostika

Pro diferenciální diagnostiku sarkoidózy má základní význam vyloučení působení

infekčního agens nebo expozice toxickým a alergizujícím látkám. Velmi charakteristické jsou

radiologické změny, často nález BHL s nodózním erytémem a negativní tuberkulinovou reakcí

(popř. její konverze po léčbě), typická lymfocytární alveolitida s vysokým imunoregulačním

indexem a současný výskyt hyperkalcémie se zvýšeným SACE. Vzhledem k tomu, ţe je

sarkoidóza systémovým onemocněním, můţe imitovat prakticky jakékoliv systémové nebo

orgánově lokalizované onemocnění. Je-li jiţ k dispozici výsledek histopatologického vyšetření,

je třeba vyloučit různé infekční i neinfekční granulomatózní procesy. V diferenciální

diagnostice je třeba vyloučit další intersticiální plicní procesy, především ty, které jsou

doprovázeny granulomatózní reakcí, hilovou lymfadenopatií nebo mimoplicními příznaky

(tuberkulóza, atypická mykobakterióza, kryptokokóza, pneumocystóza, toxoplazmóza,

aspergilóza, histoplazmóza, exogenní alergická alveolitida (EAA), pneumokoniózy - zejména

berylióza, granulomatóza s polyangiitidou, syndrom Churga a Straussové, histiocytóza X, různé

polékové reakce, dále systémová onemocnění s moţným postiţením plic (systémový lupus

erythematodes, revmatoidní artritida, sklerodermie, Sjögrenův syndrom, dermatomyozitida,

Goodpastureův syndrom, vaskulitidy), onemocnění provázené periferní lymfadenopatií

a granulomatózním postiţením jednotlivých orgánů (HIV infekce, lymfomy, granulomatózní

48

hepatitida, primární biliární cirhóza, malabsorpční syndrom, Crohnova nemoc, Peyronieho

nemoc), některá nádorová onemocnění s granulomatózní reakcí (např. lymfomy, karcinom

prsu, karcinom ţaludku nebo tzv. GLUS syndrom - nevysvětlitelný nález granulomu v různých

orgánech bez systémové lokalizace (Loštáková a kol. 2013).

2.13. Současná doporučení léčby sarkoidózy

2.13.1. Léčba kortikoidy

Sarkoidóza byla od tuberkulózy vyčleněna v r. 1958 na londýnském kongresu. Ještě

dlouho poté se bilaterální hilová adenopatie léčila jako paucibacilární TBC antituberkulotiky,

později i v kombinaci s kortikoidy (Hoyle a kol. 1955). Kortikoidy jsou vyuţívány jako základ

léčby sarkoidózy od roku 1960 (Brun a kol. 1972, Votava 1985). Jejich indikace je nesporná při

hyperkalciurii (hyperkalcémii) a závaţných orgánových lézích. Je to při neurosarkoidóze,

sarkoidóze srdce, u oční formy nereagující na lokální terapii, při zadní uveitidě a neuritidě

optiku, při torpidních koţních lézích nebo postiţení jiných orgánů. Léčba plicního postiţení je

vzhledem k různorodosti stádií a moţné spontánní reversibilitě značně diskutabilní a je

ověřována celou řadou studií. Před zahájením léčby je vţdy nutné zváţení několika hledisek.

Především je nutné si uvědomit, ţe ke spontánní remisi dochází u 55-90 % pacientů stádia I, u

40-70 % ve stádiu II a u 10-20 % ve stádiu III. Nejvíce dosaţení remisí je pozorováno během

prvních šesti měsíců. Etiologie onemocnění je nejasná, a proto je těţké předpovídat průběh a

prognózu onemocnění. Existují signifikantní rasové rozdíly v tíţi postiţení jednotlivých orgánů

a efekt dlouhodobé léčby je z hlediska průběhu onemocnění neznámý. K léčbě se přistupuje po

individuálním posouzení rozsahu nemoci. Léčebné algoritmy se dle různých doporučení mírně

liší. Indikace se v poslední době spíše omezují pro vedlejší účinky kortikoterapie, které někdy

převáţí nad jejím přínosem. Podle většiny doporučení nejsou léčeny plicní formy sarkoidózy u

pacientů s lehkou (aţ středně těţkou) poruchou plicních funkcí bez klinických příznaků a

49

doporučuje se pouze sledování. Jsou léčeni symptomatičtí pacienti (dušnost, kašel, bolesti na

hrudníku) s postiţením plicních funkcí a asymptomatičtí pacienti s těţkou poruchou plicních

funkcí. Liší se také doporučené dávky kortikoidů. Iniciální dávka kortikoidů byla ve starších

doporučeních obvykle 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti prednisonu nebo 0,4 mg/kg

methyprednisolonu. Někteří autoři např. Young a kol (1970) doporučují iniciální dávku 60 mg

prednisonu. De Remee (1990) doporučuje alternativní podávání 40 mg Prednisonu obden. Při

přidání jiných – kortikosteroidy šetřících léků (azathioprin, methotrexát a jiné níţe uvedené) se

doporučovalo dávku sníţit. Efekt léčby se vyhodnocuje obvykle po 1 aţ 3 měsících. Při

pozitivní léčebné odezvě se pomalu sniţuje dávka prednisonu na 5 aţ 10 mg denně a

pokračujeme do celkové doby podávání 6 aţ 12 měsíců. Pokud není pozitivní efekt po 3 – 6-ti

měsících léčby, jedná se nejčastěji o ireverzibilní (fibrózní) změny. Je moţné léčbu ukončit

nebo zkusit jiné léky. Jestliţe nebyla léčba podána ihned, je pacient sledován v intervalu 3

měsíců. Léčba se zahajuje u pacientů se závaţnou poruchou funkce nebo progredujícími

radiologickými nebo závaţnými plicními symptomy (kašel, dušnost, bolesti na hrudníku,

hemoptýza), ke kterým dojde při sledování. Z důvodů steroidy indukované osteoporózy je

moţné u starších pacientů preventivně podávat bisfosfonáty. Nodózní erytém se léčí

nesteroidními antiflogistiky, event. lokálně kortikoidy. Výjimečně lze krátkodobě podat

systémové kortikoidy (na dobu 3 měsíců). Lokální terapie kortikoidy je indikována u koţní

formy (lupus pernio, nodózní erytém), přední a zadní uveitidy a neuritidy optiku (zde společně

se systémovými kortikoidy), při léčbě nosních polypů nebo při postiţení dýchacích cest. Při

postiţení mozku je moţná radioterapie CNS. Terapii inhalačními kortikoidy je moţné jako

alternativu indikovat pouze při plicním postiţení s izolovaným sníţením difúzní plicní kapacity

nebo při kašli (Edmondstone a kol. 1985) a to vţdy po tří-měsíčním předléčení systémovými

kortikoidy. Léčba obvykle trvá 15 měsíců (Ilerdal a kol. 1984, Sirai a kol. 1995, Amin a kol.

2014).

50

2.13.2. Jiné léky

Dalším lékem volby jsou antimalarika (hydroxychlorochin), a to zvláště u pacientů s

hyperkalcémií, koţním a neurologickým postiţením. Methotrexát je obvykle vyuţíván u

rezistentních forem onemocnění, často v kombinaci s kortikoidy, u nichţ pomáhá redukovat

dávky nutné k dosaţení léčebného efektu (Edmondstone a kol. 1985). Z imunosupresiv se v

případě chronických a multiorgánových forem onemocnění pouţívá azathioprin, a to také v

kombinaci s kortikoidy. Vzhledem k tomu, ţe hlavní roli v etiopatogenezi sarkoidózy hraje

TNF-α, dá se předpokládat léčebný efekt látek inhibujících tento cytokin, jeho produkci, či

dráhu jeho působení. Mezi takové léky patří například pentoxifylin, thalidomid a adalimumab,

které suprimují produkci TNF-α. Z léků blokujících účinek TNF-α jsou u sarkoidózy zkoušeny

infliximab a etanercept, které jsou zatím rezervovány pro léčbu refrakterních nebo chronických

forem sarkoidózy. V rámci experimentální léčby je vyuţívána i léčba dalšími inhibitory

cytokinů a selektivními imunosupresivy např. leflunomidem, cyklosporinem A, mykofenolát

mofetilem a tacrolimem. Uvedené léky se podávají buď v kombinaci s kortikoidy jako

kortikoidy šetřící nebo samostatně při intoleranci kortikoidů (Edmondstone a kol. 1985, Ilerdal

a kol. 1984, Sirai a kol. 1995). Přehled léčby plicní formy sarkoidózy uveden v tabulce 1.

Přehled léčby mimoplicní formy sarkoidózy znázorňuje tabulka 2.

Tabulka 1. Léčba plicní formy sarkoidózy – podle Doporučený postup diagnostiky, terapie a

sledování vývoje onemocnění- str. č. 1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy

Léčba Indikace Dávkování

systémové

kortikoidy

• symptomatičtí pacienti (dušnost, kašel, bolesti

na hrudníku)

• asymptomatičtí pacienti stádia II a III

s lehkou poruchou plicních funkcí a stabilním

onemocněním v intervalu 3-6 měsíců

• pacienti s poruchou funkce nebo

0,5-1 mg/kg/den tj. 30-40 mg

prednisonu (24-32 mg

methylprednisolonu) denně

s poklesem na 5-10 mg prednisonu

(4-8 mg methylprednisolonu)

denně po dobu 6-12 měsíců

51

progredujícími radiologickými nebo závaţnými

plicními symptomy, ke kterým došlo při

sledování v průběhu 3-6 měsíců

bisfosfonáty (prevence

osteoporózy)

inhalační

kortikoidy

sníţení difúzní plicní kapacity nebo kašel po

tří-měsíčním předléčení systémovými

kortikoidy

ciclesonid 640 µg 15 měsíců

budesonid 800-1200 µg 15

měsíců

fluticason 400 µg 15 měsíců

antimalarika Kortikoidy – šetřící terapie u chronické formy

sarkoidózy

hydroxychlorochin 200-400

mg/den

imunosupresiva rezistentní formy onemocnění, často v

kombinaci s kortikoidy (moţnost redukce

dávky kortikoidů nutné k dosaţení léčebného

efektu)

methotrexát 10 mg/týden, 3-6

měsíců

azathioprin 2-2,5 mg/kg/den, 3-9

měsíců

pulzní terapie vysoce urgentní formy sarkoidózy, které

ohroţují ţivot

methyplprednison 30 mg /kg/den 6

cyklů nebo 1000 mg 3-5 dnů

individuální a

experimetální

terapie

refrakterní formy sarkoidózy anticytokinová léčba: např.

pentoxifylin, thalidomid,

adalimumab, infliximab a

etanercept

selektivní imunosupresiva např.

leflunomid, cyclosporin,

mykofenolát mofetil, tacrolimus.

Tabulka 2. Léčba mimoplicní formy doporučený postup diagnostiky, terapie a sledování vývoje

onemocnění- str. č1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní procesy

Postižený orgán Typ postižení Terapie, dávkování

oči přední uveitida

zadní uveitida

neuritida optiku

lokální kortikoidy

prednison, 20–40 mg/den


kůže lupus pernio

plaky, noduly

erythema nodosum


hydroxychlorochin, 400 mg/den

thalidomid, 100–150 mg/den

methotrexát, 10–15 mg/týden



nesteroidní antirevmatika, event. prednison

20 mg po dobu 3 měsíců

centrální nervový parézy hlavových nervů prednison, 20–40 mg/den

52

systém intracerebrální postiţení prednison, 40 mg/den

azathioprin, 150 mg/den


aktinoterapie CNS

srdce kompletní A-V blokáda

komorová fibrilace, tachykardie

sníţení EF LK (<35 %)

trv. kardiostimulace

prednison 30–40 mg/den

játra cholestatická hepatitida se symptomy prednison, 20–40 mg/den

klouby a svaly artralgie

granulomatózní artritida

myozitida, myopatie

nesteroidní antirevmatika

prednison 20–40 mg/den


hyperkalciurie

a hyperkalcémie

nefrolitiáza, únava prednison, 20–40 mg/den


V pokročilých fázích plicního postiţení, které jiţ nelze konzervativní léčbou ovlivnit,

indikujeme u pacientů dlouhodobou domácí oxygenoterapii a případně transplantaci plic.

Názory na léčbu se mění na základě poměrně malého mnoţství novějších randomizovaných

studií. Problémem posuzování úspěšnosti terapie je velké procento spontánních remisí a značná

fenotypová různorodost nemoci.

2.14. Prognóza

Prognóza onemocnění je většinou příznivá. Dominuje postiţení plic a nitrohrudních

uzlin, mimoplicní postiţení bývá zjištěno u 50 % nemocných. Ze skupiny pacientů s klinickou

manifestací dochází u více neţ 50 % ke spontánní remisi, u 30-50 % dochází ke zhojení po

aplikaci kortikoterapie. Chronický průběh je zaznamenán asi u 20-30 % případů, především u

nemocných, kteří byli léčeni kortikoidy. K recidivám dochází ve 20-30% případů, především u

nemocných, kteří byli léčeni kortikoidy. Recidivy vznikají nejčastěji do 2 let od ukončení

kortikoterapie. Výskyt spontánní remise závisí na radiologickém stádiu. Velmi dobrou

53

prognózu má rozvinutý Löfgrenův syndrom. Horší prognózu má spíše černá populace na rozdíl

od bílé, a zdá se, ţe i vyšší věk je predispozicí k chronickému a méně příznivému průběhu

nemoci. Sarkoidóza významně ohroţuje pacienty s postiţením myokardu, centrální nervové

soustavy, s recidivující zadní uveitidou, progredujícím poklesem plicních funkcí, nemocné s

přetrvávající hyperkalcémií a chronickými koţními lézemi (lupus pernio). Nejvíce nemocných

s projevy plicní fibrózy umírá na respirační příčiny (75 %). U starších nemocných je 5-leté

přeţití 93 % (Lower 2006, Kolek 2007, Vašáková a kol. 2008, Loza a kol. 2011).

54

3. Cíle práce




ukazatele u skupiny nemocných s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy.

Subanalýza byla provedena u muţů a ţen. Dále jsme se zaměřili na charakteristiku

generalizované sarkoidózy u českých pacientů se sarkoidózou. Smyslem sledování byla

rozvaha, zda zjištěné rozdíly obou forem sarkoidózy mohou ovlivnit výběr fenotypově odlišné

léčby.

1. Srovnání základních klinických parametrů u nemocných s limitovanou a generalizovanou

formou sarkoidózy (věk, pohlaví, kouření).

2. Srovnání základních laboratorních a funkčních parametrů u nemocných s limitovanou a

generalizovanou formou sarkoidózy: hodnota C-reaktivního proteinu (CRP), krevní obraz

(počet leukocytů, lymfocytů, mnoţství hemoglobinu, počet trombocytů), skiagram hrudníku a

funkční vyšetření plic (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % a TLC). Sledování

hyperkalciurie a sérové hladiny biomarkerů: sérového angiotensin konvertujícího enzymu

(SACE), solubilního receptoru pro interleukin 2 (sIL-2R) a neopterinu.

3. Srovnání buněčného profilu BALTe včetně poměru CD4+/CD8+ (imunoregulační index).

4. Vyhodnocení kombinací postiţení jednotlivých orgánů u nemocných s generalizovanou

formou sarkoidózy.

55

5. Porovnání mezi I. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidozy v uvedených

parametrech.

6. Porovnání mezi II. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidózy v uvedených

parametrech.

7. Sledování dynamiky biomarkerů (SACE, SIL-2R, neopterin) v intervalu 1 a 2 let po

stanovení diagnózy.

56

4. Vlastní dizertační práce

4.1. Soubor nemocných

Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou nitrohrudně limitovanou

sarkoidózou (soubor 1) a s generalizovaným postiţením (soubor 2), kteří byli hospitalizováni

od 1. 1. 2007 do 31. 12. 2011 na Klinice plicních nemocí a TBC FN v Olomouci. Celkem se

jednalo o 161 nemocných, z toho 54 pacientů (33,5 %) mělo generalizované postiţení a 107

pacientů (66,5 %) onemocnění limitované pouze na plíce. Ţeny s limitovanou formou

onemocnění byly průměrného věku 48,0 let (38,5 - 55,5), muţi byli mladší, průměrného věku

36,0 let (29,8 - 46,0), ţeny s generalizovanou formou nemoci byly průměrného věku 50,0 let

(41,0 - 58,0) a muţi s generalizovanou sarkoidózou byli průměrného věku 38,0 let (35,3 -

56,3). Všichni pacienti zařazení do studie byli českého původu a nebyli příbuzní.

4.2. Metodika

U všech pacientů zařazených do studie byla hodnocena retrospektivně následující

klinická i laboratorní data. Mezi sledované parametry patřil věk při stanovení diagnózy,

pohlaví, kouření, hodnota C-reaktivního proteinu (CRP), krevní obraz (počet leukocytů,

lymfocytů, mnoţství hemoglobinu, počet trombocytů), skiagram hrudníku a funkční vyšetření

plic (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % a TLC). Byl sledován výskyt hyperkalcémie,


(SACE), solubilního receptoru pro interleukin 2 (sIL-2R) a neopterinu. Dále byl srovnáván

buněčný profil bronchoalveolární laváţe a poměr CD4+/CD8+ (tzv. imunoregulační index, IRI)

57

v bronchoalveolární laváţní tekutině (BALTe). Subanalýza byla provedena u skupiny muţů a

ţen.

U pacientů s podezřením na mimoplicní postiţení byla pouţita následující doplňková

vyšetření: oční a koţní vyšetření, rtg drobných kostí, sonografické vyšetření, čeho, EKG,

magnetická rezonance CNS, galiová scintigrafie či pozitronová emisní tomografie (PET/CT

vyšetření).

Ke statistické analýze dat byl pouţit software SPSS verze 15 (SPSS Inc., Chicago,

USA). V kategoriálních parametrech byly soubory porovnány pomocí Fisherova exaktního

testu. Shapiro-Wilk test byl pouţit k testu normality rozdělení dat. Pro porovnání

kvantitativních parametrů byl pouţit neparametrický Mann-Whitney U test nebo parametrický

dvouvýběrový Studentův t-test. P-hodnoty niţší neţ 0,05 byly hodnoceny jako statisticky

signifikantní.

