EpidemiologickEpidemiologické přístupy v é přístupy v toxikologickém výzkumutoxikologickém výzkumu

EpidemiologieEpidemiologie popis zdravotního stavu populace, popis frekvence a rozsahu a onemocnění na

populační úrovni popis vlivu onemocnění na populaci, včetně socioekonomických dopadů identifikace příčin a rizikových faktorů určitého onemocnění, poskytuje podklady pro

preventivní opatření hodnocení efektivity lékařské péče, jak preventivní tak i následné, poskytuje podklady

pro management prognózy vývoje onemocnění podklady pro analýzu rizik a stanovení zákonných limitů

Epidemiologický popis onemocnění zahrnuje informace o:populaci (velikost, informace o věku, pohlaví, rase, zaměstnání atd.)místě (mezinárodní, národní, lokální studie)prostředí (biologické, chemické, fyzikální podmínky)čase (okamžité, dlouhodobé studie)

kritická analýza dosavadních poznatků (rešerše, meta analýza)

Konceptuální Hypotéza

Syntéza & teorie

Design studie

Operační hypotéza

Pozorování/Data

Empirické závěry

Závěry a interpretace

Analýza dat

Testování alternativních hypotéz,hledání možných interferencí

Sběr dat

Testování alternativních hypotéz,hledání možných interferencí

Ideální koncepce vědecké metody

Míry frekvence onemocnění

Prevalence popisuje zastoupení dané nemoci ve studované populaci v daném okamžikuokamžitý počet nemocných / celkový počet osob ve studované populaciprevalence výhodná pro popis dlouho trvajících chronických onemocněníprevalence závisí na počtu osob, které onemocněli a na délce nemocinení nutně mírou rizika onemocnění

Prevalence = Incidence Doba trvání

Incidence

popisuje výskyt nových případů onemocnění v populaci ve studovaném obdobípočet nových případů / celkový počet osob ve studované populaci v určitém časovém úsekuvysoké hodnoty incidence ukazují na vysoké riziko onemocněnívýhodné při popisu akutních onemocnění

Kauzální vztah Pokud změna frekvence, nebo kvality expozice vede k odpovídající změně ve frekvenci výskytu onemocnění

Typy kauzálních vztahů

postačující příčina – pokud je daný faktor přítomen, nemoc se vždy projeví (genetická onemocnění – Downův syndrom)nutná příčina – pokud daný faktor není přítomen, nemoc se neprojeví (infekční nemoci – tuberkulóza)rizikový faktor – pokud je daný faktor přítomen, zvyšuje pravděpodobnost vzniku onemocnění (cigaretový kouř – rakovina plic)přímý kauzální vztah vs. nepřímý kauzální vztahnekauzální vztah – mezi proměnnými je náhodná (nevysvětlující) závislost (lineární vztah mezi počtem zubních plomb a rizikem infarktu myokardu)

Bradford Hillova kriteria kauzality

Korelace – čím větší korelace mezi nezávislou proměnnou (expozice) a závislou proměnnou (počet onemocnění), tím vyšší pravděpodobnost kauzálního vztahu mezi proměnnými

Semelweis (1818-1865) - významně vyšší úmrtnost na horečku omladnic na klinice řízené porodními bábami, než na klinice řízené lékaři – příčinná souvislost? Durkheim 1951 – počet sebevražd ve 4 pruských regionech na poč. 19 století koreluje s

poměrným zastoupením protestantského obyvatelstva – příčinná souvislost ?

