Chřipka a respirační infekce

Eva Žamapchová

Chřipka a ostatní respirační infekce

• Respirační infekce jsou nejčastější příčinou onemocnění

• Je nutné rozlišovat chřipku (influenza) a ostatní respirační infekce

• I když jsou považovány za banální infekce, jsou významnou příčinou úmrtí (v ČR řádově až tisíce úmrtí ročně)

Virus chřipky

• RNA virus z čeledi Orthomyxoviridae• obalený virus, velikost 80-120 nm• povrchové antigeny

• hemaglutinin (H)• neuraminidáza (N)

• není cytotoxický• kompletuje se až pučením přes membránu b.

• přežívají v zaschlých kapénkách hlenu při pokojové teplotě

Virus chřipky

• Lidské druhy A, B, C• Řada zvířecích typů A (kachna, kur, prase...)• Jednotlivé druhy se liší nukleoproteinem• Povrchové antigeny jsou proměnlivé• Antigenní shift

• velká změna povrchových antigenů chřipky A

• Antigenní drift• menší změna ve struktuře povrchových antigenů chřipky A

nebo B

Antigenní shift

Změna typu povrchového antigenu

ptačí viry prasečí viry lidské viryH1-H15 rekombinace H1-H3N1-N9 lidských a ptačích N1-N2

K této změně (rekombinace, „reassortment“) dochází v intervalu 10-30 let - poslední v roce 1968-9

Antigenní drifty

• Objevují se každý rok

• jsou u typů A i B, méně u typu C

• imunita mezi driftovými variantami je částečně zkřížená

Imunita

• Protilátky proti povrchovým antigenům i nukleoproteinu

• neutralizační účinek mají hlavně protilátky proti hemaglutininu

• Cytotoxické CD8 lymfocyty• Imunita je druhově a typově specifická• není celoživotní, klesá s driftovou změnou

viru

Virus chřipky A

• Typy podle neuraminidázy a hemaglutininu• H1 N1 (španělská chřipka 1918-19)

• H2 N2 (asijská chřipka 1957)

• H3 N2 (hongkongská chřipka 1968)

• H1 N1 (reintrodukován 1977)

• H1 N1 (2009 pandemic „new variant“)

• V současnosti kolují typy H1 N1 a H3 N2

Pandemická varianta H1 N1

• Objevil se začátkem 2009 USA, Mexiko• Má RNA lidských i prasečích kmenů

• jde o kmen, u kterého jsou prokazatelné sekvence prasečí H1 N1, lidské H1 N1 a H3 N2

• Antigen H1N1 nové varianty je odlišný od H1N1 epidemické, imunita není zkřížená

• Mezilidský přenos běžný• Průběh i smrtnost podobná, jako u epidemické

chřipky

Rizika pandemie chřipky

• Velký počet nemocných v krátkém časovém úseku (riziko ochromení zdravotnictví, zásobování, dopravy apod.)

• Finanční náročnost (léčby i výpadku hospodářství)

• Smrtnost (% úmrtí z infikovaných) 0,5-1%• Úmrtnost (počet zemřelých na počet

obyvatel) závisí na počtu infikovaných

Prognózy

• V současné době se z pandemické varianty H1 N1 stala běžná epidemická

• Virus má zatím stále vyšší potenciál invazivity do plicní tkáně (vyšší procento pacientů s primární virovou pneumonií)

• Varianty vývoje:– epidemie se bude vyvíjet jako dosud, virus bude kolovat v dalších

letech jako varianta epidemické chřipky – v další vlně se průběh zhorší, zvýší se smrtnost (v současné době

již málo pravděpodobná)– objeví se nová varianta viru, nelze předpovědět ani kdy, ani jak

závažná

Skutečnost roku 2010 a 11

• Virus H1N1 new variant koluje jako epidemický, nahradil H1N1 Chabarovsk, tvořil (2010) 98% všech infekcí