4.3. Výsledky

4.3.1. Srovnání základních klinických parametrů

V našem souboru pacientů se sarkoidózou převaţovaly ţeny, s průměrným věkem

okolo 50 let ţivota (Tabulka 3). Rozdíl byl zjištěn ve věku pacientů s generalizovanou

sarkoidózou, kteří byli starší neţ pacienti s limitovanou formou (medián věku 49 let vs. 45 let,

p = 0,02) (Tabulka 3). Ţeny s limitovanou formou sarkoidózy byly signifikantně mladší

(medián 48,0 let) neţ ţeny s generalizovanou formou (medián 56,0, p = 0,04) (Tabulka 6).

Také muţi s generalizovanou formou byli starší neţ muţi s onemocněním limitovaným na plíce

(38 let vs. 36 let), rozdíl však nedosáhl statistické signifikance (p = 0,097). Neprokázali jsme

také rozdíl v zastoupení muţů a ţen mezi pacienty s limitovanou formou sarkoidózy a u

58

pacientů s mimoplicním postiţením (muţi: 44 % u limitované vs. 43 % u generalizované

formy, p > 0,05).

V našem souboru pacientů převaţovali nekuřáci (60,9 %) (Tabulka 3). V podskupině

pacientů s generalizovanou formou sarkoidózy byl zaznamenán vyšší počet nekuřáků (70,4 %

vs. 56,1 %) a méně bývalých kuřáků (11,1 % vs. 25,2 %) neţ ve skupině s limitovanou formou

(p = 0,09) (Tabulka č. 3).

Stran postiţení jednotlivých systémů byly nejčastější porucha kalciového metabolismu

(31,5 %) a postiţení kůţe (29,6 %), dále postiţení periferních (25,6 %) a centrálních

(mediastinální, retroperitoneální, brániční) (24,6 %) uzlin, postiţení jater (11,1 %) a sleziny

(9,3 %). Postiţení očí bylo vzácné (3,7 %). Taktéţ velmi raritní bylo postiţení dělohy, ţaludku,

slzných ţláz, bronchů a pobřišnice (vše 1,9 %) (Tabulka 7). Při hodnocení radiologických stádií

bylo nejčastější stádium II jak u generalizované, tak u limitované formy sarkoidózy. Stran

kombinací postiţení jednotlivých orgánů u generalizované sarkoidózy bylo kromě postiţení

plic u 35 pacientů zaznamenáno postiţení jednoho orgánu, u 9 dvou orgánů, u 5 pacientů tří

orgánů a u 5 postiţení 4 orgánů.

Tabulka 3. Klinická a demografická data v souboru pacientů se sarkoidózou

(Všechny hodnoty jsou uvedeny jako mediány, v závorce je uveden 25.-75. Percentil.)

Parametry Celý soubor Generalizovaná

forma

Limitovaná

forma

p

Počet nemocných 161 54 107

Pohlaví (muži/ženy) 70/91 24/30 46/61 0,868

Rentgenologické

stádium (I/II/III/IV)

49/100/11/1 8/38/7/1 41/62/4/0 0,002

Věk při diagnóze

46,0

(35,0 - 56,0)

49,0

(36,8 - 60,3)

45,0

(33,0 - 53,0)

0,020

59

Ženy 50,0

(41,0 - 58,0)

56,0

(44,3 - 61,3)

48,0

(38,5 - 55,5)

0,042

Muži 37,0

(32,0 - 47,3)

38,0

(35,3 - 56,3)

36,0

(29,8 - 46,0)

0,097

Kuřáci/ Nekuřáci/

Bývalí kuřáci

30/98/33 10/38/6 20/60/27 0,088

Tabulka 4. Laboratorní data sledovaná v souboru pacientů se sarkoidózou (S)

(Všechny hodnoty jsou uvedeny jako mediány, v závorce je uveden 25.-75. percentil.)

Laboratorní

ukazatele

Celý soubor

(n=161)

Generalizovaná

forma (n=54)

Limitovaná

forma (n=107)

p

Krevní obraz

Leukocyty

[počet x 109/l]

6,1 (4,9 - 7,4) 5,8 (4,5 -7,0) 6,1 (5,1 - 7,7) 0,11

Lymfocyty

[počet x 109/l]

1,35 (1,01 - 1,90) 1,59 (1,12 - 1,90) 1,30 (1,00 - 1,80) 0,15

Hemoglobin [g/l] 139 (128 - 153) 140 (128 - 152) 138 (128 - 153) 0,94

Trombocyty

[počet x 109/l]

247 (208 - 303) 241 (202 - 291) 253 (212 - 316) 0,16

Sérové biomarkery

CRP [mg/l] 4,0 (2,0 - 11,8) 3,9 (2,0 - 7,8) 4,8 (2,0 - 13,0) 0,37

SACE [U] 52,0 (38,0 - 65,5) 53,7 (37,9 - 69,2) 50,2 (37,8 - 64,4) 0,27

Neopterin

[mikrogram/l]

2,10 (1,59 - 3,07) 2,2 (1,5 - 3,9) 2,0 (1,6 - 2,6) 0,35

sIL-2R [kU/l] 879 (452 - 1184) 899 (574 - 1338) 847 (414 - 1139) 0,48

Funkční vyšetření plic

FEV1 % 99,0 (86,5 - 109,0) 98,5(82,0 - 110,5) 99,0 (88,0 - 109,0) 0,79

FEV1 l/s 3,1 (2,5 - 3,7) 2,9 (2,2 - 3,6) 3,1 (2,6 - 3,7) 0,22

VC l 4,0 (3,4 - 4,8) 3,7 (3,1 - 4,6) 4,1 (3,5 - 4,9) 0,18

VC % 105 (92 - 119) 106 (84 - 118) 105 (95 - 119) 0,62

DLCO % 90 (80 - 102) 92 (80 - 102) 88 (80 - 102) 0,87

TLC % 103 (94 - 111) 103 (93 - 110) 103 (94 - 112) 0,65

60

4.3.2. Srovnání základních laboratorních a funkčních parametrů

Neprokázali jsme signifikantní rozdíl mezi mnoţstvím hemoglobinu (limitovaná vs.

generalizovaná: 140,0 vs. 138,0 g/l, p > 0,05), počtem leukocytů (5,8 vs. 6,1 x 109/l, p > 0,05),

počtem lymfocytů (1,59 vs. 1,30 x109/l, p > 0,05) ani počtem trombocytů (240,5 vs. 253,0 x

109/l, p > 0,05) v krevním obraze mezi skupinami s limitovanou a generalizovanou formou

sarkoidózy. Obě skupiny se také nelišily v hodnotách sérových koncentrací CRP (3,9 vs. 4,8

mg/l, p > 0,05), SACE (53,7 vs. 50,2 U, p > 0,05), sIL-2R (899,0 vs. 847,0 kU/l p > 0,05) a

neopterinu (2,2 vs. 2,0 mikrogram/l, p > 0,05) (Tabulka 1). Rozdíl nebyl ani ve funkčních

parametrech: TLC % (102,5 vs. 103,0, p > 0,05) a DLCO % (92,0 vs. 88,0, p > 0,05), VC (3,7

vs. 4,08, p > 0,05), VC % (106,0 vs. 105,0, p > 0,05), FEV1 (2,9 vs. 3,1, p > 0,05) a FEV1 %

(98,5 vs. 99,0, p > 0,05) (Tabulka 4). Rozdíly jsme nenalezli ve všech studovaných

laboratorních a funkčních parametrech ani v celém souboru pacientů ani mezi skupinou muţů.

U ţen s limitovanou formou sarkoidózy byl zjištěn signifikantně vyšší počet

trombocytů (268 vs. 244 109/l , p = 0,04), signifikantně vyšší hodnoty parametru VC (3,73 vs.

3,22 l, p = 0,004) a vyšší FEV1 (2,89 vs. 2,46 l/s, p = 0,02) ve srovnání s generalizovanou

formou (Tabulka 6).

4.3.3. Srovnání buněčného profilu BALTe včetně poměru CD4+/CD8+

Údaje o buněčném profilu BALTe, poměru CD4+/CD8+ a dalších

imunofenotypizačních znacích byly k dispozici u 140 pacientů se sarkoidózou zařazených do

studie. Neprokázali jsme rozdíl v absolutních ani relativních počtech alveolárních makrofágů,

lymfocytů, neutrofilů a eozinofilů (p > 0,05) mezi pacienty s limitovanou a generalizovanou

formou v celém souboru (Tabulka 5) ani v podskupinách dle pohlaví (Tabulka 6). Našli jsme

vyšší zastoupení CD19+ lymfocytů v BALTe u ţen s plicní sarkoidózou ve srovnání s ţenami

61

s generalizovanou formou onemocnění (p = 0,02) (Tabulka 6). U muţů rozdíl mezi CD19+

lymfocyty v BALTe u limitované a generalizované sarkoidózy zaznamenán nebyl (p > 0,05).

Tabulka 5. Srovnání buněčného profilu BALTe u generalizované a limitované sarkoiodózy

(Všechny hodnoty jsou uvedeny jako mediány, v závorce je uveden 25.-75. Percentil.).

Parametry

Generalizovaná S

(n=51)

Limitovaná S

(n=89)

p

Buněčné zastoupení (relativní počet (%))

Makrofágy (%) 74,0 (65,4-83,7) 78,5 (70,4-84,4) 0,14

Lymfocyty (%) 22,0 (16,0-29,0) 19,0 (13,0-28,0) 0,30

Neutrofily (%) 1,0 (0,0 – 3,0) 1,0 (0,3 – 3,0) 0,77

Absolutní počty

Makrofágy [počet x 106/ml] 51,3 (37,2 – 102,8) 65,9 (40,8 – 91,3) 0,40

Lymfocyty [počet x 106/ml] 1638 (748 – 2176) 1397 (758 – 2238) 0,38

Neutrofily [počet x 106/ml] 45 (0 – 176) 51 (0 – 147) 0,85

Eosinofily [počet x 106/ml] 0 (0 – 12) 0 (0 – 6) 0,35

Buněčné zastoupení (relativní počet (%))

CD3+ (%) 85 (68 – 91) 86 (73 – 92) 0,61

CD4+ (%) 64 (46 – 76) 63 (43 – 75) 0,83

CD8+ (%) 13 (9 – 20) 15 (9 – 24) 0,24

CD19+ (%) 0 (0 – 1) 1 (0 – 1) 0,17

CD4+/CD8+ 4,30 (2,65 – 7,60) 4,40 (2,20 – 6,45) 0,47

Tabulka 6. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u limitované a generalizované

sarkoidózy u muţů a ţen.

(Všechny hodnoty jsou uvedeny jako mediány, v závorce je uveden 25.-75. percentil).

Parametry Muţi

generalizovaná S

(n=24)

Muţi

limitovaná S

(n=46)

p

Ţeny

generalizovaná

S (n=30)

Ţeny

limitovaná S

(n=61)

p

Kouření

kuřáci

exkuřáci

nekuřáci

7 (29,2%)

2 (8,3%)

15 (62,5%)

13 (28,3%)

15 (32,6%)

18 (39,1%)

0,05

3 (10,0%)

4 (13,3%)

23 (76,7%)

7 (11,5%)

12 (19,7%)

42 (68,9%)

0,82

62

Věk při dg. 38,0 (32,3-56,3) 36,0 (29,8-6,0) 0,10 56,0 (44,3-61,3) 48,0(38,5-55,5) 0,04

CRP [mg/l] 3,9 (2,3 – 9,3) 3,0 (1,2 – 10,0) 0,65 3,8 (1,9 - 7,1) 6,0 (2,1 – 6,3) 0,12

Leukocyty

[počet x 109/l]

6,2 (5,3 – 7,2) 6,1 (5,2 – 7,1)

0,86 5,5 (4,5 – 6,6)

6,2 (5,0 – 7,8) 0,07

Lymfocyty

[počet x 109/l]

1,40 (1,10 - 1,88) 1,20

(1,00 - 1,63)

0,24 1,70(1,26 - 1,93) 1,30(1,00 - 2,02) 0,39

Hemoglobin

[g/l]

151 (142 - 163) 154 (147 -

161)

0,56 134 (125 – 140) 131 (124 – 137) 0,55

Trombocyty

[počet x 109/l]

234

(203 – 301)

240

(191 – 285)

0,81 244

(200 – 289)

268

(226 – 331)

0,04

SACE [U]

59,7(46,7 - 73,6) 52,3(39,1 -

64,0)

0,20 52,8(36,2 –

63,3)

47,6(37,0 –

65,1)

0,89

Neopterin

[µg/l]

2,55 (1,77 – 4,60) 1,96 (1,38 –

2,60)

0,08 1,87 (1,49 –

3,37)

2,10 (1,70 –

2,72)

0,86

sIL-2R [kU/l]

1018 (777 – 1437) 884 (399 –

1136)

0,18 683 (394 –

1246)

802 (416 –

1148)

0,75

Funkční vyšetření plic

VC 4,92(4,38 - 5,54) 4,79(4,12 -

5,36)

0,68 3,22 (2,80 -

3,65)

3,73 (3,32 -

4,14)

0,004

VC % 96 (85 - 111) 98 (87 - 105) 0,78 113 (97 - 121) 113(102- 124) 0,56

FEV1 l/s 3,55(3,35 -4,43) 3,64(3,08-4,25) 0,94c 2,46(2,02-2,89) 2,89 (2,39-3,26) 0,02

TLC % 97 (87 – 110) 98 (92 – 106) 0,94 104 (98 – 111) 107 (100 – 115) 0,43

DLCO % 93 (81 – 106) 90 (78 – 104) 0,78 91 (78 – 100) 88 (80 – 102) 0,92

FEV1 % 97(78 - 109) 94(80-105) 0,81 99(87 - 113) 101(93 - 113) 0,62

Buněčný profil BALTe

Makrofágy

(%)

70,5

(64,5 - 84,8)

77,0

(68,0 - 83,3)

0,27 75,0

(69,5 - 81,1)

78,0

(70,7 - 85,0)

0,34

Lymfocyty

(%)

26,5

(13,8 - 32,5)

18,0

(14,5 - 27,3)

0,23 21,0 (16,5 -

26,2)

19,6

(12,0 - 28,0)

0,78

Neutrofily

(%)

1,0 (0 – 2,5) 1,0 (0 – 4,0) 0,80 2,0 (0 – 3,5) 1,3 (0,3 – 3,0) 0,91

Eozinofily

(%)

0 (0– 1,2) 0 (0– 0,7) 0,86 0 (0 – 1,0) 0,3 (0 – 1,0) 0,90

Makrofágy

[počet x

106/ml]

59,5

(43,5 – 120,2)

78,6

(48,9 – 94,4)

0,66 46,0

(34,1 – 86,5)

58,9

(36,8 – 80,2)

0,44

Lymfocyty 1596 1400 0,23 1638 1324 0,90

63

[počet x

106/ml]

(755 – 2896) (699 – 2272) (698 – 2057) (783 – 2238)

Neutrofily

[počet x

106/ml]

36 (0 – 152) 35 (0 – 146) 0,86 65 (0 – 212) 73 (0 – 148) 0,98

Eozinofily

[počet x

106/ml]

0 (0 – 17,8) 0 (0 – 4,5) 0,29 0 (0 – 11,5) 0 (0 – 6,0) 0,71

CD3+ (%) 87 (62 – 91) 88 (82 –92) 0,42 84 (71 – 92) 85 (69 – 91) 0,87

CD4+ (%) 64 (38 – 77) 63 (43 - 74) 0,98 65 (51 – 77) 62 (41 – 77) 0,83

CD8+ (%) 13 (9 – 21) 17 (13 - 28) 0,11 12,0 (9 – 18) 12,5 (8 – 22) 0,75

CD19+ (%) 1,0 (0 – 1,5) 0 (0 – 1,0) 0,66 0 (0 – 1,0) 1,0 (0 - 1,3) 0,02

CD4+/CD8+

(IRI)

3,86

(2,30 - 6,96)

3,43

(1,99 – 5,55)

0,57 4,66

(2,73 – 7,84)

4,56

(2,21 – 8,61)

0,65

64

4.3.4. Vyhodnocení zastoupení jednotlivých orgánových postiţení u

mimoplicní sarkoidózy

Tabulka 7. Zastoupení jednotlivých orgánových postiţení u mimoplicní sarkoidózy

Orgánové postiţení Počet pacientů Výskyt (%)

Hyperkalciurie 17 31,5

Kůţe 16 29,6

Uzliny periferní (krční/ supraklavikulární/

axilární/ inguinální)

14 (7/1/3/3) 26,1 (13,0/1,9/5,6/5,6)

Uzliny centrální (mediastinální/

retroperitoneální/ brániční)

13 (7/5/1) 24,2 (13,0/9,3/1,9)

Játra 6 11,1

Kosti 6 11,1

Slezina 5 9,3

Oči 2 3,7

Centrální nervový systém 1 1,9

Děloha 1 1,9

Ţaludek 1 1,9

Slzné ţlázy 1 1,9

Kostní dřeň 1 1,9

Pobřišnice 1 1,9

65

4.3.5 Vyhodnocení jednotlivých kombinací orgánového postiţení - plíce včetně

postiţení jednotlivých orgánů

V našem souboru nemocných s mimoplicním postiţením byly vyhodnoceny tyto

kombinace orgánového postiţení - plíce a jeden další postiţený orgán (Tabulka 8), kde

dominovalo postiţení kůţe, poruch metabolismu kalcia a postiţení periferních uzlin. Při

hodnocení kombinace postiţení dvou orgánů a plic dominovalo postiţení kůţe a poruch

metabolismu kalcia (Tabulka 9). Postiţení plic a dalších tří orgánů je shrnuto v Tabulce 10 a

velmi vzácné postiţení plic a 4 dalších orgánů je ukázáno v Tabulce 11. Jednalo se o muţe

s postiţením periferních a centrálních uzlin, slezina, jater a kostí.

