Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj. anxiolytickými účinky. Vyšší dávky sedativ → stav podobný přirozenému spánku => hypnotika (Hypnos = řecký bůh spánku) Neexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky. Deprese CNS je závislá na dávce, např. u barbiturátů: sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a vasomotorických center, kóma < smrt 1
Transcript
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj.
anxiolytickými účinky.
Vyšší dávky sedativ → stav podobný přirozenému spánku => hypnotika
(Hypnos = řecký bůh spánku)
Neexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky.
Deprese CNS je závislá na dávce, např. u barbiturátů:
sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a
vasomotorických center, kóma < smrt
1
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
První známá sedativa a hypnotika
• opium (s dominujícím analgetickým účinkem)
• ethanol (v malé excitace CNS, ve zvýšené dávce útlum)
První syntetická sedativa a hypnotika (účinky poznány v pol. 19. stol.,
v omezené míře používaná dodnes):
• bromidy (NaBr, KBr, CaBr2)
2
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
OH
OH
Cl3C2,2,2-trichlor-ethan-1,1-diol
chloralhydrát
• v humánní medicině už nepoužívaný, ve veterinární
medicině používaný jako standard při testování sedativ
NH2
O
OH2N
O
O
Pr Me 2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-bis(karbamát)
meprobamát
• už nepoužívaný, dříve velmi populární
O
HN
Br
O
NH2
N-(aminokarbonyl)-2-brom-3-methylbutanamid
ureid kyseliny α-bromisovalerové
bromisoval
• už nepoužívaný
• dříve též složka kombinovaných přípravků s analgetiky
a spasmolytiky
3
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Syntéza meprobamátu
Pr
Me
OCH2O+
Pr
MeHO
O + H2Pr
MeHO
OH COCl2
Pr
Me
O O
O
Cl
O
ClNH3
Pr
Me
O O
O
NH2
O
H2N
4
OH- +2 H2 -H22 CH3CH2CHO Et
OH
Me
O
Et
Me
OPr
Me
OH- H2O
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa bromisovalu
O +OH-
H3C
CH3
OH
H3C
O
CH3
O
CH3
O
CH3
- H2O
OH-
+ H2
kat.
H3C
H3C
CH3
H3C
O
CH3
CH3
H3C 2. H3O+
1. NaClO, H2OO
OH
CH3
H3C
PBr3, Br2
O
Br
CH3
H3C
Br
+ H2NCONH2
- HBr
O
NH
CH3
H3C
Br
NH2
O
5
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
Označovány jako sedativa a hypnotika 1. generace.
Další terapeutické využití barbiturátů:
• intravenosní anestetika
• anxiolytika
• antiepileptika
v minulosti sedativa a hypnotika první volby, téměř vytlačeny
bezpečnějšími benzodiazepiny
6
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
N
O
O
R1
R2
OH
N
R3
Vliv substituentů v polohách 1 a 5 pyrimidinového cyklu
(R1, R2 a R3) na účinnost:
Alkylové skupiny zvyšují lipofilitu a tím prostupnost
léčiva skrz hematoencefalickou bariéru - důsledkem je
strmější nástup a kratší doba účinku.
R1 R2 R3
Et Et H 5,5-diethyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
barbital (VERONAL)
první prodávaný barbiturát
Et Ph H 5-ethyl-5-fenyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
fenobarbital (PHENAEMAL, PHENAEMALETTEN)
Nyní využíván více jako antiepileptikum.
7
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa barbiturátů
-2 EtOH
OEt
OEt
O
O
R1
R2 EtONaH2N
H2N
O+
NH
NHR1
R2
O
O
O
8
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Synthesa diethyl–2-ethyl-2-fenylmalonátu pro synthesu fenobarbitalu
- EtOH
EtONaPh
COOEt
COOEt
EtO
O
+ Ph
COOEt
COOEt
O
COOEt
COOEt- EtOH
EtONaPh
COOEt
OEt
EtO
O
+ Ph
COOEt
COOEt
- CO160-170 °C
1. EtONa2. EtBr Et
Ph
9
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
Nežádoucí vlastnosti barbiturátů:
• toxicita
• nebezpečí předávkování
• možnost vzniku návyku
• není znám specifický antagonista
snaha potlačit nežádoucí vlastnosti barbiturátů obměnami struktury →
piperidin-2,4-diony a piperidin-2,6-diony – nesplněno očekávání, stejné
farmakodynamické vlastnosti jako barbituráty
O
R1
R2
N
O
H O
R1
R2
O
N
H
piperidin-2,4-diony
mj. smutně proslulý thalidomid
piperidin-2,6-diony =
= glutarimidy
10
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
Označovány jako sedativa a hypnotika 2. generace.
dosud nejčastěji používaná sedativa, anxiolytika a hypnotika
Další indikační skupiny s benzodiazepiny:
• anxiolytika
• myorelaxancia
• antikonvulsiva (k léčbě epilepsie, lat. convulsio = škubání, křeč)
• celková anestetika (v kombinaci s dalšími látkami)
Všechny účinky jsou vyvolány interakcí s GABAA-receptory Cl- kanálů,
avšak na jiném vazebném místě než barbituráty.
11
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
Modernější farmaka – zvyšováním jejich dávky nad dávku potřebnou
k vyvolání spánku se mírněji prohlubuje deprese CNS než v případě
barbiturátů.
Závislosti dávka - účinek pro barbituráty a benzodiazepiny.
(KATZUNG, B.G. (ed.). Základní a klinická farmakologie.
Praha : H & H, 1994. Str. 317.) 12
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
N1 2
3
N4
5
67
8
9 O
Y
R
X
R X Y
Me Cl CH 7-chlor-5-fenyl-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
diazepam (APAURIN, VALIUM)
využíván hlavně jako anxiolytikum; na trhu od r. 1963, v letech 1969 –
1982 v USA nejpředpisovanější lék
H Br N 7-brom-2,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
bromazepam (LEXAURIN)
indikován pro symptomatickou léčbu úzkosti závažného stupně, která může
doprovázet insomnii nebo krátkodobé psychosomatické, organické či
psychogenní onemocnění
13
Společné strukturní znaky:
• O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného
triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného
imidazolového kruhu
• fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti),
v poloze 5
• elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění
hypnotického účinku)
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
14
R X Y
H NO2 CH 5-fenyl-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