Časová souslednost – příčina by měla předcházet následekblesk předchází hrom – příčinná souvislost?v letech kdy se začalo s průmyslovým spalováním odpadů vzrostl počet případů rakoviny –

příčinná souvislost? (doba latence 20 let !)v letech po zákazu používání azbestu stále stoupá počet případů azbestem vyvolané

rakoviny – příčinná souvislost? (doba latence 20 let)

Bradford Hillova kriteria kauzality

Konzistence – čím větší je shoda výsledků různých studií zabývajících se danou dvojicí

Koherence – logická provázanost s výsledky jiných vědních oborů

Věrohodnost – existence teoretického mechanismu vysvětlujícího vztah mezi příčinou a následkem

formaldehyd je genotoxický a vysoce dráždivý – informace o zvýšeném výskytu tumorů v dýchacích cestách je věrohodnáformaldehyd má velký distribuční objem a rychle se v organismu odbourává, ani vysoké

koncentrace v ovzduší výrazně nezvyšují jeho koncentraci v tělních tekutinách – informace o zvýšeném výskytu nádorů vnitřních orgánů nevěrohodná

Specificita – čím menší počet příčin postačuje k vysvětlení následku, tím lépe Vztah dávka účinek – čím větší míra expozice tím větší míra a četnost následků

emise z dieselových motorů – mnoho studií popisuje vztah k rakovině plic, není vztah dávka účinek, patrně vliv kouření (confounding factor)

Bradford Hillova kriteria kauzality

Experimentální důkaz – řízené experimenty (klinické studie) popisují kauzalitu lépe, než studie pozorovací

problém extrapolace výsledků experimentálních studií na zvířatech prováděných s vysokými koncentracemi látek při odhadu rizika nízkých koncentrací pro člověka

Analogie – podobné následky u podobných příčin

Faktory ovlivňující určení Faktory ovlivňující určení kauzalitykauzality

Bias(zkreslení – systematická chyba)

Vychýlení výsledku jedním směrem (zvyšuje pravděpodobnost nalezení neexistujícího vztahu) - Selection bias (výběrové zkreslení), Allocation bias (chyba přiřazení), Recall bias (informační zkreslení)

Random Error (náhodná chyba)

snižuje pravděpodobnost nalezení existujícího vztahu, snižuje sílu statistických testů

Confounding factor(zavádějící faktor)

neexistující vztah mezi expozicí látce A a onemocněním je nalezen díky vztahu mezi expozicí látce A a látce B, která skutečně dané onemocnění vyvolává

Synergismus vzájemná kombinace dvou či více příčin a jednoho následku

Modifikace efektu různé úrovně expozice vyvolávají různá onemocnění

Rakovina plic o 30% častější mezi konzumenty alkoholu

Stratifikace dat – zvlášť kuřáci a nekuřáci

kouření je zavádějící faktor při popisu vztahu mezi konzumací

alkoholu a rakovinou plic

Observační (pozorovací)Kauzistiky (case reports)

Série případů (case series)

Ekologické studie (ecological studies)

SurveillancePrůřezové studie (cross-sectional studies)

Studie případů a kontrol (case-control studies)

Kohortové studie (cohort studies)

Intervenční (experimentální)Klinické studie (clinical trial)

Terénní kontrolované studie (field trial)

DESKRIPTINÍ

ANALYTICKÉ

KVALITA

VÝPOVĚDI

Epidemiologické studie

Ekologické studie sledují jestli ekologické jednotky (např. obyvatelé městských částí) s vysokou

frekvencí expozice mají též tendenci k vyšší frekvenci výskytu daného onemocnění prevalence onemocnění a prevalence expozic pro danou populaci – každá může být z

jiného zdroje dat (registr znečištění, zdravotní registr) data na úrovni populace – nevíme nic o konkrétní expozici a zdravotním stavu jedinců

zahrnutých do studie není schopná dokázat kauzalitu, pouze míru asociace levná rychlá metoda

Průřezové studie Cross-sectional studies

retrospektivní studienáhodný výběr jedinců ze studované populace – data na individuální bázijednorázový sb ěr dat o zdravotním stavu a expozici studovaných jedincůprevalence onemocnění a prevalence expozicrozdělení popu lace na 4 skupiny – exponovaní s nemo cí, exponovaní bez nemoci, nee xponovaní s nemocí a n eexponovaní bez nemo civ jedno m časovém bod ě porovnáváme riziko onemocn ění v exponované a neexponované populaci nebo míru expozice v nemocné a zdravé populaci můžeme najít vztah (asociaci), ale nelze prokázat kauzalitunedostatek info rmací o časové souslednosti , možná záměna příčiny a násle dku (různá skladba potravin u l idí s určitou nemocí – příčina? následek?)retrospektivní sledován í – zkreslení informací zejména o expozicirychlost, nízká cena

