Deprese u Deprese u ParkinsonovyParkinsonovy nemocinemoci

Doc. MUDr. Doc. MUDr. Irena Irena RektorovRektorováá, , PhPh.D..D.

1. 1. NeurologickNeurologickáá klinikaklinika LF MULF MU

FN u FN u svsv. Anny, Brno. Anny, Brno

MKN 10 klasifikace depreseMKN 10 klasifikace depreseZÁKLADNÍ PŘÍZNAKY DEPRESE

• 1) depresivní nálada• 2) ztráta zájmů a radosti• 3) snížená energie a aktivita, únavnost

PŘÍDATNÉ PŘÍZNAKY DEPRESE• 4) ztráta sebedůvěry, sebepodceňování• 5) pocity provinění a sebeobviňování• 6) suicidální úvahy a chování• 7) neschopnost rozhodování, soustředění a zpomalené myšlení• 8) psychomotorická retardace nebo agitovanost• 9) poruchy spánku • 10) snížená či zvýšená chuť k jídlu

Deprese v rDeprese v ráámci hybných fluktuacmci hybných fluktuacíí= = subsyndromsubsyndromáálnlníí depresedeprese

WearingWearing offoff (WO)(WO)

•• ZkracovZkracováánníí efektu jednotlivých defektu jednotlivých dáávek (Lvek (L--dopadopa))

•• WearingWearing--offoff se objevuje ase objevuje ažž u 50% pacientu 50% pacientůůllééččených ených levodopoulevodopou po dobu 2 let (po dobu 2 let (StacyStacy, 2006), 2006)

•• PosuzovPosuzováánníí stavu dle denstavu dle denííku hybnku hybnéého stavu, dle ho stavu, dle dotazndotaznííkkůů

•• CAVE fluktuace motorickCAVE fluktuace motorickéé, ale i nemotorick, ale i nemotorickééprojevy fluktuacprojevy fluktuacíí ((psychickpsychickéé, senzitivn, senzitivníí, , autonomnautonomníí)!)!

PramipexolPramipexol a a pergolidpergolid v lv lééččbběě deprese u PN: ZUNGdeprese u PN: ZUNG

ZUNG

40

50

60

70

1 3 4 5 6

Pramipexole

Pergolide

VISIT

Visit I SD VI SDPramipexole 59,6 6,7 49,5 9,8Pergolide 60,4 7,3 43,4 10,8

UPDRS IV

0

2

4

6

8

10

1 2 3 4 5 6

VISIT

Pramipexole

Pergolide

Rektorová et al., Eur J Neurol 2003

TeoretickTeoretickéé výhodyvýhody DA DA agonistagonistůů

v v llééččbběě PN PN

•• NedochNedocháázzíí keke kompeticikompetici s AK v s AK v potravpotravěě

((monoterapiemonoterapie))

•• VVěěttššinaina agonistagonistůů mmáá deldelšíší polopoloččasas úúččinkuinku nenežžlili

LL--dopadopa, , nedosahujnedosahujíí úúččinku Linku L--dopadopa!!!!

•• Prevence rozvoje Prevence rozvoje ččasných motorických asných motorických

komplikackomplikacíí

•• RRůůznznéé momožžnosti aplikace nosti aplikace –– novnovéé lléékovkovéé formy!formy!

RopinirolRopinirol: 5ti : 5ti letletáá studie studie

kontrolovankontrolovanáá placebemplacebem

05/05/0305/05/03--exp.exp.

0

10

20

30

40

50

REQUIP® (ropinirole HCl)(n=177)

Levodopa (n=88)

Prior to L-dopa After L-dopa

% P

atie

nts

5%

36%

20%

45%

Incidence of dyskinesias

Rascol O et al. N Engl J Med. 2000;342:1489.

05/05/0305/05/03--exp.exp.