• Spolu s ním koluje stále H3N2 (pouze 2%)• Klinické formy H1N1 jsou o něco mírnější,

než v roce 2009• Stal se součástí vakcíny proti „sezónní“

chřipce

Ptačí kmeny s potenciální patogenitou pro člověka

• Typ H5 N1 - Hong Kong 1997-2003• 1997 epidemie na 3 drůbežích farmách -18 infekcí člověka, 6 úmrtí• 2002 a 2003 epidemie na farmách, 1 úmrtí člověka• od roku 2003-2004 epidemie v JV Asii

• Typ H7 N1 - Itálie 1999-2001• epidemie drůbeže, přenos na člověka neprokázán

• Typ H7 N7 - Holandsko, Belgie, SRN 2003• epidemie na drůbežích farmách, u lidí způsobuje konjunktivitidy,

lehké flu-like infekce. 1 úmrtí. Omezený interhumánní přenos

• Typ H9 N2 - Hong Kong• 2004 záchyt na farmách riziko přenosu na člověka

Je typ H5 N1 hrozbou?

• Za téměř 10 let se neprokázal mezilidský přenos, i když je rozšířen po celém světě

• Objevila se vysokopatogenní a varianta (pro zvířata)• Je velký problém veterinární a ekonomický• V této fázi nejde o problém medicínský• Varování a epidemiologická bdělost nejsou

zbytečné. Pravděpodobnost mutace stávající H5N1 je malá, ale může se objevit jiná, nebezpečná varianta, přenosná na člověka.

Klinický průběh chřipky

• Inkubační doba několik hodin až 2 dny• Přenos kapénkovou infekcí nebo předměty

kontaminovanými sekrety nemocného

• Náhlý začátek s teplotou přes 39 °C• Bolest hlavy, kloubů, svalů, zimnice• Teprve později příznaky respirační infekce• Komplikace respirační a mimorespirační

• pneumonie, laryngotracheobronchitis• myositis, carditis, postižení CNS

Patogeneze

• Většina infekcí probíhá jako lokální infekce respiračního traktu, virémie je vzácná

• Celkové příznaky jsou způsobeny interleukiny a interferonem

• Generalizace je vzácná a velmi závažná (myokarditida, encefalitida)

Diagnostika chřipky• Průkaz antigenu ve výtěru z nosohltanu

• v laboratoři (ELISA, Imunofluorescence) záchyt agens v 50-80%

• bed side testy (rychlotesty v ordinaci) záchyt agens ve 40-70%

• důležitý je správný odběr a transport materiálu• významný v případě indikace léčby virostatiky

• Průkaz RNA ve výtěru nebo sekretech• rychlý velmi citlivý• není běžně dostupný (zatím)

Diagnostika chřipky

• Kultivace• na tkáňových kulturách

– virus roste bez cytopatického efektu– prokazuje se monoklonálními protilátkami nebo

hemadsorpcí– záchyt závisí na odběru a transportu materiálu

• na kuřecím embryu– prokazuje se hemaglutinací– záchyt závisí na odběru a transportu materiálu

Serologická vyšetření

• KFR z párových sér• význam hlavně pro epidemiologické účely• stanovení etiologické diagnózy

• HIT• citlivý test, ale rovněž spíše pro účely

epidemiologického sledování

• Průkaz IgG, IgM, IgA• možnost urychlení diagnostiky

Epidemiologie chřipky A

• Epidemie prokázány již v19. století a dříve• V době vzniku antigenního shiftu vznikají velké

pandemie s vysokou úmrtností• Při pandemii španělské chřipky zemřelo 20 milionů osob, při

pandemii asijské chřipky (1957) 3-5 milionů. Smrtnost španělské chřipky byla kolem 3%, ostatních typů kolem 1%

• Každoročně vznikají epidemie při kterých zemřou v ČR až tisíce osob

• Vysoká nakažlivost pro vnímavé osoby• Vysoké riziko pro staré a chronicky nemocné

Chřipka B

• Působí menší epidemie lokálního charakteru• Nebyly popsány shiftové, jen driftové změny• Klinický průběh je obvykle méně závažný• Výskyt komplikací je nižší• Smrtnost je nízká