Průřezové studie (cross-sectional studies)

Studie případů a kontrol

Studie případů a kontrol (case-control studies)

Kohortové studie Cohort studies

skupiny jedinců (kohorty) složeny z jedinců, kteří na počátku studie nevykazují sledovaný zdravotní efekt, na základě určitého společenského znaku

Prospektivní kohortové studie– Specific exposure cohorts – kohorty tvořeny na základě různé expozice

rizikovému faktoru, výhodné pokud je expozice málo častá (např. Hirošima)– General population cohorts – expoziční status jedinců stanoven až v průběhu

první fáze studie, někdy periodicky přehodnocován, výhodné u častých nebo simultánních expozic

Retrospektivní (historické) kohortové studie

v kohortách se porovnává výskyt onemocnění

Kohortové studie (cohort studies)

Zdrojová populace

Náhodné vzorkování

Zdraví jedinci

Prevalentní případy

NEMOCNÍ

ZDRAVÍ

NEMOCNÍ

ZDRAVÍ

EXPONOVANÍ

NEEXPONOVANÍ

ČAS

SMĚR ZJIŠŤOVÁNÍ

Míry efektu Používají se k popisu míry onemocnění mezi dvěma skupinami osob

RD – risk diference (rozdíl rizik)absolutní rozdíl v hodnotách incidence (rizika) mezi exponovanou a neexponovanou populací

RR – relative risk (relativní riziko)RR - risk ratio (incidence, prevalence) – průřezová a kohortní studieOR – odds ratio (poměr šancí) - studie případů a kontrol

RR – rate ratio (poměr relativních rizik)poměr poměrů šancípoměr poměrů rizik

Míry efektu – průřezová studieRisk dissease (riziko onemocnění) (exposure) – A/A+B Risk dissease (riziko onemocnění)(no exposure) – C/C+DRisk ratio (poměr rizik) – (A/A+B)/(C/C+D)

Míry efektu – kohortní studie

Míry efektu – studie případů a kontrolodd dissease (šance onemocnět) (exposure) – A/Bodd dissease (šance onemocnět) (no exposure) – C/Dodds ratio (poměr šancí) – (A/B)/(C/D)

RR (Rate Ratio) Síla vztahu 1.0-1.2 žádný 1.2-1.5 slabý 1.5-3.0 střední 3.0-10.00 silný >10.0 velmi silný

Síla vztahu (asociace)

Odds Ratio & Risk RatioOdds Ratio & Risk Ratio

D+ D-

E+ a bE- c d

OR = (a / c) / (b / d)OR = (ad) / (bc)

a / (a +b )RR = ------------ c / (c +d)

a / (a +b ) a / b adRR = ------------ = ------ = -- = OR c / (c +d) c / d bc

Statistické testování dat - hypotézy

Ho - neexistuje vztah mezi expozicí a onemocněním HA – existuje vztah mezi expozicí a onemocněním

příklady nulových hypotéz H0Rate diference = 0RR (relative risk) = 1OR (odds ratio) = 1SMR = 100

Závěr testuplatí H0

(není vztah)platí H1

(je vztah)

nezamítnout H0 správné rozhodnutí Chyba 2. druhu()

zamítnout H0 Chyba 1. druhu()

správné rozhodnutí

Interpretace dat - nastavená (kritická) pravděpodobnost chyby 1. druhu (zamítnutí pravdivé Ho) obvykle 0,05 – tedy pokud je H0 pravdivá, máme 5 % šanci zamítnout ji(1- ) – hladina významnosti testu p – míra kompatibility experimentálních dat s H0 (vypočtená pravděpodobnost chyby 1. druhu) pokud p >> - experimentální data korespondují s H0 – můžeme H0 přijmout