0

10

20

30

40REQUIP® (ropinirole HCl)

Levodopa

% P

atie

nts

Hallucinations Somnolence Insomnia

17.3%

5.6%

27.4%

19.1%

25.1% 23.6%

Neuropsychiatric side effects

n=179

n=89

DA DA agonistagonistéé –– dlouhodobdlouhodobéé sledovsledováánníí

•• PramipexolPramipexol vs. Lvs. L--dopadopa:: 44--letletáá studie, PPX mstudie, PPX méénněěfluktuacfluktuacíí a a dyskinezdyskinezíí, v, vííce zce záárazrazůů, somnolence, otok, somnolence, otokůůa nia nižžšíší symptomatický efekt ve srovnsymptomatický efekt ve srovnáánníí s Ls L--dopadopa(Holloway, 2004)

•• PramipexolPramipexol vs. Lvs. L--ddopaopa: : 66--ti ti letletéé sledovsledováánníí ADLADL, , celkový skcelkový skóór v r v UPDRSUPDRS: nen: neníí rozdrozdííl mezi obl mezi oběěma ma skupinami lskupinami lééččiv. iv. PPXPPX:: mméénněě hybnýchhybných kkompliomplikackacíí, , zvýzvýššenenáá denndenníí spavost ve srovnspavost ve srovnáánníí s s LL--dopa dopa ((Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators, Arch Neurol 2009)

VedlejVedlejšíší úúččinkyinky DA DA agonistagonistůů

•• BBěžěžnnéé : nausea, : nausea, vomitusvomitus, OH, , OH, psychiatrickpsychiatrickéé

komplikacekomplikace, , zzáácpacpa, , úúnavanava, , zvýzvýššenenáá denndenníí

spavostspavost, , otoky DKKotoky DKK

•• VzVzáácncnéé : : retroperitoneretroperitoneáálnlníí a a pleurpleuráálnlníí fibrosafibrosa, ,

kardikardiáálnlníí valvulopatievalvulopatie (prim(primáárnrníí regurgitace)regurgitace)

•• ICD: porucha kontroly impulsICD: porucha kontroly impulsůů

Kurth et al. Neurology. 1997;48:81-87.

Nutt. Adv Neurol. 1996;69:493-496.Rajput et al. Neurology. 1997;49:1066-1071.

Rinne et al. Neurology. 1998;51:1309-1314.

Inhibitory Inhibitory COMT COMT

•• Inhibice Inhibice 33--OO--methyldopa (3methyldopa (3--OMD)OMD)

•• ZvyZvyššujujíí biologickou dostupnost Lbiologickou dostupnost L--dopadopa

•• ProdluProdlužžujujíí efekt Lefekt L--dopadopa

•• IndikovIndikováán u pacientn u pacientůů s s ““wearing offwearing off””

LL--dopadopa infuzeinfuze

•• PEG: kontinuPEG: kontinuáálnlněě intrajejunintrajejunáálnlněě ((DuodopaDuodopa))

LL--dopadopa -- motorickmotorickéé komplikace: komplikace:

chirurgie PN, ale POZOR deprese!!chirurgie PN, ale POZOR deprese!!ChronickChronickáá stimulace stimulace nclncl. . subthalamicussubthalamicus (DBS)(DBS)

•• PN sPN s pozdnpozdníími motorickými komplikacemi mi motorickými komplikacemi resistentnresistentníími na dostupnou mi na dostupnou medikacimedikaci (s výjimkou (s výjimkou komplikackomplikacíí, kter, kteréé neodpovneodpovíídajdajíí na na dopaminergndopaminergnííterapii) terapii)

•• DobrDobráá responsibilitaresponsibilita na Lna L--DOPADOPA (pozitivn(pozitivníí LL--DOPA DOPA test test –– pokles UPDRS motorickpokles UPDRS motorickéého skho skóóre o 33 %)re o 33 %)

•• NepNepřříítomnost afektivntomnost afektivníí, psychotick, psychotickéé a/nebo kognitivna/nebo kognitivnííporuchyporuchy

•• VVěěk do 70 letk do 70 let

•• NormNormáálnlníí nnáález na MR mozkulez na MR mozku

DepreseDeprese u PNu PN

•• Prevalence Prevalence 40%40% ((CummingsCummings andand MastermanMasterman, , 19991999))

