Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Výsledky aktivace HER1/EGFR

Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk

PKC Ras

JNK AblPI3K Akt MAPK

Extracelulární část

Intracelulární část Transaktivace




PKC Ras



Intracelulární část TransaktivaceTarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu




PKC Ras



Intracelulární část TransaktivaceTarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu




PKC Ras




Mutovaný gen inhibice apoptózy

Léčba TK inhibitorem apoptóza regrese nádoru




PKC Ras




Mutace genu inhibice apoptózy

Léčba TK inhibitorem apoptóza regrese nádoru

Nemutovaný gen zvýšená proliferace

Léčba TK inhibitorem zastavení proliferace prodloužení doby do

progrese a přežití (bez regrese nádoru)

Erlotinib v léčbě NSCLC

Výsledky studií fáze III:

• TALENT

• TRIBUTE

• BR.21

Studie TALENT a TRIBUTE

TALENT TRIBUTE

Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo

Četnost odpovědí (%)

Medián přežití (měsíce)

31,5

9,9

29,9

10,2

21,5

10,8

19,3

10,6

1-leté přežití (%) 41 42 47 44

TALENT: gemcitabin + cisplatina + erlotinib/placebo, n = 1 137

TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n = 1 079

Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků

Studie BR.21 – schéma studie

Randomizace

150 mg Tarceva Placebo

Věk 18 letPotvrzený NSCLC stádia IIIB / IVPS 0, 1, 2, 3Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění1 nebo 2 linie předchozí chemoterapieEGFR pozitivita nevyžadovánaBez předchozí léčby inhibitory EGFRBez nekontrolovaných mozkových metastáz

EGFR pozitivita nevyžadována

2:1

BR.21- Charakteristika souboru

Charakteristika Tarceva

N = 488

Placebo

N = 243

Medián věku (roky) 62 59

Ženy (%) 35 34

PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54

PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9

Adenokarcinomy (%) 50 49

Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1

Odpověď na předchozí chemoterapii

CR/PR 40 40

SD 39 39

PD 21 21

Měřitelné onemocnění (%) 88 87



N = 488

Placebo

N = 243


Ženy (%) 35 34

PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54

PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9




CR/PR 40 40

SD 39 39

PD 21 21




N = 488

Placebo

N = 243


Ženy (%) 35 34

PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54

PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9




CR/PR 40 40

SD 39 39

PD 21 21




N = 488

Placebo

N = 243


Ženy (%) 35 34

PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54

PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9




CR/PR 40 40

SD 39 39

PD 21 21


BR.21 Odpověď na léčbuMěřitelné onemocnění N = 638

Odpověď

Tarceva

N = 427

Placebo

N = 211% CR 1 < 1

% PR 8 < 1

% CR + PR

95% interval spolehlivosti

9

6,4 – 12,0

< 1

0,1 - 3,4

BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách

Podskupina RR pŽeny 14,4 %

0,0065Muži 6,0 %

Adenokarcinom 13,9 %

Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020

Jiný 4,5 %

Nekuřáci 24,7 %<0,0001

Kuřáci 3,9 %



0,0065Muži 6,0 %

Adenkarcinom 13,9 %


Jiný 4,5 %

Nekuřáci 24,7 %<0,0001

Kuřáci 3,9 %



0,0065Muži 6,0 %

Adenkarcinom 13,9 %


Jiný 4,5 %

Nekuřáci 24,7 %<0,0001

Kuřáci 3,9 %



0,0065Muži 6,0 %

Adenkarcinom 13,9 %


Jiný 4,5 %

Nekuřáci 24,7 %< 0,0001

Kuřáci 3,9 %

Počet pacientů

Počet hodnocených

Celková odpověď

(95% interval spolehlivosti)

P

Mutace nepřítomna

137 817,4 %

(3,5 – 15,4)

0,37

Mutace přítomna

40 1915,8 %

(6,1 - 39,6)

BR.21 – Odpověď na léčbu

dle přítomnosti mutace

Počet pacientů

Počet hodnocených

Celková odpověď


P

Všichni 731 4278,9 %

(6,6 – 12,0)

IHC + 184 10611,3 %

(6,7 – 18,9)0,1

IHC - 141 803,8 %

(1,4 – 10,6)

BR.21 – Odpověď na léčbu dle exprese EGFR (IHC)

EGFR gen

Počet pacientů

Počet hodnocených

Celková odpověď


P

Nízký počet kopií

69 412,4 %

(0,6 – 12,9)

0,03Vysoký počet kopií

56 2520 %

(9,4 – 40,7)

BR.21 – Odpověď na léčbu dle amplifikace genu EGFR (FISH)

BR.21 - Celkové přežití

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Měsíce0 5 10 15 20 25 30

HR = 0,72, p = 0,001

Erlotinib medián = 6,7 měs. (n = 488) Přežití 1 rok = 31 %

Placebomedián = 4,7 měs. (n = 243) Přežití 1 rok = 21 %

Pra

vdě

po

do

bn

ost

pře

žití

BR.21 - Přežití

dle podskupin

Erlotinib:PlaceboPS 0-1

PS 2-3

Muži

Ženy

< 65 let

> 65 let

Adenokarcinom

Dlaždicový karcinom

Ostatní histologické typy

Váhový úbytek < 5 %

Váhový úbytek 5 - 10 %

Váhový úbytek > 10 %

Nekuřáci

Současní/bývalí kuřáci

1 předchozí linie léčby

2+ předchozí linie léčby

Poměr rizik

BR.21 - Přežití dle podskupin

Erlotinib:Placebo

Předchozí léčba s platinou

Předchozí léčba bez platiny

Předchozí léčba s taxany

Předchozí léčba bez taxanů

Předchozí odpověď: CR/PR

Předchozí odpověď: SD

Předchozí odpověď: PD

Doba onemocnění: < 6 měs.