Chřipka C

• Působí většinou sporadická onemocnění

• Průběh onemocnění je lehký

• Klinicky se spíše podobá ostatním infekcím horních cest dýchacích

Léčba chřipky

• Většinou symptomatická

• antivirové preparáty• amantadin, rimantadin k léčbě a profylaxi

chřipky A• inhibitory neuraminidázy k léčbě a profylaxi

chřipky A a B

• léčba komplikací

Možnosti prevence

• Jedinou účinnou prevencí je vakcinace• vakcína se připravuje každoročně podle zachycených

kmenů chřipky a odhadu cirkulace viru v příští sezóně• vakcína subjednotková, split, usmrcená• připravuje se živá pro intranasální podání• obsahuje kmeny chřipky A a B

• Profylaktické podávání antivirotik• omezené časově, nedoporučuje se víc než 6 týdnů

Ostatní virové respirační infekce

• Viry parainfluenzy (typy 1-4)

• RS virus

• Adenovirus

• Coronavirus

• Rhinovirus (více než 100 typů)

• Enterovirus (některé typy)

Běžně diagnostikované respirační infekce

• Adenovirus• kultivace je poměrně snadná

• průkaz antigenu (případně i DNA) dostupný

• serologie je dostupná a spolehlivá

• RS virus• Kultivace obtížná ale možná

• průkaz antigenu (RNA) obtížnější

• serologie je dostupná a poměrně spolehlivá

• Parainfluenza 1-3• Kultivace a průkaz antigenu obtížný

• serologie málo spolehlivá

Adenoviry

• Závažné infekce u kojenců a batolat

• Adenovirové pneumonie u dětí mohou mít až smrtelný průběh

• U dospělých epidemie hlavně v kolektivech (vojáci, studenti)

• Častá příčina virových konjunktivitid

• Specifická léčba ani prevence není

RS virus

• Nejzávažnější virová infekce novorozenců a kojenců - bronchiolotida

• Ohroženi hlavně novorozenci nezralí a po léčbě surfaktantem

• Prevence hyperimunním gamaglobulinem (rezervovaná pro extrémně ohrožené děti)

• Léčba - inhalační ribavirin

Viry parainfluenzy

• Závažné respirační onemocnění kojenců• U starších jsou častým původcem

bronchitid• Imunita je nedokonalá přechodná a

typově specifická• Specifická terapie není

Agens u nichž není běžně dostupná diagnostika

• Rhinoviry• je jich více než 100 typů (serologie typově specifická),

kultivace je obtížná, závažnost infekcí obvykle menší

• Coronaviry• závažnost infekcí je obvykle menší, kultivace ani

serologie se běžně neprovádí • nový Coronavirus SARS

• Metapneumovirus• nově objevený původce respiračních infekcí

Virové infekce horních cest dýchacích

• Rhinitida, nasofaryngitida, laryngitida jsou z více než 80% virové

• Angina je virová z více než 60%• Záněty středouší a dutin mají vysoký podíl

virových infekcí hlavně u dětí• Většina infekcí HCD má lehký průběh a

diagnostika se neprovádí

Virové infekce dolních cest dýchacích

• Tracheitidy a bronchitidy jsou většinou virového původu - u dětí z více než 90%

• Pneumonie - podíl virových infekcí kolísá podle sezóny a epidemiologické situace mezi 10-40%. U dětí a mladistvých jsou častější virové a „atypické“ pneumonie (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae) u starších jsou častější bakteriální původci

• Diagnostika pneumonií je nedostatečná

Viry jako původci nových infekcí, importované nákazy

Jak vznikají nové infekce

• Šíření virů ze starých ohnisek při změně životního stylu (Ebola, Lassa)

• Adaptace zvířecího viru na člověka (HIV)

• Vznik nových mutant (Chřipka, SARS)

• Vznik nových ohnisek viru (West Nile)

• Reintrodukce eliminovaného viru (Polio)