Tabulka 8. Kombinace orgánového postiţení- plíce a 1 orgán

plíce + 1 další orgán Celý soubor Muži Ženy

kůţe 11 5 6

poruchy metabolismu kalcia 12 6 6

oči 1 1

děloha 1 1

játra 1 1

pobřišnice 1 0 1

periferní uzliny (supraklavikulární, axilární,

ingvinální) 10 2 8

centrální uzliny (mediastinální

retroperitoneální) 2 1 1

Kosti 1 0 1

Tabulka 9. Kombinace orgánového postiţení- plíce a 2 orgány

plíce + 2 další orgány Celý soubor Muži Ženy

klouby + kůţe 1 0 1

kůţe + poruchy metabolismu kalcia 1 1 0

66

kosti + poruchy metabolismu kalcia 1 0 1

kůţe + slzné ţlázy 1 1 0

centrální uzliny + ţaludek 1 0 1

oči, CNS 1 1 0

centrální a periferní uzliny 1 0 1



ledvina + slezina + játra 1 1 0

játra + kosti + oči 1 0 1

játra + kůţe + poruchy metabolismu kalcia 1 1 0

periferní uzliny + kůţe + kostní dřen 1 1 0

centrální uzliny + kosti + poruchy metabolismu kalcia 1 1 0



periferní a centrální uzliny + slezina + játra + kosti 1 1 0

Graf 1 Zastoupení jednotlivých orgánových postiţení u mimoplicní sarkoidózy

Hyperkalciurie

Kůže

Mediastinální uzliny

Krční uzliny

Játra

Kosti

ostatní

67

4.3.6. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných

s generalizovanou a limitovanou sarkoidózou I. stádia

V našem souboru u I. stádia limitované formy byly zjištěny signifikantně vyšší

hodnoty CRP v porovnání s generalizovanou formou (mediány 9,0 vs. 3,0, p = 0,006).

V ostatních parametrech nebyl mezi I. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidózy

prokázán signifikantní rozdíl (Tabulka 12).

Tabulka 12. Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných s

generalizovanou sarkoidózou I. stádia a limitovanou sarkoidózou I. stádia.

Parametry Generalizovaná, I.st

(n=8)

Limitovaná, I.st

(n=41)

p

Muţi/ Ţeny 4 / 4 (50% / 50%) 13 / 28 (31,7% / 68,3%) 0,243a

Kouření

kuřáci

exkuřáci

nekuřáci

1 (12,5%)

1 (12,5%)

6 (75,0%)

7 (17,1%)

8 (19,5%)

26 (63,4%)

1,000a

Věk při dg. 40,0 (35 - 57) 42,0 (27 - 74) 0,490b

CRP 3,0 (0,4 - 17,2) 9,0 (0 - 134) 0,006b

Leukocyty 6,3 (4,5 - 7,8) 6,1 (3,7 - 40,6) 0,957b

Hemoglobin 140 (127 - 161) 133 (90 – 1309) 0,167b

Trombocyty 270 (187 - 363) 279 (117 - 574) 0,766b

SACE 53 (32 - 69) 45 (2 – 93) 0,598b

Neopterin 1,51 (1,31 - 2,55) 2,21 (1,25 - 2,73) 0,517b

sIL-2R 650 (302 - 1348) 802 (10 - 1683) 0,378b

VC 4,32 (2,55 - 6,76) 3,89 (2,40 - 6,40) 0,646b

VC % 110 (74 - 144) 106 (77 - 131) 0,882b

FEV1 3,39 (1,84 - 4,47) 3,00 (1,89 - 5,10) 0,776b

FEV1 % 98 (68 - 141) 100 (72 - 125) 0,946b

TLC % 110 (75 - 130) 106 (78 - 122) 0,766b

DLCO % 95 (63 - 121) 88 (66 - 132) 0,523b

a …Fisherův přesný test

b… Mann-Whitney U test, medián (range)

68

4.3.7 Srovnání vybraných klinických a laboratorních parametrů u nemocných

s generalizovanou a limitovanou sarkoidózou II. stádia

V našem souboru u II. stádia limitované formy byli zastoupení ve větším počtu kuřáci.

V ostatních parametrech nebyl mezi II. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidózy

prokázán signifikantní rozdíl (Tabulka 13).

Tabulka 13. Srovnání klinických a laboratorních parametrů u nemocných s generalizovanou a

limitovanou sarkoidózou II. Stádia.

Parametry Generalizovaná, II.st

(n=36)

Limitovaná, II.st

(n=62)

p

Muţi/ Ţeny 15 / 21

(41,7% / 58,3%)

30 / 32

(48,4% / 51,6%)

0,537a

Kouření

kuřáci

exkuřáci

nekuřáci

7 (19,4%)

3 ( 8,3%)

26 (72,2%)

12 (19,4%)

18 (29,0%)

32 (51,6%)

0,040a

Věk při dg. 47,9 ± 14,9 45,4 ± 12,7 0,389c

CRP 4,9 (2,2-9,3) 3,0 (1,0-8,5) 0,134b

Leukocyty 5,9 (4,4-6,9) 6,2 (5,2-7,7) 0,089b

Hemoglobin 140 ± 15 142 ± 17 0,422c

Trombocyty 244 (204-294) 242 (206-280) 0,906b

SACE 58,2 ± 23,0 54,9 ± 19,5 0,461c

Neopterin 2,5 (1,5-4,8) 2,0 (1,7-3,3) 0,563b

sIL-2R 961 (594-1581) 884 (459-1650) 0,648b

VC 3,08 ± 1,16 4,32 ± 1,10 0,315c

VC % 104 ± 16 104 ± 20 0,986c

FEV1 3,10 ± 0,99 3,27 ± 0,93 0,392c

FEV1 % 96,6 ± 15,9 96,7 ± 19,3 0,978c

TLC % 103 ± 14 101 ± 14 0,483c

DLCO % 93 (82-103) 91 (80-104) 0,790b

69

a …Fisherův přesný test

b… Mann-Whitney U test, medián (25.-75. percentil)

c ... Studentův t-test, průměr±SD

4.3.8. Vyhodnocení dynamiky biomarkerů (SACE, sIL-2R, neopterin)vstupní

hodnoty a hodnoty v intervalu 1 a 2 let od stanovení diagnózy

U generalizované i limitované formy sarkoidózy byl prokázán po 1 roce signifikantní

pokles SACE, sIL-2R i neopterinu (Tabulka 14). U generalizované formy sarkoidózy byl

prokázán po 2 letech signifikantní pokles SACE, sIL-2R i neopterinu. U limitované formy

sarkoidózy byl prokázán po 2 letech signifikantní pokles pouze pro parametr SACE, i kdyţ

k poklesu došlo u všech parametrů (Tabulka 15).

Tabulka 14. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R, neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 1.

roce

Generalizovaná sarkoidóza Limitovaná sarkoidóza

Vstup po 1 roce p vstup po 1 roce p

SACE 54,5 (3,3-109) 41,5 (7,6-101) 0,005 50,8 (2,0-98,2) 43,3 (2,0-99) 0,0001

sIL-2R 899 (256-4244) 445 (32-6379) 0,0002 876 (10-2709) 516 (244-2246) 0,001

Neopterin 2,29 (1,1-29,4) 1,77 (1,1-9,5) 0,022 2,20 (1,2-17,5) 1,64 (0,9-11,5) 0,040

Data v tabulce jsou prezentována jako medián (minimum-maximum)

p … signifikance Wilcoxonova párového testu s Bonferroniho korekcí

Tabulka 15. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R,neopterinu: vstupní hodnoty vs. hodnoty po 2

letech. Data v tabulce jsou prezentována jako medián (minimum-maximum).

Generalizovaná sarkoidóza Limitovaná sarkoidóza

Vstup po 2 letech p vstup po 2 letech p

SACE 54,5 (3,3-109) 45,4 (2,0-102) 0,009 50,8 (2,1-98) 45,5(2,0-110) 0,013

sIL-2R 917 (256-4244) 528 (247-2000) 0,001 897 (112-2588) 614 (66-1774) 0,131

70

Neopterin 2,19 (1,1-29,4) 1,62 (1,0-3,6) 0,003 2,21 (1,2-8,0) 1,94 (0,9-4,5) 0,573

p … signifikance Wilcoxonova párového testu s Bonferroniho korekcí

Srovnáním biomarkerů SACE, sIL-2R a neopterinu u celého souboru pacientů a u

podskupin pacientů dle pohlaví nebyl prokázán mezi generalizovanou a limitovanou formou

sarkoidózy signifikantní rozdíl v hodnotách SACE, neopterinu a sIL-2R po 1. roce, resp. po 2.

letech (Tabulka 16). Záporná hodnota znamená, ţe při druhém měření se hodnota zvýšila oproti

hodnotě vstupní. V souboru muţů nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi generalizovanou a

limitovanou formou sarkoidózy ve vstupních hodnotách SACE, neopterinu a SIL-2R při

porovnání s hodnotami po 1. roce, resp. po 2. letech (Mann-Whitney U test). V souboru ţen

taktéţ nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi generalizovanou a limitovanou formou

sarkoidózy ve vstupních hodnotách SACE, neopterinu a sIL-2R při porovnání shodnotami po

1. roce, resp. po 2. letech (Mann-Whitney U test). Rozdíly byly počítány jako (vstup - 1 rok). U

některých pacientů došlo po 1. roce ke zvýšení hodnot a u některých pacientů se naopak

hodnoty sníţily. Např. hodnota -53 znamená maximální hodnotu zvýšení sledovaného

parametru (např. za 1 rok došlo ke zvýšení SACE o 53 jednotek) a hodnota +53 je maximální

sníţení parametru po 1. roce (např. za 1. rok došlo ke sníţení hodnoty SACE o 53 jednotek).

Tabulka 16. Hodnocení biomarkerů SACE, sIL-2R, neopterinu: srovnání u celého souboru

pacientů a u podskupin pacientů dle pohlaví u limitované a generalizované sarkoidozy (vstupní

hodnoty vs. hodnoty po 1. a 2. letech)

Celý

soubor

Generalizovaná sarkoidóza

Medián rozdílu (vstup – 1 rok)

Limitovaná sarkoidóza

Medián rozdílu (vstup – 1 rok)

p

SACE 5,0 (-53 – +55) 4,7 (-49 - +66) 0,900

sIL-2R 368 (-87 - +3018) 250 (-403 - +1883) 0,520

Neopterin 0,26 (-0,9 - +26,7) 0,23 (-1,3 - +4,3) 0,977

71

Celý

soubor


diference (vstup – 2 roky)



p

SACE 8,1 (-48 - +56) 6,4 (-43 – +69) 0,335

sIL-2R 226 (-941 - +3877) 101 (-742 - +1891) 0,268

Neopterin 0,34 (-1,76 - +27,9) 0,07 (-1,01 - +4,68) 0,265

MUŽI


diference (vstup – 1 rok)



p

SACE 3,9 (-53 - +55) 5,3 (-49 - +49) 0,930

sIL-2R 620 (-87 - +3018) 126 (-307 - +1883) 0,173

Neopterin 0,54 (-0,7 - +27) 0 (-1,3 - +1,9) 0,388

MUŽI





p

SACE 16,0 (-31 - +56) 5,7 (-43 - +69) 0,121

sIL-2R 579 (16 – 3877) 54 (-428 - +1891) 0,145

Neopterin 0,83 (-0,2 - +27,9) -0,11 (-1,0 - +2,1) 0,063

ŽENY Generalizovaná sarkoidóza




P

SACE 6,6 (-14 - +37) 4,5 (-38 - +66) 0,711

sIL-2R 230 (-29 - +960) 292 (-403 - +1366) 0,705

Neopterin 0,12 (-0,9 - +5,9) 0,73 (-0,4 - +4,3) 0,300

ŽENY Generalizovaná sarkoidóza




P

SACE 3,2 (-48 - +56) 6,6 (-41 - +36) 0,791

sIL-2R 137 (-541 - +1910) 126 (-742 - +1460) 0,970

Neopterin 0,28 (-1,8 - +9,1) 0,37 (-0,88 - +4,7) 0,838

72

5. Diskuze

V letech 2007-2011 bylo na Plicní klinice FN v Olomouci diagnostikováno 161

nových případů sarkoidózy. Z tohoto souboru byla u 66 % pacientů diagnostikována sarkoidóza

limitovaná na plíce a u 33 % pacientů jsme prokázali generalizované onemocnění. Výskyt

mimoplicního postiţení v naší populaci je niţší ve srovnání s literárními údaji, kde se u

kavkazské populace popisuje mimoplicní postiţení u 50 % případů (Baughman a kol. 2001).

Pacienti s formou limitovanou na plíce byli signifikantně mladší (průměrný věk 45 let) neţ

pacienti s generalizovanou formou (průměrný věk 49 let), stejný trend byl pozorován i při

rozdělení na muţe a ţeny. Podobně jako v jiné dostupné v literatuře i v našem souboru byl

vyšší výskyt mimoplicní sarkoidózy u ţen neţ u muţů, ale rozdíl byl poměrně malý (poměr

muţi/ţeny byl 0,8) (Rodrigues a kol. 2011). Zajímavý je fakt, ţe ve skupině pacientů

s generalizovanou formou sarkoidózy byl zaznamenán vyšší počet nekuřáků neţ u pacientů

s limitovanou formou, a to zejména u skupiny muţů.

U našich pacientů s generalizovaným onemocněním dominovaly abnormality

kalciového metabolismu - hyperkalciurie ve 31,5 % případů, podobně jako v jiných souborech

u kavkazské populace (Sokoloff, Bunim 1959). Koţní postiţení, které je nejdéle známým

projevem sarkoidózy, vyskytujícím se celosvětově u přibliţně 25 % pacientů (Eklund a kol.

2005, Judson a kol. 2004), jsme prokázali u 30 % případů generalizované sarkoidózy. Dále

patřilo k nejčastějším projevům postiţení lymfatického systému, a to postiţení periferních (26

% pacientů) a centrálních (24 % pacientů) uzlin. Lymfadenomegalie se můţe vyskytovat v

jakékoliv lokalizaci. Nejčastěji jsou zvětšené krční, axilární, epitrochleární a inguinální uzliny

(Rizzato, Montemurro 2000). Peritoneální a retroperitoneální uzliny bývají obvykle klinicky

asymptomatické. Zvětšení uzlin je převáţně mírné, uzliny jsou tuhé, nebolestivé, nedochází k

ulceracím. Postiţení sleziny ve formě splenomegalie je obvykle jenom minimální a

73

asymptomatické, ale můţe také způsobit útlakové symptomy a hypersplenismus. V našem

souboru byla slezina postiţena v 9,3 %. Další častou lokalizací mimoplicní sarkoidózy bývá

postiţení očí, které je popisováno u 10–50 % případů v evropské populaci a u 50-90 %

v japonské populaci (Khan a kol. 1977; Silver, Messner 1994). V našem souboru jsme

zaznamenali velmi nízký výskyt očního postiţení, a to pouze u 3,7 % nemocných. Zvýšení

jaterních testů nacházíme přibliţně u 20 % pacientů se sarkoidózou, postiţení jater

u sarkoidózy je však u většiny případů asymptomatické (Vatti, Sharma 1997; Lehmuskallio a

kol. 1977; Hercules, Bethlem 1984; Chamuleau a kol. 1985; Klatskin 1976; Devaney a kol.

1993; Judson 2006; James, Sherlock 1994; Israel a kol. 1984; Maddrey a kol. 1970). V našem

souboru bylo prokázáno postiţení jater v 11,1 % případů. Dále jsme zachytili velmi zřídka se

vyskytující sarkoidózu dělohy (Winslow, Funkhouser 1968). Ačkoliv se v literatuře udává

asociace mezi sarkoidózou a hyperkalcémií v 5-10 % (Sokoloff, Bunim 1959), která u

chronických forem můţe kolísat v závislosti na aktivitě nemoci (Sharma 1996), v našem

souboru jsme se s ní nesetkali.

Přestoţe se u 30-50 % pacientů s plicní sarkoidózou setkáváme s mimoplicním

postiţením, je velmi málo známo o rozdílech v klinických a laboratorních parametrech mezi

pacienty s postiţením limitovaným na plíce a mimoplicní formou sarkoidózy. Při srovnávání

skupin pacientů s limitovanou a mimoplicní sarkoidózou nebyl shledán rozdíl ve funkčních

parametrech ani počtech leukocytů, lymfocytů a mnoţství hemoglobinu v krevním obraze.

U pacientů s generalizovanou formou sarkoidózy byl však zjištěn niţší počet trombocytů neţ u

nemocných s limitovanou formou, a tento rozdíl dosáhl hladiny signifikance u ţen.

Trombocytopenie u pacientů se sarkoidózou jiţ byla v literatuře popsána u německé populace

(Wendel 1973), a také u pacientů s postiţením sleziny (Thadani a kol. 1975; Haran a kol. 2000;

Kataria, Whitcomb 1980; Salazar a kol. 1995). V literatuře jsme nalezli pouze jednu práci,

která se zabývala srovnáním sérových hladin analytů mezi generalizovanou a plicní

74

sarkoidózou. Tato práce srovnávala sérové koncentrace 92 pro-zánětlivých proteinů a nalezla

rozdíly mezi pacienty s generalizovanou sarkoidózou a sarkoidózou limitovanou na plíce pouze

v sérové koncentraci 7 analytů, a to CRP, CA125, CD40, feritinu, TNF RII, IL-18 a β-2

mikroglobulinu (Whitacre 2001). V našem souboru pacientů se však hodnoty CRP mezi

pacienty s plicní a mimoplicní sarkoidózou nelišily, a to ani při rozdělení na skupiny dle

pohlaví. Také koncentrace sérových biomarkerů SACE, sIL-2R a neopterinu byly sice u

generalizované formy vyšší, ale rozdíl nebyl signifikantní.