D+ D-

E+ 15 85E- 10 90

IE+ = 15 / (15 + 85) = 0.15IE- = 10 / (10 + 90) = 0.10

RR = IE+/IE- = 1.5, p = 0.393

Pravděpodobnost chyby 1.druhu je větší než kritická hladina – hrozí zamítnutí platné H0

Přestože hodnota RR = 1,5 ukazuje na negativní vliv expozice na zdravotní stav, považujeme tento vliv za statisticky nevýznamný

Čtyřpolní tabulka

Očekávaná hodnota O = (součet řádku*součet sloupce)/celkový součet

2 = (naměřená hodnota – očekávaná hodnota)2 / očekávaná hodnota2 = (15-12,5)2/12,5 + (10-12,5)2/12,5 + (85-87,5)2/87,5 + (90-87,5)2/87,52 = 1,143 (p = 0,285)

df = (řádky-1) * (sloupce – 1) = 12

(1-) (df) = 3,842

2 2O,95 (1) - nezamítáme HO , očekávané a pozorované hodnoty považujeme

za shodné na 95 % hladině významnosti

http://statpages.org/ctab2x2.htmlD+ D- Celkem

E+ 15 (12,5) 85 (87,5) 100

E- 10 (12,5) 90 (87,5) 100

Celkem 25 175 200

Interpretace dat - pravděpodobnost chyby 2. druhu (zamítnutí pravdivé H1)

obvykle 0,20 – tedy pokud je H1 pravdivá, máme 20 % šanci zamítnout ji

(1- ) – síla testu (power)

Při velikosti populace 400 a pravdivosti H1 (RR > 1) musíme zjistit RR = 2,1 (síla testu 82 %) nebo vyšší, abychom mohli přijmout H1

N Incid.

E- 200 0.10 0.10 0.10

E+ 200 0.18 0.21 0.24

RR 1.8 2.1 2.4

Power 58% 82% 95%

Interpretace dat faktory ovlivňující sílu studie

nastavená úroveň - čím nižší , tím nižší síla testupočet sledovaných jedinců v jednotlivých skupinách a celkový počet jedinců – čím nižší celkový počet jedinců a čím vyšší rozdíl v počtech jedinců v jednotlivých skupinách, tím nižší síla testupodíl mezi očekávanou a sledovanou úrovní efektu – čím vyšší E/O tím vyšší síla testu

Exposure N Incid. Risk ratio P- value Power* RR**

None 1000 0.10 1.0 --- --- ---Low 500 0.15 1.5 0.006 77% 1.52

Medium 250 0.15 1.5 0.02 60% 1.64High 100 0.15 1.5 0.12 27% 2.08

* síla testu (power) s danou velikostí populace ( = 0.05) a velikostí RR (risk ratio)** RR (risk ratio) potřebné pro sílu testu (power) 80% při dané velikosti vzorku

Interpretace dat konfidenční interval (CI - confidence interval)

rozsah hodnot bodového odhadu, která na dané hladině významnosti obsahuje skutečnou hodnotu parametrušířka CI – míra přesnosti (čím užší CI, tím vyšší přesnost)studie s větším počtem pozorování mívají užší CI

D+ D-

E+ 15 85

E- 10 90

IE+ = 15 / (15 + 85) = 0.15IE- = 10 / (10 + 90) = 0.10

RR = IE+/IE- = 1.5, p = 0.30

95% C.I. (0.71, 3.07)

Pokud konfidenční interval pro RR obsahuje 1, považujeme vztah mezi expozicí a incidencí za statisticky nevýznamný

Pokud konfidenční interval pro RD (rate difference) obsahuje 0, považujeme vztah mezi expozicí a incidencí za statisticky nevýznamný

Interpretace dat