Hlavní příčiny šíření nových virů

• Původně izolované oblasti se stávají přístupné

• Většina nových virů pochází z oblasti tropických deštných pralesů

• Moderní cestování zrychluje šíření virů• Velké aglomerace usnadňují šíření virů

Hantavirus Sin nombre• Objevil se 1993 v Novém Mexiku• Horečnatá infekce s respiračním selháním• Virus příbuzný řadě Hantavirů • Nákaza má charakter přírodního ohniska,

rezervoárem ke křečík běloocasý

• Mezilidský přenos je možný, cirkulace v populaci bez rezervoárového zvířete není

• Od té doby se objevilo několik podobných virů s různou symptomatologií (pneumonie, kardiomyopatie)

Ebola (Filiviridae)

• První epidemie v roce 1976 (jižní Sudán. Zair), od té doby řada epidemií 1989 (Reston), 1995 Zair,...

• Hemoragická horečka, přenos úzkým kontaktem (ošetřování nemocných, úprava mrtvých,

sexuální styk) • Šíření se omezí již základními ochrannými

pomůckami• Rezervoár jsou opice (zpracování masa ulovených

nebo uhynulých opic)

Marburg (Filiviridae)

• 1967 epidemie ošetřovatelů opic ve farmaceutické továrně Behring

• První z hemoragických horeček způsobených čeledí Filiviridae

• Přenos: kontakt s opicemi nebo pacienty v inkubační době nebo nemocnými

• 2004 - 2005 epidemie v Angole

Lassa, Machupo, Junin (Arenaviridae)

• Rezervoár myšovití hlodavci

• Hemoragické horečky s vysokou smrtností

• Lassa (1969) v jižní Africe (smrtnost 10%)

• Machupo (1963) v Bolívii

• Junin v Argentině

HIV 1 a 2 (Retroviridae)

• Adaptovaný z opic (SIV)

• Nyní jen interhumánní přenos

• Cesta přenosu z primátů na člověka je nejasná

Nipah virus, Hendra virus

• Oba viry jsou zoonózy

• Infekce jen chovatelů, nebyl zjištěn mezilidský přenos

• Nipah - infekce chovatelů prasat v Malajsii

• Hendra - chovatelé koní v Austrálii

Virus SARS• Největší epidemický výskyt v posledních letech

(2002-3). Začátek pravděpodobně v Číně• Původ stále nejasný (rekombinantní, zvířecí?)• Diagnostické problémy, vysoká nakažlivost• Šíření respiračním i fekálně orálním způsobem• Exportován do řady zemí světa• Domácí přenos mimo Asii byl jen v Kanadě• Další osud viru nejasný - koluje mezi zvířaty od

roku 2004 nebyl zachycen u člověka

Virus West Nile

• Příklad viru, který se rozšířil mimo původní hranice

• Původní rozšíření Eurasie a Afrika• Původce lehkých i těžších meningoencefalitid• Rezervoár ptáci, vektor komár (Culex)• Prokázána celoroční perzistence viru v USA a

Kanadě• Biotop se rozšiřuje

West Nile virus 1999

West Nile virus 2000

West Nile virus 2001

West Nile virus 2002

Monkeypox virus

• Epidemie v USA 2003• Virus importován z Afriky přes obchod s

domácími mazlíčky (Gabunská krysa)• Šířil se i přes místní hlodavce (psouny)• Problém diferenciální diagnózy (neštovice)

Importované členovci přenášené infekce

• Alfaviry• hostitel obratlovci (ptáci), přenašeč komár, člověk jen

příležitostný hostitel

• Flaviviry• hostitel různí obratlovci, přenašeči komáři nebo

klíšťata, člověk příležitostný nebo významný hostitel

• Bunyaviry• hostitel různí obratlovci, přenašeči komáři, klíšťata

nebo bez přenašečů, některé izolované jen z členovců

Nejvýznamnější flaviviry

• Žlutá zimnice (Yellow fever) – byla přenosná i z člověka na člověka (městský typ)– nyní již jen džunglový typ– možnost prevence očkováním