Mezi další srovnávané parametry patřil buněčný profil bronchoalveolární laváţní

tekutiny (BALTe). Nezjistili jsme rozdíl v absolutním ani relativním počtu alveolárních

makrofágů, lymfocytů, neutrofilů a eozinofilů mezi skupinou pacientů s postiţením

limitovaným na plíce a těmi s generalizovaným onemocněním. Pacienti se také nelišili

v zastoupení a poměru CD4+ a CD8+ T-lymfocytů. Při vyšetření BALTe bylo však prokázáno,

ţe ţeny s generalizovanou formou sarkoidózy mají signifikantně niţší hodnoty procentuálního

zastoupení B-lymfocytů, které nesou na svém povrchu CD19+ antigen, neţ ţeny s limitovanou

formou. Tento nález je moţno diskutovat v souvislostech s publikovanou prací, která prokázala

CD19+ lymfopenii v periferní krvi pacientů se sarkoidózou a která zjistila, ţe tato lymfopenie

byla asociována se závaţností nemoci a mimoplicním postiţením (Neumann a kol. 2002) Niţší

počty cirkulujících paměťových B-buněk byly také popsány v periferní krvi pacientů s

chronickou aktivní formou sarkoidózy ve srovnání s inaktivní formou a zdravými jedinci

(Whitacre 2001). Autoři spekulují, ţe lymfopenie u sarkoidózy můţe být způsobena supresí

lymfogeneze zejména působením cytokinů, aktivací apoptotických drah (Facco a kol. 2011),

redistribucí B-lymfocytů do míst granulomatózního zánětu nebo změnou v homeostáze B-

buněk u sarkoidózy (Whitacre 2001). Role B-lymfocytů u sarkoidózy bude určitě předmětem

dalšího výzkumu.

75

Dále jsme srovnávali stádium I a II u limitované i generalizované sarkoidózy, ostatní

stádia nebyla srovnávána pro malou četnost. V našem souboru u I. stádia limitované formy byly

zjištěny signifikantně vyšší hodnoty CRP v porovnání s generalizovanou formou. Moţným

vysvětlením by bylo větší zastoupení nemocných s Löfgrenovým syndromem. V ostatních

parametrech nebyl mezi I. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidózy prokázán

signifikantní rozdíl. V našem souboru u II. stádia limitované formy byli zastoupeni více kuřáci.

V ostatních parametrech nebyl mezi II. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidózy

prokázán signifikantní rozdíl.

U generalizované i limitované formy sarkoidózy byl prokázán po 1. roce signifikantní

pokles hladin sérových markerů SACE, sIL-2R i neopterinu. U generalizované formy

sarkoidózy byl prokázán po 2 letech signifikantní pokles hladin SACE, sIL-2R i neopterinu. U

limitované formy sarkoidózy byl prokázán po 2 letech signifikantní pokles pouze pro parametr

SACE. Srovnáním biomarkerů SACE, sIL-2R, neopterinu u celého souboru pacientů a u

podskupin pacientů dle pohlaví nebyl prokázán mezi generalizovanou a limitovanou formou

sarkoidózy signifikantní rozdíl v hodnotách SACE, sIL-2R a neopterinu po 1. roce a po 2.

letech.

Naše práce přispěla k zjištění, ţe se obě formy sarkoidózy (limitovaná a

generalizovaná) příliš neliší. Důvodů je hodně. Jedním z nich můţe být fakt, ţe ověřování

postiţení jiných orgánů se v současné klinické praxi změnilo. Nepouţívají se jiţ tak mnoho

biopsie jiných orgánů, kdyţ je prokázána sarkoidóza z biopsie plicní tkáně. Vyplývá z toho

mimo jiné, ţe vlastně při běţném vyšetření nevíme, kolik orgánů je asymptomaticky postiţeno.

Navíc jeden organ můţe být postiţen masivně a druhý vůbec. To vše ukazuje, ţe je stále

obtíţné pacienta zařadit a léčit dle nějakého fenotypu - nebo nějak léčbu personalizovat.

Výjimkou zůstává akutní forma s Löfgrenovým syndromem a velmi dobrou prognózou a

76

naopak významné, progredující postiţení jednotlivých orgánů. Prediktivní marker zatím chybí

a ani nám se ho v naší studii nepodařilo nalézt.

6. Závěry

Pacienti s generalizovanou sarkoidózou byli starší, převáţně nekuřáci ve srovnání

s pacienty s limitovanou formou. Mezi oběma skupinami nebyl shledán rozdíl ve funkčních

parametrech, hodnotách krevního obrazu ani sérových koncentrací CRP, SACE, sIL-2R a

neopterinu. Absolutní ani relativní počty alveolárních makrofágů, lymfocytů, neutrofilů a

eosinofilů se nelišily mezi nemocnými s limitovanou a generalizovanou formou onemocnění, a

to aniu podskupin pacientů dle pohlaví. U ţen s limitovanou formou sarkoidózy byl zjištěn

vyšší počet trombocytů v krevním obraze a vyšší hodnoty funkčního parametru VC a FEV1 neţ

u ţen s generalizovaným onemocněním. Dále bylo zjištěno vyšší zastoupení CD19+ lymfocytů

v BALTe ţen s limitovaným onemocněním ve srovnání s pacientkami s generalizovanou

formou. U podskupiny muţů nebyl zjištěn ţádný rozdíl ve studovaných parametrech mezi

sarkoidózou limitovanou na plíce a generalizovanou formou onemocnění.

U I. stádia limitované formy byly zjištěny signifikantně vyšší hodnoty CRP

v porovnání s generalizovanou formou. V ostatních parametrech nebyl mezi I. stádiem

generalizované a limitované formy sarkoidózy prokázán signifikantní rozdíl.

U generalizované formy sarkoidózy byl prokázán po 2 letech signifikantní pokles

SACE, sIL-2R i neopterinu. U limitované formy sarkoidózy byl prokázán po 2 letech

signifikantní pokles pouze pro parametr SACE.

Vzhledem k výše uvedeným výsledkům srovnání generalizované a limitované

sarkoidózy můţeme konstatovat, ţe se uvedené formy významně neliší z pohledu funkčního

77

postiţení ani imunologických markerů, které ukazují aktivitu zánětu a mají určitý vztah

k etiopatogenezi onemocnění. Z těchto závěrů lze odvodit, ţe samotné rozdělení na uvedené

fenotypické skupiny není indikací k jiné strategii iniciální léčby po stránce výběru léků nebo

jejich dávky. Výjimkou zůstanou formy s významným postiţením jednotlivých orgánů, ať uţ

plic, jater,CNS nebo srdce. Bude nutno hledat nové biomarkery, které by pomohly predikovat

závaţnost postiţení a lépe určovat personalizovanou strategii léčby.

78

7. Souhrn

7.1. Úvod


obvykle postihuje jedince mladšího a středního věku, nejčastěji dospělé ţeny mladší 40 let.

Sarkoidóza se projevuje nejčastěji nitrohrudním postiţením s bilaterální hilovou lymfadenopatií

a/nebo plicními infiltráty, vzácněji s postiţením pleury a bronchů. Přestoţe se hovoří o

systémovém onemocnění, velmi často se sarkoidóza projevuje ve formě klinicky limitované

pouze na plíce. U přibliţně 50 % případů se však setkáváme také s mimohrudním postiţením,

které bývá ve více neţ 90 % asociováno s plicní sarkoidózou. Mimoplicní sarkoidóza můţe

postihovat pouze jeden orgán nebo jsou přítomné generalizované formy. V české literatuře

nejsou příliš pojmy – plicní/nitrohrudní (limitované) - mimoplicní/mimohrudní

(generalizované) postiţení rozlišovány, a není proto snadné se s projevy terminologicky

vypořádat. V naší práci pokládáme za limitovanou formu s postiţením plic, nitrohrudních uzlin

a pleury a za generalizovanou formu plicní a současně mimoplicní postiţení. Z mimoplicních

postiţení jsou nejčastější oční a koţní léze, mohou být postiţeny také játra, slezina, lymfatické

uzliny, slinné ţlázy, srdce, nervový systém, svaly a kosti, vzácněji i jiné orgány.

7.2. Cíle dizertační práce




ukazatele u skupiny nemocných s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy. Snahou

79

bylo hledat rozdíly, které by opravňovaly k jiné léčebné strategii nebo predikovaly rizika

postiţení více orgánů u této nemoci.

1. Srovnání základních klinických parametrů u nemocných s limitovanou a generalizovanou

formou sarkoidózy (věk, pohlaví, kouření).

2. Srovnání základních laboratorních a funkčních parametrů u nemocných s limitovanou a

generalizovanou formou sarkoidózy: hodnota C-reaktivního proteinu (CRP), krevní obraz

(počet leukocytů, lymfocytů, mnoţství hemoglobinu, počet trombocytů), skiagram hrudníku

a funkční vyšetření plic (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % a TLC).

Sledování hyperkalciurie a sérové hladiny biomarkerů: sérového angiotensin

konvertujícího enzymu (SACE), solubilního receptoru pro interleukin 2 (sIL-2R) a

neopterinu.

3. Srovnání buněčného profilu BALTe včetně imunoregulačního indexu (IRI).

4. Vyhodnocení kombinací postiţení jednotlivých orgánů u nemocných s generalizovanou

formou sarkoidózy.

5. Porovnání mezi I. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidozy v uvedených

parametrech.

6. Porovnání mezi II. stádiem generalizované a limitované formy sarkoidozy v uvedených

parametrech.

7. Sledování dynamiky biomarkerů (SACE, sIL-2R, neopterin) v intervalu 1 a 2 let po

stanovení diagnózy.

80

7.3. Materiál a metodika

Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou nitrohrudně limitovanou

sarkoidózou (soubor 1) a s generalizovaným postiţením (soubor 2), kteří byli hospitalizováni

od 1.1.2007 do 31.12.2011 na Klinice plicních nemocí a TBC FN v Olomouci. Celkem se

jednalo o 161 nemocných, z toho 54 pacientů (33,5 %) mělo generalizované postiţení a 107

pacientů (66,5 %) onemocnění limitované pouze na plíce. Všichni pacienti zařazení do studie

byli českého původu a nebyli příbuzní.

U všech pacientů zařazených do studie byla hodnocena retrospektivně následující

klinická i laboratorní data. Mezi sledované parametry patřil věk při stanovení diagnózy,

pohlaví, kouření, hodnota C-reaktivního proteinu (CRP), krevní obraz (počet leukocytů,

lymfocytů, mnoţství hemoglobinu, počet trombocytů), skiagram hrudníku a funkční vyšetření

plic (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % a TLC). Byla sledována také hyperkalcémie,


(SACE), solubilního receptoru pro interleukin 2 (sIL-2R) a neopterinu. Dále byl srovnáván

buněčný profil bronchoalveolární laváţe (CD4+/CD8+) a imunoregulační index (IRI)

v bronchoalveolární laváţní tekutině (BALTe). Dále byla jednotlivá stádia mezi sebou

vyhodnocena a byla sledována dynamika změn funkčního vyšetření a biomarkerů v intervalu 1

roku a 2 let. U pacientů s podezřením na mimoplicní postiţení byla pouţita následující

doplňková vyšetření: rtg kostí, EKG, sonografické vyšetření a magnetická rezonance suspektně

postiţených orgánů, galiová scintigrafie či pozitronová emisní tomografie (PET/CT vyšetření).

7.4. Výsledky

V letech 2007-2011 bylo na Plicní klinice FN v Olomouci diagnostikováno 161

nových případů sarkoidózy. Z tohoto souboru byla u 66 % pacientů diagnostikována sarkoidóza

81

limitovaná na plíce a u 33 % pacientů jsme prokázali generalizované onemocnění. Výskyt

mimoplicního postiţení v naší populaci je niţší ve srovnání s literárními údaji, kde se u

kavkazské populace popisuje mimoplicní postiţení u 50 % případů (Baughman a kol. 2001).

Důvodem můţe být menší pouţívání některých bioptických metod, jako je biopsie jater nebo

biopsie preskalenických uzlin. Pacienti s formou limitovanou na plíce byli mladší (průměrný

věk 45 let) neţ pacienti s generalizovanou formou (průměrný věk 49 let), stejný trend byl

pozorován i při rozdělení na podskupiny dle pohlaví. Ačkoliv se v literatuře udává vyšší výskyt

mimoplicní sarkoidózy u ţen neţ u muţů (Rodrigues a kol. 2011), v naší skupině se zastoupení

ţen a muţů s generalizovanou sarkoidózou nelišilo. Zajímavý je fakt, ţe ve skupině pacientů

s generalizovanou formou sarkoidózy byl zaznamenán trend k vyššímu počtu nekuřáků neţ u

pacientů s limitovanou formou, a to zejména u skupiny muţů.

U našich pacientů jako v obdobných souborech s generalizovaným onemocněním

dominovaly abnormality kalciového metabolismu - hyperkalciurie ve 31,5 % (Sokoloff, Bunim

1959). Koţní postiţení, jsme prokázali u 30 % případů generalizované sarkoidózy. Dále patřilo

k nejčastějším projevům postiţení lymfatického systému, a to postiţení periferních (26 %

pacientů) a centrálních (24 % pacientů) uzlin. V našem souboru byla slezina postiţena v 9,3 %

případů. Ve srovnání se zahraniční literaturou jsme zaznamenali velmi nízký výskyt očního

postiţení, a to pouze u 3,7 % nemocných. Podobně ve srovnání se staršími publikovanými

soubory byl nalezen niţší výskyt postiţení jater, a to v 11,1 %. Ačkoliv se v literatuře udává

asociace mezi sarkoidózou a hyperkalcémií v 5-10 % (Sharma 1996), která u chronických

forem můţe kolísat v závislosti na aktivitě nemoci (Sharma 1996), v našem souboru jsme se

s ní nesetkali. Důvodem můţe být přesnější vyšetřování hyperkalcinémie po dietě.

Přestoţe se u 30-50 % pacientů s plicní sarkoidózou setkáváme s mimoplicním

postiţením, je velmi málo známo o rozdílech v klinických a laboratorních parametrech mezi

pacienty s postiţením limitovaným na plíce a mimoplicní formou sarkoidózy. Při srovnávání

82

skupin pacientů s limitovanou a mimoplicní sarkoidózou nebyl shledán rozdíl ve funkčních

parametrech ani hodnotách krevního obrazu. U ţen i muţů s generalizovanou formou

sarkoidózy byl zjištěn niţší počet trombocytů neţ u nemocných s limitovanou formou, coţ

odpovídá literárním udajům (Wendel 1973; Thadani a kol. 1975; Haran a kol. 2000; Kataria,

Whitcomb 1980; Salazar a kol. 1995).

V literatuře jsme nalezli pouze jednu práci, která se zabývala srovnáním sérových

hladin analytů mezi generalizovanou a plicní sarkoidózou. Tato práce srovnávala sérové

koncentrace 92 pro-zánětlivých proteinů a nalezla rozdíly mezi pacienty s generalizovanou

sarkoidózou a sarkoidózou limitovanou na plíce pouze v sérové koncentraci 7 analytů, a to

CRP, CA125, CD40, feritinu, TNF RII, IL-18 a β-2 mikroglobulinu (Whitacre 2001). V našem

souboru pacientů se však hodnoty CRP mezi pacienty s plicní a mimoplicní sarkoidózou

nelišily, a to ani při rozdělení na podskupiny dle pohlaví. Také koncentrace sérových

biomarkerů SACE, sIL-2R a neopterinu nebyly rozdílné mezi limitovanou a generalizovanou

sarkoidózou.

Mezi další srovnávané parametry patřil buněčný profil BALTe. Nezjistili jsme rozdíl

v absolutním ani relativním počtu alveolárních makrofágů, lymfocytů, neutrofilů a eozinofilů

mezi skupinou pacientů s postiţením limitovaným na plíce a těmi s generalizovaným

onemocněním. Pacienti se také nelišili v zastoupení CD4+ a CD8+ T-lymfocytů, ani hodnotou

imunoregulačního indexu. Při vyšetření BALTebylo však prokázáno, ţe ţeny s

generalizovanou formou sarkoidózy mají signifikantně niţší hodnoty procentuálního zastoupení

CD19+ neţ ţeny s limitovanou formou. CD19+ lymfopenie v periferní krvi pacientů se

sarkoidózou byla popsána v literatuře spolu se zjištěním, ţe je asociována se závaţností nemoci

a mimoplicním postiţením (Neumann a kol. 2002). Autoři spekulují, ţe lymfopenie u

sarkoidózy můţe být způsobena supresí lymfogeneze zejména působením cytokinů, aktivací

83

apoptotických drah nebo redistribucí lymfocytů do míst granulomatózního zánětu

(Whitacre 2001).

84

7.5. Závěry

V rámci dizertační práce bylo zjištěno, ţe pacienti s generalizovanou sarkoidózou byli

starší, převaţovali nekuřáci ve srovnání s pacienty s limitovanou formou. Mezi oběma

skupinami nebyl shledán rozdíl v plicních funkčních parametrech, hodnotách krevního obrazu

ani sérových koncentrací biomarkerů aktivity: CRP, SACE, sIL-2R a neopterinu. Absolutní ani

relativní počty alveolárních makrofágů, lymfocytů, neutrofilů a eosinofilů se nelišily mezi

nemocnými s limitovanou a generalizovanou formou onemocnění, a to ani při rozdělení na

podskupiny dle pohlaví. U ţen s limitovanou formou sarkoidózy byl zjištěn vyšší počet

trombocytů v krevním obraze a vyšší hodnoty funkčního parametru VC a FEV1 neţ u ţen

s generalizovaným onemocněním. Dále bylo zjištěno vyšší zastoupení CD19+ lymfocytů

v BAL ţen s limitovaným onemocněním neţ u pacientek s generalizovanou formou. U

podskupiny muţů nebyl zjištěn ţádný rozdíl ve studovaných parametrech mezi sarkoidózou

limitovanou na plíce a generalizovanou formou. Vzhledem k výše uvedeným výsledkům

srovnání generalizované a limitované sarkoidózy můţeme konstatovat, ţe se uvedené formy

významně neliší z pohledu funkčního postiţení ani imunologických markerů, které ukazují

aktivitu zánětu a mají určitý vztah k etiopatogenezi onemocnění. Z těchto závěrů lze odvodit,

ţe samotné rozdělení na uvedené fenotypické skupiny není indikací k jiné strategii inciální

léčby po stránce výběru léků nebo jejich dávky. Výjimkou zůstanou formy s významným

postiţením jednotlivých orgánů, ať uţ plic, jater, CNS nebo srdce. Bude nutno hledat nové

biomarkery, které by pomohly predikovat závaţnost postiţení a lépe určovat personalizovanou

strategii léčby.

85

8. Summary

8.1. Introduction

Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown etiology, usually

affecting young and middle-aged individuals, most frequently women under 40 years of age.