•• LehkLehkáá –– ststřřednedněě ttěžěžkkáá depresedeprese

•• ZtrZtrááta iniciativy a sebevta iniciativy a sebevěědomdomíí, , dysfdysfóórierie, ,

iritabilitairitabilita, , smuteksmutek, , suicidsuicidáálnlníí mymyššlenkylenky x x pocitpocit

vinyviny, , sebeobvisebeobviňňovováánníí

•• AnxietaAnxieta, panick, panickéé atakyataky

SchragSchrag etet alal, 2000: , 2000: DepreseDeprese, , posturposturáálnlníí instabilitainstabilita, ,

kognitivnkognitivníí deficit, tdeficit, tíížže hybne hybnéého postiho postižženeníí

Deprese a kvalita Deprese a kvalita žživota u PNivota u PN

DepreseDeprese u PNu PN

•• DepresDepresivnivníí symptomy symptomy ppřředchedcháázejzejíí rozvoji rozvoji

motorických symptommotorických symptomůů PN vePN ve 1212--37% 37% (Taylor et (Taylor et

al., 1986; al., 1986; ShibaShiba etet alal., 2000., 2000; ; ChaudhuriChaudhuri et al., 2005et al., 2005))

•• NejasnNejasnáá korelacekorelace mezi incidencmezi incidencíí deprese a deprese a

ttíížžíí motorickmotorickéého postiho postižženeníí PN/ dPN/ déélkou PN lkou PN (Richard, 2000; (Richard, 2000; ChaudhuriChaudhuri, 2006, 2006))

ParkinsonovaParkinsonova nemocnemoc

DopaminergDopaminergnníí synapsesynapse

..

PrePre--synapticsynaptickýký

dopamindopaminovýový

transporttransportnníí

ligandligand

PostPost--synaptickýsynaptický

D2 D2 dopaminovýdopaminový

receptorovýreceptorový

ligandligand

DaTSCANDaTSCAN

Zdravý dobrovolnZdravý dobrovolníík Pacient s PNk Pacient s PN

MADRS: zMADRS: záávislvisláá promproměěnnnnáá

VychytVychytáávváánníí radiofarmakaradiofarmaka DATSCAN koreluje s tDATSCAN koreluje s tíížžíí

depresivndepresivníí symptomatikysymptomatiky!!

RektorovRektorováá etet alal, , MovMov DisordDisord 20082008

DopaminDopamin a depresivna depresivníí symptomy u PN symptomy u PN

•• FrontoFronto--subkortiksubkortikáálnlníí okruhyokruhy ((MaybergMayberg, 1994, 1994; ;

WeintraubWeintraub, 2005; , 2005; KoertsKoerts, 2007, 2007))

•• MesokortikolimbickýMesokortikolimbický dopaminergndopaminergníí systsystéém m --

““odmodměňěňovováánní“í“ (D3 receptory) (D3 receptory) ((NestlerNestler andand

CarlezonCarlezon, 2006), 2006)

MADRS SKÓRE

03

69

12

1518

2124

1 6Návštěva

PRAMIPEXOLE

PERGOLIDE

Návštěva 1 SD 6 SD

Pramipexol 15,11 6,62 9,28 7,68

Pergolid 11,25 5,01 10,06 7,28

PramipexolPramipexol a a PergolidPergolid: osmim: osmiměěssííččnníí randomizovanrandomizovanáásrovnsrovnáávacvacíí studie u pacientstudie u pacientůů s pokros pokroččilou PN a ilou PN a

mmíírnou nebo strnou nebo střřednedněě ttěžěžkou depresivnkou depresivníí poruchouporuchou

Celkový průměrný pokles v MADRS skóre byl signifikantní

pouze ve skupině užívajícíPRAMIPEXOL Rektorová et al. Eur. J.