Doba onemocnění: 6 – 12 měs.

Doba onemocnění: > 12 měs.

EGFR-pozitivní

EGFR-negativní

EGFR-neznámo

Kanada/USA

Zbytek světa

Poměr rizik

BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

Poměr rizik (erlotinib versus

placebo)


P(rozdíl mezi

podskupinami)

Muži (475) 0,8 0,6-0,90,76

Ženy (256) 0,8 0,6-1,1

Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,90,37

Jiná histologie 0,8 0,6-1,0

Asiati (91) 0,6 0,4-1,00,44

Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9

Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0

0,02Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6

Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6

BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

Poměr rizik (erlotinib versus

placebo)


P(rozdíl mezi

podskupinami)

Muži (475) 0,8 0,6-0,90,76

Ženy (256) 0,8 0,6-1,1

Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,90,37

Jiná histologie 0,8 0,6-1,0

Asiati (91) 0,6 0,4-1,00,44

Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9

Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0

0,02Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6

Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6

Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeži

tí

0,00

0,50

1,00

0 10 20 25

Erlotinib

Placebo

HR = 0,80

BR.21 – Přežitídle pohlaví

Měsíce

0 10 20 30

HR = 0,76

Placebo

Erlotinib

Ženy Muži

BR.21 – Přežití dle histologického typu

Pra

vděp

od

ob

no

st

pře

žití

Měsíce

HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92)

Placebo (n = 119)

TarcevaTM

(n = 246)

0 12 25

0 15 30

1,00

0,50

0,00Placebo (n =78)

TarcevaTM

(n = 144)

HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90)

Dlaždicobuněčný karcinomAdenokarcinom

Pra

vděp

od

ob

no

st p

řeži

tí

0,00

0,50

1,00

Měsíce0 10 20 25

Erlotinib

Placebo

HR = 0,42

0 10 20 30

HR = 0,87

BR.21 – Přežití

dle kouření

Placebo

Erlotinib

Nekuřáci Kuřáci

BR.21 – výhoda přežitídle přítomnosti mutace

Počet pacientů

Poměr rizik


P (erlotinib

versus placebo)

P(srovnání

podskupin)

Mutace nepřítomna

1370,73

( 0,49 - 1,10)0,13

0,97

Mutace přítomna

40

0,77

(0,40 - 1,50) 0,45

BR.21 – Přežitídle přítomnosti mutace

P (rozdíl podskupin) = 0,97

Mutace nepřítomna Mutace přítomna

BR.21 – Výhoda přežití dle exprese EGFR (IHC)

Počet pacientů

Poměr rizik


P (erlotinib versus

placebo)

P (srovnání

podskupin)

IHC + 1840.68

(0,49 - 0,95)0.02

0.25

IHC - 1410.93

(0,63 - 1,36)0.70

BR.21 – Přežití dle exprese EGFR (IHC)

EGFR + EGFR -

BR.21 – Výhoda přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH)

EGFR gen

Počet pacientů

Poměr rizik


P (erlotinib versus

placebo)

P(srovnání

podskupin)

Nízký počet kopií

69

0,86

(0,48-1,51) 0,59

0,10Vysoký počet kopií

560,44

(0,23-0,82)0,008

BR.21 – Přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH)

Nízký počet kopií genu Vysoký počet kopií genu

BR.21- Doba do zhoršení symptomů

Medián doby do zhoršení symptomů (týdny)

Parametr Tarceva Placebo pKašel 28,14 15,71 0,041

Dušnost 20,43 12,14 0,010

Bolest 12,14 8,14 0,020

Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC

BR.21 - Nežádoucí příhodyvšechny stupně (%)

0 20 40 60 80

Rash

Průjem

Nausea

Zvracení

Stomatitida

Únava

Oční

Nechutenství

Tarceva

Placebo

Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem

BR.21 - Nežádoucí příhodystupně 3/4 (%)

0 5 10 15 20 25 30

Rash

Průjem

Nausea

Zvracení

Stomatitida

Únava

Oční

Nechutenství

Tarceva

Placebo

Závěr (1)

Studie BR.21 prokázala že:

• je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC

• prodlužuje dobu do progrese onemocnění

TARCEVA

• prodlužuje dobu do zhoršení symptomů

• je dobře tolerována

Závěr (2)Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna

(statisticky významně):

pohlavím (více odpovědí u žen)histologickým typem (více odpovědí u adenokarcinomu)kouřením (více odpovědí u nekuřáků)počtem genů pro EGFR (více odpovědí při amplifikaci)

(statisticky nevýznamně):

přítomností mutace expresí EGFR

Prodloužení přežití není vázáno na odpověď

Závěr (3)Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno:

počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný)

expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný)

kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem)

Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR

FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour:

– A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease• ASCO 2004

M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd:

– Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21• ASCO 2005

BR.21: Publikace výsledků

Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá

Date post:	13-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	anana
View:	49 times
Download:	0 times

Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

Documents