The most common manifestations of sarcoidosis are intrathoracic involvement with bilateral

hilar lymphadenopathy and/or pulmonary infiltrates; rarely, the pleura and bronchi are affected.

Although the condition is referred to as systemic, its form is often clinically limited to the

lungs. In approximately 50% of cases, however, intrathoracic involvement is observed which is

associated with pulmonary sarcoidosis in more than 90% of cases. Extrapulmonary sarcoidosis

may affect a single organ or multiple organs (generalized form). In the Czech literature, the

terms pulmonary/intrathoracic (limited) and extrapulmonary/extrathoracic (generalized)

involvement are not distinguished and therefore the manifestations are difficult to be described.

In this work, the limited form means involvement of the lungs, intrathoracic nodes and pleura

whereas the generalized form means both pulmonary and extrapulmonary involvement. The

most frequent extrapulmonary involvement are eye and skin lesions; also liver, spleen, lymph

nodes, salivary glands, heart, nervous system, muscles and bone and, more rarely, other organs

may be affected.

8.2. Objectives

Nowadays, very little is known about differences in clinical and laboratory parameters

between patients with disease limited to intrathoracic organs and those with extrapulmonary

sarcoidosis. The aim was to compare selected clinical and laboratory markers in groups of

patients with pulmonary and pulmonary plus extrapulmonary forms of sarcoidosis.

86

1. To compare basic clinical parameters in patients with limited and generalized forms of

sarcoidosis (age, gender, smoking).

2. To compare basic laboratory and functional parameters in patients with limited and

generalized forms of sarcoidosis, such as C-reactive protein (CRP) level, blood count (white

blood cell count, lymphocyte count, hemoglobin level, platelet count), chest radiograph and

lung function tests (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % and TLC). Hypercalciuria and

serum biomarker levels (serum angiotensin-converting enzyme (SACE), soluble interleukin-2

receptor (sIL-2R) and neopterin) were also monitored.

3. To compare bronchoalveolar lavage fluid (BALF) cell profile, including the CD4+/CD8+

ratio.

4. To assess combinations of involvement of individual organs in patients with generalized

sarcoidosis.

5. To compare the above parameters in stage I of generalized and limited forms of sarcoidosis.

6. To compare the above parameters in stage II of generalized and limited forms of sarcoidosis.

7. To compare the dynamics of biomarkers (SACE, sIL-2R, neopterin) after 1 and 2 years from

the diagnosis of the disease.

8.3. Material and Methods

Patients with newly diagnosed intrathoracic/limited sarcoidosis (Group 1) and those

with generalized involvement (Group 2) hospitalized at the Department of Respiratory

Medicine of the University Hospital in Olomouc between January 1, 2007 and December 31,

2011 were included in the study. The entire cohort comprised 161 patients of whom 54 (33.5

87

%) had generalized disease and 107 (66.5 %) had disease limited to the lungs. All enrolled

patients were Czech and unrelated.

In all enrolled patients, the following clinical and laboratory data were investigated

retrospectively: age at diagnosis, gender, smoking, CRP level, blood count (white blood cell

count, lymphocyte count, hemoglobin level, and platelet count), chest radiograph and lung

function tests (FEV1 %, FEV1, VC, VC %, DLCO % and TLC). Hypercalciuria and serum

biomarker levels (SACE, sIL-2R and neopterin) were also monitored. Additionally, cell profile

and CD4+/CD8+ ratio in BALF were compared. Subsequently, individual X-ray stages were

compared and the dynamics of changes in function tests and biomarkers were studied after 1

and 2 years of follow-up. Patients suspected of having extrapulmonary involvement underwent

the following additional investigations: ultrasound, magnetic resonance imaging, gallium

scintigraphy or positron emission tomography/computed tomography scans.

8.4. Results

Between 2007 and 2011, a total of 161 patients were newly diagnosed with sarcoidosis

at the Pneumology Department in University Hospital in Olomouc. Of those, 66.5 % were

diagnosed with sarcoidosis limited to the lungs and 33.5 % were shown to have generalized

disease. The proportion of extrapulmonary involvement in our population is lower when

compared with the literature data stating 50 % of extrapulmonary disease cases in Caucasians

(Baughman et al. 2001). Patients with the form limited to the lungs were significantly younger

(mean age 45 years) than those with generalized disease (mean age 49 years); the same trend

was observed if men and women were studied separately. Although the literature data suggest

that extrapulmonary sarcoidosis is more prevalent in women than in men (Rodrigues et al.

2011), no such difference was observed in our groups of patients with generalized sarcoidosis.

88

Interestingly, there was a trend towards a higher proportion of smokers among patients with

generalized sarcoidosis than among those with the limited form, particularly in the male group.

In our patients with generalized disease, calcium metabolism abnormalities were the

most frequent, with hypercalciuria in 31.5 % of cases, which is consistent with data reported in

the Caucasian population (Sokoloff, Bunim 1959). Skin involvement, the first known

manifestation of sarcoidosis is present in approximately 25 % of patients worldwide (O’Neill

1991; Eklund and Rizzato 2005), was observed in 30 % of generalized sarcoidosis patients.

Another frequent manifestation was the involvement of the lymphatic system, with peripheral

and central nodes being affected in 26 % and 24 % of cases, respectively. Lymphadenomegaly

may occur in any region. Most commonly, the cervical, axillary, epitrochlear and inguinal

lymph nodes are enlarged (Rizzato and Montemurro 2000). The peritoneal and retroperitoneal

lymph nodes are usually clinically silent. Node enlargement is mostly mild, with lymph nodes

being hard and non-ulcerated. Although splenic involvement in the form of splenomegaly is

usually only minimal and asymptomatic, it may also produce pressure symptoms and

hypersplenism. In our cohort, the spleen was affected in 9.3 % of cases. Another common site

affected in sarcoidosis is the eye, with ocular involvement reported in 10-50 % in the European

population and in 50-90 % in the Japanese population (Khan et al. 1977, Crick et al. 1955,

James 1959, Wertheim et al. 2005, Obenauf et al. 1978, Sulavik et al. 1990, Sacher et al. 1984,

Mayers 1990, Qazi et al. 2003, Silver and Messner 1994). In our cohort, the proportion of

patients with ocular involvement was very small (3.7 %). Abnormal liver test results are seen in

approximately 20 % of sarcoidosis patients; sarcoidosis-associated liver involvement, however,

is asymptomatic in most cases (Vatti and Sharma 1997; Lehmuskallio et al. 1977; Hercules and

Bethlem 1984; Chamuleau et al. 1985; Klatskin 1976; Devaney et al. 1993; Judson 2006; James

and Sherlock 1994; Israel et al. 1984; Maddrey et al. 1970). Liver involvement was shown in

11.1 % of our patients. Uterine sarcoidosis, a very rare condition, was also detected (Winslow

89

and Funkhouse 1968). Although the literature data claim that sarcoidosis is associated with

hypercalcemia in 5-10 % of cases (Sokoloff and Bunim 1959), depending on activity of the

disease in chronic forms (Sharma 1996), it was not encountered in our study.

Although 30-50 % of patients with pulmonary sarcoidosis have extrapulmonary

involvement, little is known about differences in clinical and laboratory parameters between

patients with disease limited to the lungs and those with the extrapulmonary form of

sarcoidosis. When comparing the groups of patients with limited and extrapulmonary

sarcoidosis, no differences were found in either functional parameters or blood count values.

Both men and women with generalized sarcoidosis had lower platelet counts than those with

the limited form, which is consistent with the literature data (Wendel 1973; Thadani et al. 1975;

Haran et al. 2000; Kataria and Whitcomb 1980; Salazar et al. 1995).

To the best of our knowledge, only one study reported serum analyte levels in

generalized and pulmonary sarcoidosis. The study compared serum levels of 92 pro-

inflammatory proteins and found differences between patients with generalized disease and

those with sarcoidosis limited to the lungs in serum levels of only 7 analytes, namely CRP,

CA125, CD40, ferritin, TNF RII, IL-18 and β-2 microglobulin (Whitacre 2001). In our cohort,

however, no differences in CRP levels were seen when comparing patients with pulmonary

sarcoidosis and those with extrapulmonary disease, and subgroups of patients according to the

gender. Similarly, concentrations of serum markers (SACE, sIL-2R and neopterin) were not

different in the limited and generalized sarcoidosis groups.

Another studied parameter was the BALF cell profile. No differences in either

absolute or relative counts of alveolar macrophages, lymphocytes, neutrophils and eosinophils

were found between patients with disease limited to the lungs and those with generalized

sarcoidosis. Nor were there differences in the proportions of CD4+ and CD8+ T cells and in the

CD4+/CD8+ ratio. However, the analysis of BALF showed that women with generalized

90

sarcoidosis had lower percentages of CD19+ than women with the limited form of the disease.

This finding is consistent with a recent study reporting CD4+, CD8+ and CD19+

lymphocytopenia in the peripheral blood of patients with sarcoidosis that was associated with

severity of the disease and extrapulmonary involvement (Neumann et al. 2002). The authors

speculate that lymphocytopenia in sarcoidosis may be caused by suppression of lymphogenesis,

in particular by cytokine action, activation of apoptotic pathways or redistribution of

lymphocytes to the sites of granulomatous inflammation (Facco et al. 2011).

8.5. Conclusions

Patients with generalized sarcoidosis were older and mostly non-smokers when

compared with those with the limited form of the disease. There were no differences in

functional parameters, blood count values or serum concentrations of CRP, SACE, sIL-2R and

neopterin when comparing these two groups. Neither absolute nor relative counts of alveolar

macrophages, lymphocytes, neutrophils and eosinophils were different in patients with the

limited and generalized forms of the disease, and in subgroups of patients accorgind to the

gender. Women with limited sarcoidosis had higher platelet counts and higher VC and FEV1

than those with generalized disease. Furthermore, the proportion of CD19+ lymphocytes in

BALF was higher in women with limited disease than in those with the generalized form. In the

male subgroup, no differences in the analyzed parameters were found between sarcoidosis

limited to the lungs and the generalized form. Given the aforementioned results of the

comparison of generalized and limited sarcoidosis, new biomarkers that could predict the level

of involvements in a disease as serious as sarcoidosis are required.

91

9. Seznam literatury

1. Adams JS, Sharma OP, Gacad MA, Singer FR. Metabolism of 25- hydroxyvitaminD3 by

cultured pulmonary alveolar macrophages in sarcoidosis. J Clin Invest 1983;72:1856-1860.

2. Agbogu BN, Stern BJ, Sewell C, Yang G. Therapeutic considerations in patients with

refractory neurosarcoidosis. Arch Neurol 1995;52:875–879.

3. Ali Y, Popescu A, Woodlock TJ. Extrapulmonary sarcoidosis: rapid spontaneus remission of

marked splenomegaly. J Natl Med Assoc 1996;88:714-716.

4. American Thoracic Society/ European Respiratory Society. Statement on sarcoidosis. Joint

Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS)

and the World Association of sarcoidosis and Other granulomatopus disease( WASOG)

adopted by the ATS Board of Directors and the ERS Executive Commitee. Am J Respir Crit

Care Med 1999;160:736-755.

5. Amin EN, Closser DR, Crouser ED. Current best practice in the management of pulmonary

and systemic sarcoidosis. Ther Adv Respir Dis 2014;8:111-132.

6. Awada H, Abi-Karam G, Fayad F. Musculoskeletal and other extrapulmonary disorders in

sarcoidosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17:971–987.

7. Bagg SA, Gordon LL, Judson MA. Diagnostic Šeld of non invasive tests for cardiac

sarcoidosis abstrakt). Proc Am Thorac Soc 2005;2:A864.

8. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al. The use of tetracyclines for the treatment of

sarcoidosis. Arch Dermatol 2001;137:69–73.

9. Barneveld PC, van Leeuwen C, van Isselt JW. Scintigraphic demonstartion of myocardial

sarcoidosis: the added value of single photon emission computed tomography. J Nucl Cardiol

1997;4:256-257.

10. Barre PE, Gascon–Barre M, Meekins JL, et al. Hydrixychloroquine treatment of

hyperkalcemia in patientwith sarcoidosis undergoing hemodialysis. Am J Med

1987;82:1259-1262.

11. Bass NM, Burroughs AK, Scheuer PJ, James DG, Sherlock S. Chronic intrahepatic cholestasis

due to sarcoidosis. Gut 1982;23:417–421.

12. Baughman RP, Hurtubise P. Systemic immune response of patients with active pulmonary

sarcoidosis. Clin Exp Immunol 1985;61: 535-541.

13. Baughman RP, Judson MA, Teirstein AS, Moller DR, Lower EE. Thalidomide for chronic

sarcoidosis. Chest 2002;122:227–232.

14. Baughman RP, Lower EE, Bradley DA, Kaufman AH. Use of cytotoxic therapy for chronic

ophthalmic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16(Suppl):17.

92

15. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse

Lung Dis 2004;21:43–48.

16. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, Rossman MD, Yeager H Jr, Bresnitz EA, DePalo L,

Hunninghake G, Iannuzzi MC, Johns CJ, McLennan G, Moller DR, Newman LS, Rabin DL,

Rose C, Rybicki B, Weinberger SE, Terrin ML, Knatterud GL, Cherniak R. Case Control

Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients

in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885-1889.

17. Baughman RP. Sarcoidosis: usual and unusual manifestations. Chest 1988;94:165–170.

18. Bell HN, Stern PH, Pantzer E, et al. Evidence that increased circulating1-alfa 25

dihydroxyvitamin D is the propable cause for abnormal calcium metabolism in sarcoidosis. J

Clin Invest 1979;64:218-225.

19. Benez A, Metzger S, Fierlbeck G. Treatment of subcutaneous sarcoidosis with allopurinol.

Arch Dermatol 1999; 135:1560–1561.

20. Bloom R, Sybert A, Mascetello VJ. Granulomatous biliary tract obstruction due to sarcoidosis.

Am Rev Respir Dis 1978;117:783–787.

21. Bogliolo LR, Taff ML, Funke S, Mihalakis I. Sudden death due to sarcoid heart disease. J

Forensic Sci 1998;43:1072-1073.

22. Bona JR, Facker SM, Fendley MJ, Nemeroff CB. Neuro-sarcoidosis as a cause of refractory

psychosis: a complicated case report. Am J Psychiatry 1998;155:1106–1108.

23. Bower JS, Belen JE, Weg JG, Dantzer DR. Manifestations and treatment of laryngeal

sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1980;122:325-332.

24. Bradley DA, Baughman RP, Raymond L, Kaufman AH. Ocular manifestations of sarcoidosis.

Semin Respir Crit Care Med 2002;23:543–548

25. Bresnitz EA, Stolley PD, Israel HL, et al. Possible risk factors for sarcoidosis. A case-control

study. Ann N YAcad Sci 1986;465 632–642.

26. Breuer K, Gutzmer R, Volker B, et al. Therapy of noninfectious granulomatous skin diseases

with fumaric acid esters. Br J Dermatol 2005;152:1290–1295.

27. Britt AR, Francis IR, Glazer GM, Ellis JH. Sarcoidosis:abdominal manifestations at CT.

Radiology 1991;178:91–94.

28. Brun J, Kofman J, Faivre JM. Le traitement corticonique de le sarcoidose

médiastinopuilmonaire: necessité d´un traitement précoce et place de I A.C.T.H. terapie (d

apreś un bilan de 75 observations). Poumon Coeur. 1972;28:321-324.

29. Bullmann C, Faust M, Hoffmann A, et al. Five cases with central diabetes insipidus and

hypogonadism as first presentation or neurosarcoidosis. Eur J Endocrinol 2000;142:365-372.

30. Conron M, Beynon HLC.Ketoconazole for the treatment of refractory hypercalcemic

sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:277-280.

93

31. Constantino T, Digre K, Zimmerman P. Neuro-ophthalmic complications of sarcoidosis.

Semin Neurol 2000;20:123–137.

32. Coon WW. Splenectomy for splenomegaly and secondary hypersplenism. World J Surg

1985;9:437-443.

33. Costabel U. Georg. Atlas der bronchoalveolären Lavage. Thieme Verlag Stuttgart. New York.

1999;42-48.

34. Creticus P. Marak, Narendrakumar Alappan, Amit Chopra, Olena Dorokhova, Sumitha,

Sinha, and Achuta K. Guddati Uterine Sarcoidosis: A Rare Extrapulmonary Site of

Sarcoidosis Case Reports in Rheumatology Volume 2013 (2013), Article ID 706738, 5 pages.

35. Crick R, Hoyle C, Mather G. Conjunctival biopsy in sarcoidosis. BMJ 1955;ii:1180–1181.

36. Delaney P. Neurologic manifestations in sarcoidosis: review of the literature, with a report of

23 cases. Ann Intern Med 1977;87:336–345.

37. Deng JC, Baughman RP, Lynch JP III. Cardiac involvement in sarcoidosis. Semin Respir Crit

Care Med 2002;23:513-527.

38. DeRemee RA, Lufkin EG, Rohrbach MS. Serum angiotensin- converting enzyme activity. Its

use in the evaluation and management of hyperkalcaemia associated with sarcoidosis. Arch

intern. Med 1985;145:667-9.

39. DeRemee RA. Clinical profiles of diffuse interstitial pulmonary disease. Futura Publishing Co.

Inc., Mount Kisco,N.Y.,1990;203.

40. Desai MY, Fallert MA. Rapidly progressing congestive heart failure due to cardiac

sarcoidosis involving papilary muscles: a case report and brief review of the literature.

Cardiol. Rev 2003;11:163-168.

41. Devaney K, Goodman ZD, Epstein MS, Zimmerman HJ, Ishak KG. Hepatic sarcoidosis:

clinicopathologic features in 100 patients. Am J Surg Pathol 1993;17:1272–1280.

42. Doherty MJ, Kumar K, Nicholson AA, McGivern DV. Cardiac sarcoidosis: the value of

magnetic resonance imagine in diagnosis and assesment ofresponse to treatment. Respir Med

1998;92:697-699.

43. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of corticosteroid-resistant neurosarcoidosis with a

short-course cyclophosphamide regimen. Chest 2003;124:2023–2026.

44. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of sarcoidosis with infliximab. Chest

2005;127:1064–1071.

45. Douglas AC. Epidemiology of sarcoidosis in Scotland. Acta Med. Scand. 1964;425:118-121.

46. Drent M., Costabel U. Sarcoidosis. European Respiratory Society Journals. Ltd. Monograph.

2005;32:341.