Neurol. 2003, 10:399-406

Follow-up time (months)

MA

DR

S(o

rigin

al s

cale

)

Early disease

(stage A)

Advanced disease

(stage B)

0

5

10

15

20

6M3M0

0

5

10

15

20

6M3M0

0 x 3M: p = 0.2780 x 6M: p = 0.9133M x 6M: p = 0.199

0 x 3M: p = 0.0040 x 6M: p = 0.007

3M x 6M: p = 0.359

RopinirolRopinirol –– efekt na depresivnefekt na depresivníí symptomy PNsymptomy PN

RektorovRektorováá et al., et al., ClinClin NeuropharmacolNeuropharmacol 20082008

Spearman’s rank correlation of changes in values of scales

N = 44

RQ

dosa

ge

UP

DR

S I

II

HA

MA

MA

DR

S

PD

SS

ES

S

RQ dosage 1.00

UPDRS III 0.368 1.00

HAMA 0.141 0.143 1.00

MADRS 0.131 0.226 0.442 1.00

PDSS -0.178 -0.179 -0.340 -0.362 1.00

ESS -0.005 0.129 -0.021 0.087 -0.141 1.00

P < 0.05

RektorovRektorováá et al., et al., ClinClin NeuropharmacolNeuropharmacol 20082008

•• 12 týdn12 týdnůů, dvojit, dvojitěě slepslepáá placebemplacebem kontrolovankontrolovanáá

studie, 76 center, 287 pacientstudie, 76 center, 287 pacientůů bez motorických bez motorických

fluktuacfluktuacíí, GDS, GDS ≥5 a UPDRS I ≥2

• BDI, UPDRS III

•• RegresnRegresníí analýza analýza

prokprokáázala, zala, žže e 80%80%

antidepresivnantidepresivnííhoho

efektu efektu pramipexolupramipexolu

zpzpůůsobeno sobeno ppřříímým mým

efektem na depresivnefektem na depresivníí

symptomysymptomy

DA DA agonistagonistéé v lv lééččbběě depresivndepresivníích ch

symptomsymptomůů u PNu PN

•• DA DA agonistagonistéé majmajíí efekt na depresivnefekt na depresivníí

symptomy PN (symptomy PN (pramipexolpramipexol, , ropinirolropinirol))

•• PrvnPrvníí dvojitdvojitěě slepslepáá studie s studie s pramipexolempramipexolem!!!!!!

ParkinsonovaParkinsonova nemoc: nemoc:

deficity v deficity v neurotransmiterovýchneurotransmiterových

systsystéémechmech

CoolsCools, 2006, 2006

••Deprese u PN:Deprese u PN:

••DA,DA, 5HT, NA deficity5HT, NA deficity

((Burn, 2002; Remy et al., 2005)Burn, 2002; Remy et al., 2005)

DepreseDeprese -- farmakofarmakoterapieterapie

•• SSRISSRI•• TCA (TCA (nortriptylinnortriptylin: : NortrilenNortrilen ®®))

•• Inhibitory MAO Inhibitory MAO -- A (A (moclobemidmoclobemid: : AurorixAurorix ®®, , ApoApo--MoclobMoclob ®®))

•• AgonistAgonistéé dopaminovýchdopaminových receptorreceptorůů !! (D2/D3)!! (D2/D3)

•• JinJináá (nov(nováá) ) antidepresantidepresiivava ((bupropionbupropion, , reboxetinereboxetine, , nefazodonnefazodon, , venlafaxinvenlafaxin, , mirtazapinmirtazapin..)..)

•• AtypickAtypickáá antipsychotikaantipsychotika

•• ECTECT? ? rTMSrTMS??

PPřříípravky SSRI pravky SSRI -- II

•• CitalopramCitalopram::

ApoApo--CitalCital ®®, , ApoApo--CitalopramCitalopram ®®, , CerotorCerotor ®®, , CitaCita ®®, , CitalecCitalec ®®, , CitalopramCitalopram ®®, , DalsanDalsan ®®, , SeropramSeropram ®®, , PramPram ®®, , ZyloramZyloram ®®

•• FluoxetinFluoxetin::

ApoApo--FluoxetineFluoxetine ®®, , DeprexDeprex ®®, , FloxetFloxet ®®, , FluoxinFluoxin ®®, , MagrilanMagrilan ®®, , PortalPortal ®®, , ProzacProzac ®®

•• ParoxetinParoxetin::