• Dengue– nejvýznamnější nákaza v tropech (hlavně Afrika a Jv. Asie,

Indie)– 4 typy bez zkřížené imunity - po infekci jedním druhem

probíhá infekce semiimunního jedince velmi těžce jako hemoragická horečka

– očkování není k dispozici

Řada nových virů nezpůsobuje dramatické infekce

• Metapneumovirus - původce respiračních infekcí od lehkých po těžké (pneumonie)– Patří mezi paramyxoviry. Objeven až v roce 2000– Rutinní diagnostika není dostupná

• Řada tropických virů přenášených členovci způsobuje lehké nebo středně těžké infekce s téměř nulovou smrtností

Hlavní problémy nově se objevujících agens

• Problémy diagnostiky• Elektronová mikroskopie

• Molekulárně genetické metody (PCR, sekvenace)

• Kultivace a následně vyšetření protilátek

• Poznání způsobu šíření, prevence, léčby

• Problémy šíření informací• Rychlé šíření odborných informací

• Šíření neodborných informací - panika mezi lidmi

Rozšiřování nových infekcí není nové ani typické pro 20. a 21. století. Mění se pouze

rychlost šíření nových agens a také diagnostické možnosti, mezinárodní spolupráce a

úroveň poznání.

Mikroorganismy jako bojové prostředky.

Hlavní vlastnosti biologické zbraně

• Působí strach v napadené populaci

• Včasná diagnóza je obtížná

• Předpokládá se rychlý začátek epidemie

• Vysoká závažnost, vysoká smrtnost

Antrax (Bacillus anthracis)

• Inkubace 2 dny až 6-8 týdnů• První příznaky necharakteristické• Pneumonie má až 90% smrtnost• Mezilidský přenos vzácný ( u pneumonie

nepopsán)

• Vakcinace je možná (vysoké procento komplikací)

• Chemoprofylaxe a léčba je možná

Botulotoxin (Clostridium botulinum)

• Nejjedovatější známá substance

• Šíření potravou (přenos vodou nepopsán)

• Počátek necharakteristický

• Pozdní podání antitoxinu je neúčinné

• Vakcinace není (experimentálně)

Mor (Yersinia pestis)

• Plicní forma zpočátku necharakteristická

• Inkubace 1-2 dny (plicní forma)

• Mezilidský přenos je možný

• Vakcína není k dispozici

• Je možná léčba i chemoprofylaxe

Neštovice (Poxvirus variola)

• Inkubace 7-17 dní• Smrtnost 30%• Mezilidský přenos snadný• Vakcinace

• plošná ukončena 1972 (u nás 1978)• vysoký počet závažných komplikací

• Kauzální léčba není k dispozici

Tularémie (Francisella tularensis)

• Jedno z nejinfekčnějších agens (ID 10 bakterií)

• Inhalační infekce má 30-60% smrtnost• Vakcinace je možná• Léčba a chemoprofylaxe je možná• Evropské kmeny mají nižší virulenci a

mírný průběh - diagnostický problém

Další kandidáti

• Venezuelská koňská horečka

• Žlutá zimnice

• Horečka Rift Valley

• Q horečka

• a pravděpodobně další

Podmínky použití mikroorganizmu jako bojové

zbraně• Výroba musí být snadná (výrobce je v největším

riziku)• Největší problém je dostat zbraň k cílové skupině• Další mezilidský přenos je nežádoucí• Měla by být možná snadná kontrola infekce po

skončení akce • Znalosti a schopnost se s infekcí vyrovnat je

nejlepší obrana

Teroristické použití mikroorganizmu

• Cílem teroristického útoku je způsobit strach, upozornit na sebe, poškodit hospodářství– medializace útoku– i malá úspěšnost je dostatečná

• Často nezáleží na bezpečnosti teroristy• Nezáleží na další kontrole infekce, mezilidský

přenos je nepodstatný

Použití mikroorganizmu je daleko účinnější a efektivnější, použije-li

se jako teroristická zbraň.Použití jako bojové zbraně je stále problematické, protože

cílem útoku je poškození protivníka a ochrana vlastních

lidí.