47. Dumas JL, Valeyre D, Chapelon-Abric C, et al. Central nervous system sarcoidosis: follow-up

at MR paging during steroid therapy. Radiology 2000;214:411–420.

94

48. Edmondstone WM, Wilson AG: Sarcoidosis in Caucasians, Blacks and Asians in London. Br J

Dis Chest 1985;79:27–36.

49. Eklund A, Rizzato G. Skin manifestations in sarcoidosis. European Respiratory Journal

Monograph 2005;10:150–163.

50. Amin EN, Closser DR, Crouser ED. Current Best Practice in the Management of Pulmonary

and Systemic Sarcoidosis. Ther Adv Resp Dis 2014;8:111-132.

51. Facco M, Cabrelle A, Teramo A, Olivieri V, Gnoato M, Teolato S, Ave E, Gattazzo C, Fadini

GP, Calabrese F, Semenzato G, Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder.

Thorax 2011;66:144-50.

52. Farman J, Ramirez G, Brunetti J, et al. Abdominal manifestations of sarcoidosis: CT

appearances. Clin Imaging 1995;19:30–33.

53. Fasano R, Rimmerman CM, Jaber WA. Cardiac sarcoidosis: a cause of infiltrative

cardiomyopathy. Cleve Clin J Med 2004;71:483-488.

54. Ferriby D, de Seze J, Stojkovic T, et al. Long-term follow-up of neurosarcoidosis. Neurology

2001;57:927–929.

55. Fery F, Plat L, van de Borne P, et al. Impaired counter- regulation of glucose in a patient with

hypothalamic sarcoidosis. N Engl J Med 1999;340:852–856.

56. Folz SJ, Johnson D, Swensen SJ. Abdominal manifestationsof sarcoidosis in CT studies. J

Comput Assist Tomogr 1995;19:573–579.

57. Georgiou S, Monastirli A, Pasmatzi E, Tsambaos D. Cutaneous sarcoidosis: complete

remission after oral isotretinoin therapy. Acta Derm Venereol 1998;78:457-459

58. Glennas A, Kvein TK, Melby K, et al. Acute sarcoid arthritis: occurrence, seasonal onset,

clinical features, and outcome. Br J Rheumatol 1995;34:45–50.

59. Grutters JC, Fellrath JM, Mulder L, Janssen R, van den Bosch JM, van Velzen-Blad H. Serum

soluble interleukin-2 receptor measurement in patients with sarcoidosis: A clinical evaluation.

Chest 2003. 124:186-95.

60. Guoth MS, Kim J, de Lotbiniere ACJ, Brines ML. Neurosarcoidosis presenting as

hypopituitarism and a cystic pituitary mass. Am J Med Sci 1998;315:220–224.

61. Hamanaka T, Takei A, Takemura T, Oritsu M. Patho- logical study of cases with secondary

open-angle glaucoma due to sarcoidosis. Am J Ophthalmol 2002;134:17–26.

62. Hammond BL, Kataria YP. Nasal sarcoidosis with septal perforation. J Otolaryngol

1980;9:31-34.

63. Haran MZ, Feldberg E, Miller G, Berrebi A. Sarcoidosis presenting as massive splenomegaly

and bicytopenia. Am J Hematol 2000;63:232–233.

64. Hashmi M, Kyritsis AP. Diagnosis and treatment of intra-medullary spinal cord sarcoidosis. J

Neurol 1998;245:178–185.

95

65. Hercules HD, Bethlem NM. Value of liver biopsy in sarcoidosis. Arch Pathol Lab Med

1984;108:831–834.

66. Hiraga H, Yuwai K, Hiroe M, et al. Guideline for the Diagnosis of Cardiac Sarcoidosis: Study

Report on Diffuse Pulmonary Diseases. Tokyo: Ministry of health and Welfare 1993;23-24.

67. Hoitsma E, Drent M, Venstraete E, et al. Abnormal warm and cold sensation thresholds

suggestive of small-fibre neuropathy in sarcoidosis. Clin Neurophysiol 2003;114:2326–2333.

68. Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, et al. Small fiber neuropathy in sarcoidosis. Lancet

2002;359:2085–2086.

69. Hoitsma E, Sharma OP. Neurosarcoidosis. European Respiratory Journal Monograph

2005;10:164–187.

70. Hoyle C, Dawson J, Mather G. Treatment of pulmonary sarcoidosis with streptomycin and

cortisone. Lancet 1955;1:638-643.

71. Huang CT, Heurich AE, Sutton AL, Lyons HA. Mortality in sarcoidosis: a changing pattern of

the causes of death. Eur J Respir Dis 1981;62:231-238.

72. Chalvardjian A. Sarcoidosis of the female genital tract. Am J Obstet Gynecol 1978;132:78-80.

73. Chamuleau RA, Sprangers RL, Alberts C, Schipper ME. Sarcoidosis and chronic intrahepatic

cholestasis. Neth J Med 1985;28:470–476.

74. Chapelon-Abric C, de Zuttere D, DuHaut P, et al. Cardiac sarcodosis: a retrospective study of

41 cases. Medicine 2004;83:315-334.

75. Chin BB, Civilek AC, Mudun A. Resting Tl-201 scintigraphy in the evaluiation of myocardial

sarcoidosis. Clin. Nucl. Med.1997;22:475-478.

76. Christoforidis GA, Spickler EM, Recio MV, Mehta BM. MR and CNS sarcoidosis: correlation

of imaging features to clinical symptoms and response to treatment. AJNR Am J Neuroradiol

1999;20:655–669.

77. Irani SK, Dobbins WO. Hepatic granulomas: a review of 73 patients from one hospital and

survey of the literature. J Clin Gastroenterol 1979;1:131–143.

78. Ishak KG. Sarcoidosis of the liver and bile ducts. Mayo Clin Proc 1998;73:467–472.

79. Islam SM, Tabbara KF. Causes of uveitis at the Eye Center in Saudi Arabia: a retrospective

review. Ophthalmic Epidemiol 2002;9:239–249.

80. Israel HL, Margolis ML, Rose LJ. Hepatic granulomatosis and sarcoidosis. Dig Dis Sci

1984;29:353–356.

81. Jabs DA, Johns CA. Ocular involvement in chronic sarcoidosis. Am J Ophthalmol

1986;102:297–301.

82. Jakse R, Fleischmann G. Diagnosis and therapy of laryngeal sarcoidosis. HNO.

1985;33:118-123.

83. James Dg, Barter S, Jash D, et al. Sarcoidosis of the Upper respiratory Tract (SURT). J

Laryngolotol 1982;96:711-718.

96

84. James DG, Neville E, Carsatairs LS. Bone and joint sarcoidosis. Semin Arthritis Rheum

1976;6:53–81.

85. James DG, Sharma OP. Neurosarcoidosis. Proc R Soc Med 1967;60:1169–1170.

86. James DG, Sherlock S. Sarcoidosis of the liver. Sarcoidosis1994;11:2–6.

87. James DG. Ocular sarcoidosis. Am J Med 1959;26:331– 339.

88. Jansen TLTA, Geusens PPMM. Sarcoidosis: joint, muscle, and bone involvement. European

Respiratory Journal Monograph 2005;10:210–219.

89. Judson MA, Baughman RP.Sarcoidosis. In: Baughman RP, du Bois RM, Lynch JP, eds.

Diffuse Lung disease: A Practical approach. London: England Arnold. 2004. 109-129.

90. Judson MA. Hepatic and splenic sarcoidosis. In: Baughman RP, ed. Sarcoidosis: Lung

Biology in Health and Disease. New York: Marcel Dekker; 2006;210:571–592.

91. Kang S, Suh JH. Radiation therapy for neurosarcoidosis: report of three cases from a single

institution. Radiat Oncol Investig 1999;7:309–312.

92. Karrer S, Abels C, Wimmershoff MB, et al. Successful treatment of cutaneous sarcoidosis

using topical photo- dynamic therapy. Arch Dermatol 2002;138:581–584.

93. Kataria YP, Whitcomb ME. Splenomegaly in sarcoidosis Arch Intern Med 1980;140:35-37.

94. Kato Y, Morimoto S, Uemura A, et al. Efficacy of corticosteroids in sarcoidosis presenting

with antioventricular block. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:133-137.

95. Katoh N, Mihara H, Yasuno H. Cutaneous sarcoidosis successfully treated with topical

tacrolimus. Br J Dermatol 2002;147:154–156.

96. Kay S. Sarcoidosis of the fallopian tubes; report of a case. J Obstet Gynaecol Br Emp

1956;63:871-4.

97. Khan F, Wessley Z, Chazin SR, Seriff NS. Conjunctival biopsy in sarcoidosis: a simple, safe,

and specific diagnostic procedure. Ann Ophthalmol 1977;9:671–676.

98. Klatskin G. Hepatic granulomas: problems in interpretation. Ann NY Acad Sci 1976;278:427–

432.

99. Kolek V. Sarkoidóza – dosud nepoznaná (1). Interní medicína pro praxi 2007;6:276-279.

100. Kolek V. Sarkoidóza – dosud nepoznaná (2). Interní medicína pro praxi 2007;7-8:310-313.

101. Kolek V. Sarkoidóza: známé a neznámé. Praha: Grada 1998.

102. Kolek V. Granulomatózy – současný pohled na etiopatogenezi a klinický význam. Stud

Pneumol Phthiseol 2006;66:147-148.

103. Konrad D, Gartenmann M, Martin E, Schoenle EJ. Central diabetes insipidus as the first

manifestation of neurosarcoidosis in a 10-year-old girl. Horm Res 2000;54:98–100.

104. Krespi YP, Mitrani M, Hussain S, Meltzer CJ. Treatment of laryngeal sarcoidosis with

intralesional steroid injection. Ann otol Rhinol Laryngol 1987;96:713-715.

105. Kumar N, Frohmam EM. Spinal neurosarcoidosis mimicing an idiopathic inflammatory

demyelinating syndrome. Arch Neurol 2004;61:586–589.

97

106. Larsen F, Pehrsson SK, Hammar N, et al. ECG abnormalities in Japanese and Swedish

patients with sarcoidosis: a comparison. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18:284-288.

107. Lehmuskallio E, Hannuksela M, Halme H. The liver in sarcoidosis. Acta Med Scand

1977;202:293–298.

108. llerdal G, Nöu E, Osterman K, et al. Sarcoidosis: epidemiology and prognosis. A 15-year

European study. Am Rev Respir Dis. 1984;130:29–32.

109. Loštáková V, Kolek V, Vašáková M. Sarkoidóza - doporučený postup diagnostiky, terapie a

sledování vývoje onemocnění- str. č1, Standardy ČPFS- Sekce pro intersticiální plicní

procesy. http://pneumologie.cz/odborne/doc/Sarkoidoza.doc (přístup 21.12.2014).

110. Lower EE, Baughman RP. Prolonged use of methotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med

1995;155:846–851.

111. Lower EE, Broderick JP, Brott TG, Baughman RP. Diagnosis and management of

neurological sarcoidosis. Arch Intern Med 1997;157:1864–1868.

112. Lower EE, Smith JT, Martelo OJ, Baughman RP. The anemia of sarcoidosis. Sarcoidosis

1988;5:51-55.

113. Lower EE. Rare forms of sarcoidosis. In: Baughman RP, ed. Sarcoidosis: Lung biology in

health and disease. New York: Marcel Dekker 2006;210:651-670.

114. Loza MJ, Brodmerkel C, Du Bois RM, Judson MA, Costabel U, Drent M, Kavuru M, Flavin S,

Lo KH, Barnathan ES, Baughman RP. Inflammatory profile and response to anti-tumor

necrosis factor therapy in patients with chronic pulmonary sarcoidosis. Clin Vaccine Immunol

2011;18:931-9.

115. Maddrey WC, Johns CJ, Boitnott JK, Iber FL. Sarcoidosis and chronic hepatic disease: a

clinical and pathologic study of 20 patients. Medicine 1970;49:375–395.

116. Marshall R, Theirs B, Judson MA. Sarcoidosis. In:Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al, eds.

Fitzpatrick’sDermatology in General Medicine. 7th edition. New York, 2007.

117. Mayers M. Ocular sarcoidosis. Int Ophthalmol Clin 1990;30:257–263.

118. Merayo-lloves J, Power WJ, Rodriquez A, et al. Secondary glaucoma in patients with uveitis.

Ophthalmologica 1999;213:300–304.

119. Merrill PT, Kim J, Cox TA, et al. Uveitis in the southeastern United States. Curr Eye Res

1997;16:865– 874.

120. Miller R, Sheron N, Semple S. Sarcoidosis presenting with an acute Guillain-Barré syndrome.

Postgrad Med J 1989;65:765–767.

121. Milton CM. Sarcoidosis in ENT Practise. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1976;278:416.

122. Miyara M, Amoura Z, Parizot C, Badoual C, Dorgham K, Trad S, Kambouchner M, Valeyre

D, Chapelon-Abric C, Debré P, Piette JC, Gorochov G. The immune paradox of sarcoidosis

and regulatory T cells. J Exp Med. 2006;203:359-70.

98

123. Montag TW, Dyer LL, Spirtos NM, James LP. Sarcoid-like lesions associated with epithelial

ovarian adenocarcinoma. Obstet Gynecol 1991;78:978-80.

124. Mrazek F, Stahelova A, Kriegova E, Fillerova R, Zurkova M, Kolek V, Petrek M. Functinal

variant ANXA11 R230C: true marker of protection and candidate disease modifier in

sarcoidosis. Genes and Immunit. 2011;12:490-494.

125. Nakata K, Iwata K, Kojima K, Kanai K. Computed tomography of liver sarcoidosis. J Comput

Assist Tomogr 1989;13:707–708.

126. Nardi A, Brillet PY, Letoumelin P, et al. Stage IV sarcoidosis: comparison of survival with the

general population and causes of death. Eur Respir J 2011;38:1368–1373.

127. Nemni R, Galassi G, Cohen M, et al. Symmetric sarcoid polyneuropathy: analysis of sural

nerve biopsy. Neurology 1981;31:1217–1223.

128. Neumann G, Rasmussen KL, Olesen H. Premenopausal metrorrhagia as a symptom of

sarcoidosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:171-3.

129. Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis:

an analysis of 818 patients. Q J Med 1983;52:525–533.

130. O’Neill JH. The differential diagnosis of erythema nodosum. Del Med J 1991;63:683–689.

131. Obenauf CD, Shaw HE, Syndor CF, Klintworth GK. Sarcoidosis and its ophthalmic

manifestations. Am J Oph- thalmol 1978;86:648–655.

132. Ohara K, Judson MA, Baughman RP. Clinical aspects of ocular sarcoidosis. European

Respiratory Journal Mono- graph 2005;10:188–209.

133. Ohara K, Okubo A, Sasaki H, Kamata K. Branch retinal vein occlusion in a child with ocular

sarcoidosis. Am J Ophthalmol 1995;119:806–807.

134. Okamura W, IwasakiT, Toyama T, et al. Usefulness of fasting 18 F-FDG PET in identification

of cardiac sarcoidosis. J Nucl med 2004;45:1989-1998.

135. Oksanen V. Neurosarcoidosis: clinical presentations and course in 50 patients. Acta Neurol

Scand 1896;73:283– 290.

136. Parveen AS, Elliot H, Howel R. Sarcoidosis of the ovary. J Obstet Gynaecol. 2004;24:465.

137. Pereira-Lima J, Schaffner F. Chronic cholestasis in hepatic sarcoidosis with clinical features

resembling primary biliary cirrhosis: report of two cases. Am J Med 1987;83:144-148.

138. Petkovic RT, Pejcic T, Borovac DN, Radojkovic D, Cekic S. Disease Activity Markers in

Sarcoidosis. Scientific Journal of the faculty of medicine in Niš. 2011;8:155-159.

139. Pettersson T. Rheumatic features of sarcoidosis. Curr Opin Rheumatol 1998;10:73–78.

140. Pietinalho A, Ohmichi M, Hiraga Y, Löfroos AB, Selroos O. The mode of presentation of

sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative analysis of 571 Finnish and 686

Japanese patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1996. 13:159-166.

141. Pietinalho A, Ohmichi M, Hirasawa M,et al. Familial sarcoidosis in Finland and Hokkaido,

Japan: a comparative study. Respir Med. 1999;93:408-412.

99

142. PilaPerez R, Sanchex Baez A, Madriano Lopez L. Nasal sarcoidosis: report of the first case in

Cuba. Acta Otorrinolaringol Esp 1990;4:243-244.

143. Plotkin GR, Patel BR. Neurosarcoidosis presenting as chronic lymphocytic meningitis. Pa

Med 1986;89:36–37.

144. Porter N, Beynon HL, Randeva HS. Endocrine and reproductive manifestations of sarcoidosis.

QJM. 2003;96:553-61.

145. Powers WJ, Miller FM. Sarcoidosis mimicking glioma: case report and review of intercranial

sarcoidosis like mass lesions. Neurology 1981;31:907–910.

146. Qazi FA, Thorne JE, Jabs DA. Scleral nodule associated with sarcoidosis. Am J Ophthalmol

2003;136:752–754.

147. Rizzato G, Columbo P. Nephrocalcinosis as a presenting features of chronic sarcoidosis: a

prospective study Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis 1996;13:167- 172.

148. Rizzato G, Montemurro L.The Clinical spectrum of the sarcoid peripheral lymph node.

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:71-80.

149. Rodrigues SC, Rocha NA, Lima MS, Arakaki JS, Coletta EN, Ferreira RG, Gonzaga LR,

Pereira CA. Factor analysis of sarcoidosis phenotypes at two referral centers in Brazil.

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011;28:34-43.

150. Römer T, Schwesinger G, Foth D. Endometrial sarcoidosis manifesting as recurrent

serometra in a postmenopausal woman. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:482-3.

151. Rosa e Silva JC, de Sá Rosa e Silva AC, Aguiar FM, Poli Neto OB, Candido dos Reis FJ,

Nogueira AA. Isolated endometrial polypoid sarcoidosis in a post-menopausal patient: case

report. Maturitas 2006;53:489-91.