ApoApo--ParoxParox ®®, , ArketisArketis ®®, , ParolexParolex ®®, , ParoxetinParoxetin ®®, , RemoodRemood ®®, , SeroxatSeroxat ®®

PPřříípravky SSRI pravky SSRI -- IIII

•• SertralinSertralin::

AdjuvinAdjuvin ®®, , ApoApo--SertralSertral ®®, , AsentraAsentra ®®, , SerliftSerlift

®®, , SetralinSetralin ®®, , StimulotonStimuloton ®®, , ZoloftZoloft ®®

•• FluvoxaminFluvoxamin::

FevarinFevarin ®®

•• EscitalopramEscitalopram::

CipralexCipralex ®®

AntidepresivaAntidepresiva u PN: u PN: metaanalýzymetaanalýzy SSRISSRI

((ChungChung etet alal., 2003)., 2003)

••Nedostatek kontrolovaných Nedostatek kontrolovaných

studistudiíí

••NenNeníí signifikantnsignifikantníí efekt efekt oproti oproti placebuplacebu

••PN PN –– ninižžšíší efekt SSRI efekt SSRI ve srovnve srovnáánníí s pacienty s pacienty s depress depresíí bez PN?? bez PN?? VyVyššíšší placeboplacebo efekt??efekt??

((WeintraubWeintraub etet alal., 2005)., 2005)

BiologickBiologickéé faktory deprese faktory deprese --

noradrenalinnoradrenalin

•• Korelace mezi tKorelace mezi tíížžíí deprese a vychytdeprese a vychytáávváánníím Cm C--

RTI 32 v LC, RTI 32 v LC, medimediááll. thalamu, lev. thalamu, levéém VS, m VS,

pravpravéé amygdaleamygdale (Remy, 2003)(Remy, 2003)

•• NortriptylinNortriptylin, , paroxetinparoxetin

versus versus placeboplacebo ((Menza Menza etet alal., 2008., 2008))

DepreseDeprese -- farmakofarmakoterapieterapie

•• SSRI SSRI

•• TCA (TCA (nortriptylinnortriptylin: : NortrilenNortrilen ®®))•• Inhibitory MAO Inhibitory MAO -- A (A (moclobemidmoclobemid: : AurorixAurorix ®®, , ApoApo--

MoclobMoclob ®®))

•• AgonistAgonistéé dopaminovýchdopaminových receptorreceptorůů !! (D2/D3)!! (D2/D3)

•• JinJináá (nov(nováá) ) antidepresantidepresiivava ((bupropionbupropion, , reboxetinereboxetine, , nefazodonnefazodon, , venlafaxinvenlafaxin, , mirtazapinmirtazapin..)..)

•• AtypickAtypickáá antipsychotikaantipsychotika

•• ECTECT? ? rTMSrTMS??

KombinovanKombinovanéé ppřříípravkypravky

•• MirtazapineMirtazapine::

EspritalEsprital®®, , MirtazapinMirtazapin ®®, , CalixtaCalixta ®®, , RemeronRemeron

®®, , MirzatenMirzaten ®®

•• VenlafaxineVenlafaxine::

ArgofanArgofan ®®, , EfectinEfectin ®®, , ElifyElify ®®, , LafaxonLafaxon ®®, ,

MollomeMollome, , ®® OlwexyaOlwexya ®®, , VelaxinVelaxin ®®, , VenlafaxinVenlafaxin

®®

MagstimMagstim Super Rapid StimulSuper Rapid Stimuláátortor

ZZáávvěěrr

DepreseDeprese u PN:u PN:

•• VýznamnVýznamněě ovlivovlivňňujujee kvalitu kvalitu žživotaivota

•• MMáá vliv na prognvliv na prognóózu onemocnzu onemocněěnníí

•• Je Je nedostatenedostateččnněě diagnostikovdiagnostikováána na

•• VVččasnasnáá diagnostika a pdiagnostika a přřííslusluššnnáá llééččba ba

významnvýznamněě ovlivnovlivníí kvalitu kvalitu žživota lidivota lidíí s PNs PN