152. Rosenfeld SI, Steck W, Breen JL. Sarcoidosis of the female genital tract: a case presentation

and survey of the world literature. Int J Gynaecol Obstet 1989;28:373-80.

153. Rossman MD, Thompson B, Frederick M, et al. HLA- DRB1*1101: a significant risk factor for

sarcoidosis in blacks and whites. Am J Hum Genet 2003;73:720–735.

154. Rothova A, Alberts C, Glasius E, Kulstra A, Buitenhuis HJ, Breebaart AC. Risk factors for

ocular sarcoidosis. Doc Ophthalmol 1989;72:287–296.

155. Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol 2000;84:110–116

156. Rothova A. Posterior segment involvement in sarcoidosis. In: Ohno S, Aoki K, Usui M, Uchio

E, eds. Uveitis Today. Amstrdam: Elsevier;1998:207-210.

157. Rudzki C, Ishak KG, Zimmerman HJ. Chronic intrahepatic cholestasis of sarcoidosis. Am J

Med 1975;59:373–387.

158. Rybicki BA, Major M, Popovich J, Maliarik MJ, Iannuzzi MC. Racial differences in

sarcoidosis incidence: A 5-year study in a health maintenance organization. Am J Epidemiol.

1997;145:234–241.

100

159. Sacher M, Lanzieri CF, Sobel LI, Som PM. Computed tomography of bilateral lacrimal gland

sarcoidosis. J Comput Assist Tomogr 1984;8:213–215.

160. Salazar A, Mana J, Corbella X, Albareda JM, Pujol R. Splenomegaly in sarcoidosis: report of

cases. Sarcoidosis 1995;12:131-134.

161. Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS. Metho- trexate therapy for chronic

noninfectious uveitis: analysis ofa case series of 160 patients. Ophthalmology

2001;108:1134–1139.

162. Sartwell PE, Edwards LB. Epidemiology of sarcoidosis in the US Navy. Am J Epidemiol

1974;99:250–257.

163. Saussine A, Tazi A, Feuillet S, Rybojad M, Juillard C, Bergeron A, Dessirier V, Bouhidel F,

Janin A, Bensussan A, Bagot M, Bouaziz JD. Active chronic sarcoidosis is characterized by

increased transitional blood B cells, increased IL-10-producing regulatory B cells and high

BAFF levels. PLoS One 2012;7:e43588.

164. Scott GC, Berman JM, Higgins JL. CT patterns of nodular hepatic and splenic sarcoidosis: a

review of the literature. J Assist Comput Tomogr 1997;21:369–372.

165. Scadding JG, Mitchel DN: Sarcoidosis, second edition 1985

166. Sculley RE, Mark EJ, McNeely WF, et al. Case records of the Massachusetts General

Hospital, Case 8–1998. N Engl J Med 1998;338:747–754.

167. Sekiguchi M, Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M. Cardiac sarcoidosis: diagnostic, prognostic, and

therapeutic consideration. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:495-510.

168. Selroos O, Koivunen E, Useful of fine – needle aspiration biopsy of the spleen in diagnostic of

sarcoidosis. Chest 1983;83:193-195.

169. Sharma OP, Maheshwari A, Thaker K.Myocardial sarcoidosis, Chest 1993;103:253-288.

170. Sharma OP, Sharma AM. Sarcoidosis of the nervous system: a clinical approach. Arch Intern

Med 1991;151: 1317–1321.

171. Sharma OP, Trowell J, Cohen N, et al. Abnormal calcium metabolism in sarcoidosis. In:

Turiaf J, Chabot J, eds. La sarcoidose: Rapp IV Conf Intern. Paris: Maison De Cie

1967:627-632.

172. Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective based on the study of 37 patients.

Chest 1997;112:220–228.

173. Sharma OP. Renal sarcoidosis and hypercalcemia. European Respiratory Journal Monograph

2005;10:220-232.

174. Sharma OP. Sarcoidosis of the upper respiratoty tract: selected cases emphasizing diagnostic

and therapeutic difficulties. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:227-233.

175. Sharma OP. Vitamin D, calcium, and sarcoidosis. Chest 1996;109:535-539.

101

176. Shimada T, Shimada K, Sakane T, et al. Diagnosis of cardiac sarcoidosis and eveluation of

the efects of steroid therapy by gadolinium -DPTA- enhanced magnetic resonance imaging .

Am J. Med 2001;110:520-527.

177. Schulte W, Kirstien D, Drent M, Costabel U. Cardiac involvement in sarcoidosis. Euroean

Respiratory Journal Monograph 2005;10:130-149.

178. Siltzbach LE, Teirstein AS. Chloroquine therapy in 43patients with intrathoracic and

cutaneous sarcoidosis. Acta Med Scand 1964;425:302–308.

179. Silver MR, Messner LV. Sarcoidosis and its ocular manifestations. J Am Optom Assoc

1994;65:321–327.

180. Silverman KJ, Hutchins GM, Bulkley BH. Cardiac sarcoid: a clinicopathological study of 84

unselected patients with systemic sarcoidosis. Circulation 1978;58:1204-1211.

181. Sirai M, Sato A, Chida K. The influence of ovarian hormones on the granulomatous

inflammatory process in the rat lung. Eur Respir J. 1995;8(2):272–277.

182. Sokoloff L, Bunim JJ. Clinical and pathological studies of joint involvement in sarcoidosis. N

Engl J Med 1959;260: 841–847.

183. Spaide RF, Ward DI. Conjunctival biopsy in the diagnosis of sarcoidosis. Br J Ophthalmol

1990;74:469–471.

184. Spiteri MA, Matthey F, Gordon T, et al. Lupus pernio: a clinico-radiological study of

thirty-five cases. Br J Dermatol 1985;112:315–322.

185. Stern BJ, Krimholz A, Johns C, et al. Sarcoidosis and its neurologic manifestations. Arch

Neurol 1985;42:909–917.

186. Stern BJ, Schonfeld SA, Sewell C, et al. The treatment of neurosarcoidosis with cyclosporine.

Arch Neurol 1992;49: 1065–1072.

187. Sulavik SB, Palestro CJ, Spencer RP, et al. Extrapulmonary sites of radiogallium

accumulation in sarcoidosis. Clin Nucl Med 1990;15:876–878.

188. Swigris JJ, Olson AL, Huie TJ, et al. Sarcoidosis-related mortality in the united states from

1988 to 2007. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1524–1530.

189. Taavitsainen M, Koivuniemi A, Helmminen J, et al. Aspiration biopsy of the spleen in patients

with sarcoidosis.Acta Radiol 1987;28:723-725.

190. Thadani U, Aber CP, Taylor JJ. Massive splenomegaly, pancytopenia and haemolytic anemia

in sarcoidosis. Acta Haematol 1975;53:230–240.

191. Thomas E, Micci D. Chronic intrahepatic cholestasis with granulomas and biliary cirrhosis.

JAMA 1977;238: 337–338.

192. Tobias JK, Santiago SM, Williams AJ. Sarcoidosis as a cause of left recurent laryngeal nerve

palsy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:971-972.

193. Torralba KD, Quismorio FR. Sarcoid arthritis: a review of clinical features, pathology, and

therapy. Sarcoidosis BASF Diffuse Lung Dis 2003;20:95–103.

102

194. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, et al. Histologic diagnostic rate of cardiac sarcoidosis:

evaluation of endomyocardial biopsies. Am Heart J 1999;138:299-302.

195. Umetani K, Ishihara T, Sawanobori T, et al. Successfully treated complete atrioventricular

block with corticosteroid in a patient with cardiac sarcoidosis: usefulness of Galium-67 and

thalium -201 scintigraphy. Intern Med 2000;39:245-248.

196. Valentonyte R, Hampe J, Huse K, et al. Sarcoidosis is associated with a truncating splice site

mutation in BTNL2. Nat Genet 2005;37:357–364.

197. Valla D, Pessegueiro-Miranda H, Degott C, Lebrec D, Rueff B, Benhamou JP. Hepatic

sarcoidosis with portal hypertension. A report of seven cases with a review of the literature. Q

J Med 1987;63:531-44.

198. Varron L, Cottin V, Schott AM, et al. Late-onset sarcoidosis. Medicine 2012;91:137–143.

199. Vašáková M, Šterclová M, Anton J. Sarkoidóza – systémová nemoc, co je nového. Prakt. lékař

2008;88:208-212.

200. Vatti R, Sharma OP. Course of asymptomatic liver involvement in sarcoidosis: the role of

therapy in selected cases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:73–76.

201. Vignaux O, Dhote R, Duboe D, et al. Clinical signifikance of myocardial magnetic resonance

abnormalitis in patiens with sarcoidosis. Chest 2002;122:1895-1901.

202. Votava V. Sarkoidóza. Avicenum, Praha 1985, s.128

203. Warshauer DM, Dumbleton SA, Molina PL, et al. Abdominal CT findings in sarcoidosis:

radiologic andclinical correlation. Radiology 1994;192:93–98.

204. Warshauer DM, Molina PL, Hamman SM, et al. Nodular Sarcoidosis of the liver and spleen:

anylysis of 32 cases. Radiology 1995;195:757-762.

205. Webb AK, Mitchell DN, Bradstreet CMP, Salsbury AJ. Splenomegaly and splenectomy in

sarcoidosis. J Clin Pathol 1979;32:1050-1053.

206. Wells AU, Hirani N. Interstitial lung disease guideline. Thorax 2008; 63:1-58.

207. Wendel H. Relation between spleen size and thrombocyte number in sarcoidosis. Z Erkr

Atmungsorgane Folia Bronchol. 1973;138:273-8.

208. Wertheim MS, Mathers WD, Suhler EB, et al. Histo- pathological features of conjunctival

sarcoid nodules using noninvasive in vivo confocal microscopy. Arch Ophthalmol

2005;123:274–276.

209. West SG, Kotzin BL. Sarcoidosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,

Weisman MH, eds. Rheumatology. 3rd ed. Edinburgh: Mosby, Elsevier; 2003:1735–1752.

210. Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol 2001;2:777–780.

211. Wilcox A, Bharadwaj P, Sharma OP. Bone sarcoidosis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:321–

329.

212. Winslow RC, Funkhouser JW. Sarcoidosis of the female reproductive organs. Report of a

case. Obstet Gynecol 1968;32:285-9.

http://thorax.bmj.com/search?author1=A+U+Wells&sortspec=date&submit=Submit

http://thorax.bmj.com/search?author1=N+Hirani&sortspec=date&submit=Submit

103

213. Wuntakal R, Bharathan R, Rockall A, Jeyarajah A. Interesting case of ovarian sarcoidosis: the

value of multi disciplinary team working. World J Surg Oncol 2007;5:38.

214. Yanardag H, Pamuk ON, Karayel T. Cutaneous involvement in sarcoidosis: analysis of the

features in 170 patients. Respir Med 2003;97:978–982.

215. Yazaki Y, Osobe M, Hiroe M, et al. Prognostic determinants of long –term survival in

Japanese patients with cardiac sarcoidosis treated with prednisone. Am J Cardiol

2001;88:1006-1010.

216. Young RL, Harkleroad LE, Lordon RE, Weg JG. Pulmonary sarcoidosis: a prospective

evaluation of glucocorticoid therapy. Ann.Intern.Med.1970;73,207-2012

217. Zajieck JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis: diagnosis and

management. Q J Med 1999;92:103–117.

218. Zic JA, Horowitz DH, Arzubiaga C, King TE. Treatment of cutaneous sarcoidosis with

chloroquine: review of the literature. Arch Dermatol 1991;127:1034–1040.

219. Ziegenhagen MW, Rothe ME, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Bronchoalveolar and

serological parameters reflecting the severity of sarcoidosis. Eur Respir J 2003;21:407-13.

104

10. Seznam použitých zkratek

ACE angiotenzin konvertující enzym

BALTe bronchoalveolární tekutina

BHL bilaterální hilová lymfadenopatie

CIK cirkulující imunokomplexy

CNS centrální nervový system

CRP C - reaktivní protein

DLCO Difuzní plicní kapacita pro oxid uhelnatý

DNA deoxyribonukleová kyselina

EAA exogenní alergická alveolitida

EBUS endobronchiální ultrazvuk

EF- LK ejekční frakce levé komory

EKG elektrokardiogram

EMG elekromyogram

EN erytema nodosum

FEV1 forced expiratory volume in 1 second,

usilovný výdech v 1 sekundě

GIT gastrointestinální trakt

HLA histokompatibilní komplex

HRCT high resolution computed tomography,

vysoce rozlišovací CT

IL-12 interleukin 12

IL-18 Interleukin 18

105

INF-gama interferon gama

IRI imunoregulační index

kg kilogram

LS Lofgrenův syndrom

mg miligram

MR magnetická resonance

PET/CT pozitronová a emisní computerová tomografie

PH plicní hypertenze

RNA ribonukleová kyselina

sIL-2R solubilní receptor pro interleukin 2

TBB transbronchiální biopsie

TLC total lung capacity- celková plicní kapacita

TNF-α tumor nekrosis faktor α

VATS videoasistovaná torakoskopie

VC vitální kapacita

106

12. Seznam publikací a přednášek

1. Práce související s dizertační prací

1. Ţurková M., Kolek V, Tománková T., Kriegová E.: Extrapulmonary involvement in patients with

sarcoidosis and comparison of routine laboratory and clinical data to pulmonary involvement, Biomed

Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub., 158(4); 2014, 613-620. (IF 2013=1,666)

2. Zurkova M, Turkova M, Tichy T, Pilka R. Kolek V, Kriegova E.: Sarcoidosis of female reproductive

organs in a postmenopausal woman: a case report and review of the literature: is there a potential for

hormone therapy? Menopause 2014 Oct.13/Epub ahead to print/ (IF 2013=2,807)

3. Ţurková M., Kriegová E., Zapletalová J., Vykoupil K., Kolek V.: Srovnání klinických parametrů u

pacientů s nitrohrudní a generalizovanou formou sarkoidózy. Stud. Pneumol. Phthiseol., 73; 2013,

(6):237-242.

4. Ţurková M., Kolek V., Kriegová E.: Generalizovaná sarkoidóza. Interní medicína pro praxi, 15; 2013

(5):163-166.

2. Ostatní publikace

1. Ţurková, M., Köcher, M., Kolek, V.: Problematika plicních arteriovenózních zkratů. Stud. Pneumol.

Phthiseol., 62, 2002, s. 33-35.

2. Ţurková M., Kolek V., Musilová K.: Churg- Straussové syndrom. Interní medicína pro praxi,

11; 2009 (10), s. 463-465.

3. Ţurková M.. Kolek V., Vašáková M., Lošťáková V.: Lymfangioleiomyomatóza – standard diagnózy,

léčby a sledování. Stud. Pneumol. Phthiseol., 72; 2012, č. 4: 191-197.

4. Ţurková M., Kolek V.: Churga-Straussové syndrom. Medical Tribune, VIII; 2012, č. 19: C6.

5. Ţurková M.: Doporučení pro léčbu infekcí dolních dýchacích cest v ambulantní praxi. Lékařské listy

2013(11):11-12. Příloha Zdravotnických novin číslo 23/2013, ročník 62.

107

6. Ţurková M., Sova M., Hobzová M., Tichý T., Pika T.: Amyloidóza jako příčina syndromu obstrukční

spánkové apnoe. Stud. Pneumol. Phtiseol., 74; 2014, č. 4, s. 141-144

7. Ţurková M.. Kolek V., Vašáková M., Lošťáková V.: Lymfangioleiomyomatóza – standard diagnózy,

léčby a sledování. Stud. Pneumol. Phthiseol., 72; 2012, č. 4: 191-197.

8. Ţurková M., Kolek V.: Churga-Straussové syndrom. Medical Tribune, VIII; 2012, č. 19: C6.

9. Kolek, V., Ţurková, M., Petřek, M., Lošťáková, V.: Klinické zkušenosti s idiopatickou plicní fibrózou

ve vztahu k nové klasifikaci. Stud. Pneumol. Phtiseol., 60, 2000, č. 4, s. 32-34.

10. Kolek, V., Laurincová, B., Ţurková, M., Szotkowská, J., Petřek, M.: Solubilní receptor pro IL-2,

uţitečný ukazatel andomis a prognózy sarkoidózy. Soluble interleukin-2 receptor, a valuable marker of

activity and prognosis of sarcoidosis. Soluble interleukin-2 receptor, a valuable marker of activity and

prognosis of sarcoidosis. Stud. Pneumol. Phtiseol, 61, 2001, 1, s.13 – 16.

11. Hutyrová, B., Pantelidis, P., Drábek, J., Ţurková, M., Kolek, V., Lenhart, K., Welsh, K.I., du Bois,

R.M., Petřek, M.: Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary

fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 165, 2002, s. 148-151.

12. Drajna M., Hutyrová B., Stejskal D., Langová K., Kriegová E., Ţurková M., Petřek M., Kolek V.:

Pouţitie solubilného receptora interleukínu 2 a sérového enzýmu konvertujúceho angiotenzín v

diagnostike a pri hodnotení vývoja sarkoidózy. Stud. Pneumol.Phthiseol., 69; 2009 (5), s.183-189.

13. Lošťáková V., Kolek V., Ţurková M., Losse S., Horák P., Tichý T., Benýšek V.: Wegenerova

granulomatóza a postiţení dýchacích cest. Kazuistiky v pneumologii a ORL, 3; 2010: s.17-20.

14. Kolek V., Ţurková M., Lošťáková V., Flodr P., Papajík T., Kubová Z., Indrák K.: Syndrom

koincidence sarkoidózy a lymfomu. Stud. Pneumol. Phthiseol., 71; 2011 (3): 120-128.

16. Lošťáková V., Kolek V., Losse S., Ţurková M., Gregar J., Flodr. P.: Případ tuberkulózy, s jakým se

často nesetkáváme. Medical Tribune, r. 7; 2011 (6): C6-C7.

17. Mrazek F, Stahelova A, Kriegova E, Fillerova R, Zurkova M, Kolek V, Petrek M. Functional variant

ANXA11 R230C: true marker of protection and candidate disease modifier in sarcoidosis. Genes

Immun. 2011;12(6):490-4. (IF 2011: 3,872)

108

18. Lošťáková V., Kolek V., Vašáková M., Ţurková M.: Sarkoidóza – současné pohledy na standardizaci

diagnostických a léčebných postupů. Stud. Pneumol. Phthiseol., 72; 2012, č. 4: 198-207.

Publikovaná abstrakta

1. Ţurková, M., Kolek, V., Petřek, M., Lošťáková, V.: Klinické zkušenosti s idiopatickou plicní fibrózou

ve vztahu k nové klasifikaci. Respirace, VI, 2000, Suppl. 2, s. 24.

2. Ţurková, M., Köcher, M., Kolek, V.: Problematika plicních A-V zkratů. Respirace, VI, 2000, Suppl. 2,

s. 28.

3. Ţurková, M., Kocher, M., Kolek, V.: Problematika plicních A-V zkratů. X. Kongres Slovenskej a

Českej pneumologickej a ftizeologickej spoločnosti, Poprad, 2000. Sborník abstr. s. 72.

4. Ţurková M., Hobzová M., Panáková S.: Porovnání výsledků vyšetření jednorázovým testovacím

zařízení pro spánkovou apnoi a polysomnografie. IV. Slovensko-český a IX. český kongres o spánku,

Martin, 2007, Sborník abstr., s. 18.

5. Ţurková M.: Churg-Straussové syndrom. XVII Moravskoslezské dny pneumologie, Olomouc, 2008,

Sborník abstr., s. 34.

6. Ţurková M., Kolek V., Hobzová M., Lošťáková V., Dindoš J.: Familiární výskyt neobvyklých plicních

onemocnění. XVI. Luhačovické dny, 2009, s. 36-37.

7. Ţurková M., Kolek V., Grygárková I.: Bronchorhea a její diferenciální diagnostika. XVIII.

Moravskoslezské dny pneumologie, 2009, s. 19.

8. Ţurková M., Kolek V., Hobzová M., Lošťáková V., Dindoš J.: Familiární výskyt neobvyklých plicních

onemocnění. Kazuistiky v Alergologii, Pneumologii a ORL, 6; 2009 (2) Supl.: S10.

9. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr. P.: Koincidence sarkoidózy a lymfomu. XVII.

Luhačovické dny, 2010. Sborník abstrakt, s. 55. ISBN: 978-80-254-6811-1.

10. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr P.: Lymfangioleiomyomatóza – nemoc, která si vybírá.

XIX. Moravskoslezské pneumologické dny, Brno, 8.-9.10.2010, s. 36-37.

109

11. Ţurková M., Hobzová M., Kolek V., Panáková S.: Poruchy dýchání ve spánku u restriktivních

plicních onemocnění. Via practica 2010:7(S5). VII slovensko-český kongres spánkové medicíny

s medzinárodnou účasťou, Bratislava, 2010, s. 30-31.

12. Ţurková M., Kolek V., Karen I.: Léčba infekcí dolních dýchacích cest – doporučený postup pro

praktické lékaře. XVIII. Luhačovické dny, Luhačovice, 2011, Sborník abstract, s. 11-12

13. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V., Kriegová E.: Syndrom kombinované fibrózy a emfyzému

(CPFE). Astma, CHOPN, alergie a imunita – novinky a reminiscence. 10. Setkání lékařů ČR a SR v

Litomyšli, Litomyšl 2011, Sborník abstract, s. 39.

14. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Kriegová E.: Kdy léčit sarkoidózu? Stud. Pneumol. Phthiseol,

Suplement, XVII. Kongres ČPFS a SPFS, Plzeň 2011, s. 113.

15. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V., Kriegová E., Janková J.: Generalizovaná sarkoidóza. XX.

Moravskoslezské dny pneumologie, Olomouc, 2011, Sborník abstrakt, s. 29-30.


praktické lékaře. Medicína pro praxi – IX. Kongres praktických lékařů a sester, Olomouc 2011, s. A9.

17. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Kriegová E.: Kdy léčit sarkoidózu? Stud. Pneumol. Phthiseol,

Suplement, XVII. Kongres ČPFS a SPFS, Plzeň 2011, s. 113.

18. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V.: Dušnost u intersticiálních plicních procesů. XVX. Luhačovické

dny, Luhačovice, 2012, s. 58-59.

19. Ţurková M., Hobzová M., Kolek V.: Koincidence spánkových poruch dýchání a intersticiálních

plicních procesů. XIV. Český a IX. Česko-slovenský sjezd Spánkového lékařství, Olomouc, 2012, s. 19.

20. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Vašáková M.: Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu

syndromu Churg-Straussové. XXI. Moravskoslezské dny pneumologie, Ostrava, 2012, s. 13.

21. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Vašáková M., Gaierová M.: Kazuistika nemocného s IPF,

léčeného pirfenidonem. XXI. Moravskoslezské dny pneumologie, Ostrava, 2012, s. 16.

110

22. Ţurková M., Kolek V., Vašáková M., Lošťáková M.: Lymfangioleiomyomatóza – standard diagnózy,

léčby a sledování. I. kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti, XVI. Hradecké

pneumologické dny. Hradec Králové, 2012, s. 119-120.

23. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V.: Churg-Straussové syndrom. XVII. setkání pneumologů a I.

setkání pneumologů a pneumochirurgů na Štiříně. Štiřín, 2012., s. 4-5.

24. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Dušková M., Tichý T.: Sarkoidóza jater. XVIII. Setkání

pneumologů a II. Setkání pneumologů a pneumochirurgů, Praha. Kazuistiky v alergologii, pneumologii

a ORL, 10; 2013, Suppl.1: 12-13.

25. Ţurková M., Bartoš V., Šterclová M., Doubková M., Binková I., Lošťáková V., Bittenglová R., Lisá

P., Plačková M., Řihák V., Šuldová H., Petřík F., Pšikalová J., Sníţek T., Šisková L., Hrdina R.,

Mokošová R., Tyl. R.: Sledování funkčních parametrů u nemocných s IPF v závislosti na věku, pohlaví a

léčbě. XVII. Hradecké pneumologické dny, Hradec Králové, 2013, CD-s. 40-41.


pacientů s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy. XXII. Moravskoslezské dny pneumologie,

Brno, 2013, s. 35-36.

27. Ţurková M., Kriegová E., Kolek V.: Srovnání klinických parametrů u pacientů s limitovanou a

generalizovanou formou sarkoidózy. Konference vědeckých prací studentů DSP, Olomouc 2013, s. 24.

28. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Dušková M., Tichý T.: Sarkoidóza jater. XVIII. Setkání


a ORL, 10; 2013, Suppl.1: 12-13.

29. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V.: Diferenciální diagnostika bolestí na hrudi se zaměřením se na

bolesti vertebrogenního původu-Tietzův syndrom. XXI. Luhačovické dny, 2014, s. 57.

30. Ţurková M., Kolek V., Vašáková M., Lošťáková V., Bartoš V., Šterclová M., Doubková M., Binková

I., Bittenglová R., Lisá O., Plačková M., Říhák V., Šuldová H., Petřík F., Pšíkalová J., Sníţek T., Šišková

L., Hrdina R., Mokošová R., Tyl R. Hodnocení dynamiky plicní funkcí nemocných s IPF ve vztahu

k jednotlivým léčebným modalitám. Sekce IPP-Registr IPF. XVIII. Hradecké pneumologické dny 2014,

s. 39-40.

31. Ţurková M., Turková J., Kriegova E., Tichý T., Kolek V.: Sarkoidóza v postmenopauzálním období.

111

II. Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, Olomouc 18.- 20.9.2014.



L., Hrdina R., Mokošová R., Tyl R. Vyhodnocení efektu léčby pirfenidonem u nemocných s IPF. II.

Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, Olomouc 18.- 20.9.2014.

33. Ţurková M., Fischer O., Kriegova E., Tichý T., Loštáková V., Kolek V.: Neobvyklá příčina

recidivujícího tumoru retroperitonea. II. Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS

JEP, Olomouc 18.- 20.9.2014.

Seznam přednášek

1. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Petřek M.: Naše zkušenosti s idiopatickou plicní fibrózou. V.

Dny RAPPL aneb dny rinologie, alergologie, pneumologie, praktického lékařství, lázeňství, Karlova

Studánka, 19.- 22.l.2000.

2. Ţurková, M., Kolek, V., Petřek, M., Lošťáková, V.: Klinické zkušenosti s idiopatickou plicní fibrózou

ve vztahu k nové klasifikaci. X. MSD Olomouc, 8-9.9.2000.

3. Ţurková, M., Köcher, M., Kolek, V.: Problematika plicních A-V zkratů. X. MSD Olomouc, 8-9.9.2000.

4. Ţurková, M., Kocher, M., Kolek, V.: Problematika plicních A-V zkratů. X. Kongres Slovenskej a

Českej pneumologickej a ftizeologickej spoločnosti, Poprad, 7.-10.10.2000.

5. Ţurková, M., Kolek, V., Lošťáková, V., Petřek, M.: Naše zkušenosti s idiopatickou plicní fibrózou. VI.

Rinologické dny, Karlova Studánka, 24. – 27.1.2001.

6. Ţurková M., Hobzová M., Panáková S. Porovnání výsledků vyšetření jednorázovým testovacím

zařízení pro spánkovou apnoi a polysomnografie. IV. Slovensko-český a IX. český kongres o spánku, 5.-

6.10.2007, Martin.

7. Ţurková M., Kolek V., Musilová K., Tichý T., Űberall I.: Histiocytóza. XIII. Dny RAPPL, 16.-

19.1.2008, Karlova Studánka

112

8. Ţurková M., Hobzová M., Panáková S.: Porovnání výsledků vyšetření jednorázovým testovacím

zařízením pro spánkovou apnoi a polysomnografie. XIII. Dny RAPPL, 16.-19.1.2008, Karlova

Studánka.

9. Ţurková M.: Churg-Straussové syndrom. XVII Moravskoslezské dny pneumologie, 17.-18.října 2008,

Olomouc.

10. Ţurková M., Kolek V., Hobzová M., Lošťáková V., Dindoš J.: Familiární výskyt neobvyklých

plicních onemocnění. XVI. Luhačovické dny, 27.-28.3.2009, Luhačovice.

11. Ţurková M., Kolek V., Grygárková I.: Bronchorhea a její diferenciální diagnostika. XVIII.

Moravskoslezské dny pneumologie, 9.-10.10.2009, Ostrava

12. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V.: Indikace a kontraindikace transplantace plic. XV. Dny RAPPL,

Karlova Studánka, 20.-24.1.2010.

13. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr P.: Koincidence sarkoidózy a lymfomu. XVII.

Luhačovické dny, 26.-27.3.2010.

14. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr. P.: Lymfangioleiomyomatóza – nemoc, která si

nevybírá. Internistický kongres Brno, 2010.

15. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr. P.: Lymfangioleiomyomatóza – nemoc, která si

nevybírá. XIX. Moravskoslezské pneumologické dny, Brno, 8.-9.10.2010.

16. Ţurková M., Hobzová M., Kolek V., Panáková S.: Poruchy dýchání ve spánku u restriktivních

plicních onemocnění. VII slovensko-český kongres spánkové medicíny s medzinárodnou účasťou.

Bratislava, 15.-16.10.2010.

17. Ţurková M., Voláková E., Kolek V.: Sarkoidóza nebo mykobakterióza. XVI. Dny RAPPL aneb dny

rinologie, alergologie, pneumologie, praktického lékařství, lázeňství. Karlova Studánka, 19.-23. 1.2011.


praktické lékaře. XVIII. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.-26. 3. 2011.


praktické lékaře. Medicína pro praxi – IX. Kongres praktických lékařů a sester, Olomouc 7.-8.4.2011.

113

20. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Kriegová E.: Kdy léčit sarkoidózu? XVII. Kongres ČPFS a

SPFS, Plzeň, 23.-25.6.2011.

21. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Flodr P.: Společný výskyt sarkoidózy a lymfomu VIII.

Pneumologický seminář, Milovy, 9.-10.9.2011.

22. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V., Kriegová E., Janková J.: Generalizovaná sarkoidóza. XX.

Moravskoslezské dny pneumologie, Olomouc, 7.-8.10.2011.

23. Ţurková M., Vašáková M., Kolek V., Lošťáková V.: Doporučený postup pro diagnostiku a léčby

lymfangioleiomyomatózy dle Evropské respirační spoklečnosti Olomouc, 15.11.2011.

24. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V.: Dušnost u sportovkyně ve středním věku. XVII. Dny RAPPL,

Karlova Studánka 18. – 22.1.2012

25. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V.: Dušnost u intersticiálních plicních procesů. XVX. Luhačovické

dny, Luhačovice 30.-31.3.2012.

26. Ţurková M., Kolek V., Vašáková M., Lošťáková M.: Lymfangioleiomyomatóza – standard diagnózy,

léčby a sledování. I. kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti, XVI. Hradecké

pneumologické dny. Hradec Králové, 20.-21.4.2012.

27. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V.: Churg-Straussové syndrom. XVII. setkání pneumologů a I.

setkání pneumologů a pneumochirurgů na Štiříně. Štiřín, 7.6.2012.

28. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Vašáková M.: Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu

syndromu Churg-Straussové. XXI. Moravskoslezské dny pneumologie, Ostrava 5.-6.10.2012

29. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Vašáková M., Gaierová M.: Kazuistika nemocného s IPF,

léčeného pirfenidonem. XXI. Moravskoslezské dny pneumologie, Ostrava 5.-6.10.2012.

30. Ţurková M., Hobzová M, Kolek V.: Koincidence spánkových poruch dýchání a intersticiálních

plicních procesů. XIV. český a IX. Česko- slovenský sjezd spánkového lékařství, Olomouc, 18 – 20.10

2012.

31. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V.: Kašel u IPF. XVIII. Dny RAPPL aneb Dny rinologie,

Alergologie, Praktického lékařství, lázeňství. Karlova Studánka, 23.-26.1.2013

114

32. Ţurková M., Bartoš V., Šterclová M., Doubková M., Binková I., Lošťáková V., Bittenglová R., Lisá

P., Plačková M., Řihák V., Šuldová H., Petřík F., Pšikalová J., Sníţek T., Šisková L., Hrdina R.,

Mokošová R., Tyl. R.: Sledování funkčních parametrů u nemocných s IPF v závislosti na věku, pohlaví a

léčbě. XVII. Hradecké pneumologické dny, Hradec Králové, 19.-20.4.2013.

33. Ţurková M.: Výskyt syndromu obstrukční spánkové apnoe u nemocných s poruchami metabolismu

glukózy. Saegeling Point 2013, Vzdělávací konference pro spánkové laboratoře, spojení teorie a praxe.

9.-11.5.2013, Velké Bílovice.


pacientů s limitovanou a generalizovanou formou sarkoidózy. XXII. Moravskoslezské dny pneumologie,

4.-5.10.2013, Brno.

35. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V., Dušková M., Tichý T. Sarkoidóza jater. XVIII. Setkání


a ORL, 10; 2013, Suppl.1: 12-13.

36. Ţurková M., Kriegová E., Kolek V.: Srovnání klinických parametrů u pacientů s limitovanou a

generalizovanou formou sarkoidózy. Konference vědeckých prací studentů DSP, Olomouc 2013, s. 24.

37. Ţurková M., Kolek V., Lošťáková V.: Tietzův syndromu. XIX. Dny RAPPL, 16.-18.ledna 2014.

38. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V.: Diferenciální diagnostika bolestí na hrudi se zaměřením se na

bolesti vertebrogenního původu-Tietzův syndrom. XXI. Luhačovické dny, 28.-29.3.2014.



L., Hrdina R., Mokošová R., Tyl R. Hodnocení dynamiky plicní funkcí nemocných s IPF ve vztahu

k jednotlivým léčebným modalitám. Sekce IPP-Registr IPF. XVIII. Hradecké pneumologické dny, 11.-

12.4.2014, Hradec Králové.

40. Ţurková M., Turková J., Kriegova E., Tichý T., Kolek V.: Sarkoidóza ţenských reprodukčních

orgánů- vzácná lokalizace mimoplicní sarkoidózy. III. Setkání pneumologů a pneumochirurgů. Praha

Emauzský klášter 5.6.2014.

115

41. Ţurková M., Turková J., Kriegova E., Tichý T., Kolek V.: Sarkoidóza v postmenopauzálním období.

II. Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, Olomouc 18.-20.9.2014.



L., Hrdina R., Mokošová R., Tyl R. Vyhodnocení efektu léčby pirfenidonem u nemocnýchs IPF. . II

.Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, Olomouc 18.- 20.9.2014.

43. Ţurková M., Fischer O., Kriegova E., Tichý T., Loštáková V., Kolek V.: Neobvyklá příčina

recidivujícího tumoru retroperitonea. II .Kongres České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS

JEP, Olomouc 18.- 20.9.2014.

44. Ţurková M, Hobzová M, Sova M, Kolek V, Tichý T, Pika T: Amyloidóza jako příčina syndromu

obstrukční spánkové apnoe. XVI. Český a XI. Česko-Slovenský kongres spánkové medicíny, Praha 6.-

8.11.2014.

Seznam posterů

1. Ţurková M., Lošťáková V., Kolek V., Kriegová E.: Syndrom kombinované fibrózy a emfyzému

(CPFE). 10. Setkání lékařů ČR a SR, Litomyšl, 20. - 21. 5. 2011.

2. Ţurková M., Hobzová M., Koukalová E., Panáková S.: Výskyt poruch metabolismu glukózy u

nemocných s poruchou dýchání ve spánku. XIV. Český a IX. Česko-slovenský sjezd Spánkového

lékařství, 2012, s. 83.

3. Ţurková M., Kolek V., Vašáková M., Lošťáková V., Bartoš V., Šterclová M., Doubková M., Binková I.,

Bittenglová R., Lisá O., Plačková M., Říhák V., Šuldová H., Petřík F., Pšíkalová J., Sníţek T., Šišková

L., Hrdina R., Mokošová R., Tyl R. The effect of pirfenidone on impaired lung function as compared

with the other treatment modalities in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) listed in the

Czech IPF registry na kongresu - Fibrosing interstitial lung diseases of idiopathic and exogenous

origin. Praha 19.-21.6.2014.

Date post:	07-Jan-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	2 times
Download:	0 times

Charakteristiky generalizované sarkoidózy · 1 LÉKAŘSKÁ FAKULTA UNIVERZITY PALACKÉHO V...

Documents