Imunodeficience a

autoimunitní onemocnění

Martin Liška

Imunodeficity

• Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty)• Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty

• Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku • Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů

• Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity• 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené

i přechodné• 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity,

sekundární imunodeficity• 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny

životního stylu, některé typické infekce

první projevy běžného variabilního imunodeficitu• Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy

první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu)• Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních

imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy

• Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie)

respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy

GIT – průjmy• Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse

postižení různých systémů

otoky u HAE – deficience C1-INH• T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové

GIT – průjmy

respirační – pneumonie, sinusitidy• Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce

granulomatozní záněty

I. Poruchy fagocytů

1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů)

Kongenitální chronická agranulocytóza

Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

I. Poruchy fagocytů

2/ Kvalitativní poruchy- narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy

a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD)• X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost• porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace

→ neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa)Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánechDg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-

I. Poruchy fagocytů

b/ Deficit myeloperoxidázy• náchylnost k infekcím vyvolaným Staph.aureus nebo

C.albicansc/ Chédiak-Higashiho syndrom• recidivující těžké pyogenní infekce (zjm.streptokokové

nebo stafylokokové)• neutrofily obsahují gigantické lysozomy (porucha

uvolnění jejich obsahu → narušené zabíjení mikroorganismů)

d/ HyperIgE (Jobův) syndrom• recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický

ekzém, otitidy• extrémně vysoké hladiny IgE

II. Poruchy B-lymfocytůa/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná )• blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy• neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytůKl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibrózTer: celoživotní substituce IVIG

b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit• porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů

normální • připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě životaKl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonieTer: substituce IVIG

II. Poruchy B-lymfocytůc/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství• nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se

do cca 3 let věku• častější výskyt zjm.respiračních infekcíTer: podávání ATB, event.až Ig

d/ Selektivní deficit IgA• porucha funkce B-lymfocytů Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků

e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek• projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými

bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

III. Poruchy T-lymfocytů

a/ diGeorgeův syndrom

• porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek)

• srdeční vadyKl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC• deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizujíTer: symptomatická

IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů

a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit• X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i

buněčné imunity• těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po

narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis)• imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-,

nízké Ig• Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňkyTer: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie

b/ Wiskott-Aldrichův sy.• trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby

V. Poruchy komplementu

a/ Hereditární angioedém (HAE)• Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru• Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu,

otoky střevní sliznice napodobující NPB působením C3a a C5a

• Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon

• Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby• Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy

VI. Sekundární imunodeficity

• AIDS• Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa,

chřipka• Metabolické poruchy – diabetes, urémie• Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním

buňkám – neutrofily, lymfocyty• Chronické choroby GIT a jater• Maligní onemocnění• Popáleniny, pooperační stavy, traumata• Těžké výživové karence• Chronické infekce• Ionizující záření• Polékové imunodeficience, imunosuprese• Chronický stress• Chronická expozice chemickým škodlivinám

VI. Sekundární imunodeficity

• Chronický únavový syndrom• nutno vyloučit všechny chronické choroby, které mají únavu v

klinickém obrazu, tj.: • autoimunity • malignity• ložiskovou infekci• neurologická onemocnění• metabolická onemocnění• depresi

AIDS

• Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2• Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a

buňky CNS• Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná

buňka replikuje virus• Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem• Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

AIDS léčba

• Inhibitory reverzní transkriptázy (např.zidovudine)• Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu• Kombinovaná léčba• Antimikrobiální léčba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA

- rozvíjí se po prolomení autotolerance- způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat

neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých- dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání

faktory podílející se na prolomení autotolerance:

- vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.)

- vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Systémová - postiženo více orgánů a tkání

• Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů • Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Systémový lupus erythematodes• Revmatoidní artritida• Sjögrenův syndrom• Dermatopolymyozitida• Systémová sklerodermie• Smíšená choroba pojiva• Vaskulitidy

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES

• Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém

• autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních

• laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

SLE - AUTOPROTILÁTKY

• Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE• artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida,

perikarditida, peritonitida) • kožní postižení • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie,

lymfopenie, trombocytopenie) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení

(myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE

• gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace)

• lupusová nefritida

• postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA• systémové chronické zánětlivé onemocnění,

postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů,

otoky, deformace• mimokloubní postižení – vaskulitis,

perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA• laboratorní nález: zvýšení CRP i FW,

hypergamaglobulinémie• autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA• RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM

• chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže)

• Primární SS– samostatně• Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida,

zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida

• Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM

• Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie• Sekundární SS - asociován s jinými

autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY

• autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

Dermatopolymyozitida

• systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida)

• myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1)

• infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy DPM• bolesti ve svalech, symetrická proximální

svalová slabost

• kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky

• dysfagie, postižení dýchacích svalů

• myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika

Gottronovy známky

Heliotropní exantem

Diagnostika DPM

• v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu

• ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům

• ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

• abnormální elektromyogram • biopsie svalů

Systémová skleróza

• skleróza kůže a/nebo dalších orgánů• Difúzní sklerodermie (progresivní

systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT)

• Limitovaná forma je mnohem lehčí• Limitovaná forma je často součástí CREST

syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

Smíšená choroba pojiva (MCTD)

• Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom)

• Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie

• Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

Vaskulitidy

• zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat

• poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně

• patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů

• hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy

• p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom)

• c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom)

Klasifikace vaskulitid

• Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida)

• Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc)

• Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura)

• Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Ulcerózní kolitida• Crohnova choroba• Celiakie• Autoimunitní hepatitidy• Primární biliární cirhóza• Primární sklerotizující cholangoitida• Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT

• Ulcerózní kolitida • chronické zánětlivé postižení sliznice a

submukózy tlustého střeva a rekta • projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici,

extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida)

• autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT

• Crohnova choroba• chronické onemocnění - fokální, granulomatózní

zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle)

• Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida)

• autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

Autoimunitní hepatitidy

• autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+)

• dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy

• příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida

• v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

• Autoimunitní endokrinopatie• Autoimunitní neurologická onemocnění• Autoimunitní cytopenie• Autoimunitní kožní onemocnění• Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE

• Hashimotova thyreoiditida • Graves-Basedowova choroba • Diabetes mellitus I. typu • Addisonova choroba • Autoimunitní polyglandulární syndrom

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU

• Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza)

• autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty

• aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy),

autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU

• Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a

plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze

(a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG)• Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus

• destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu

• nedostatečná sekrece inzulinu• projevy- příznaky DM

• imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys.glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

Autoimunitní polyglandulární syndromy

• postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy

• kombinace různých autoimunitních endokrinologických

onemocnění

• Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

Klasifikace

Typ I CandidiázaAddisonova choroba

Hypoparathyreoidismus

Autoimunitní postižení reprodukčního systémuAlopecie, MalabsorpceAutoimunitní hepatitida

Typ II Addisonova choroba

Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow)

IDDM

Autoimunitní postižení reprodukčního

systému,VitiligoAI onemocnění lok. mimo

endokrinní systém (myasthenia gravis)

Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo

endokrinní systém (myasthenia gravis)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU

• Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)

• Myasthenia gravis

• Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza

• chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu

• postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS • projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie,

poruchy funkce močového měchýře • autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární

glykoprotein) • likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně-

oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi

• pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE

• Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům • Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa)

• Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

Léčba autoimunitních onemocněníSystémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy

cytotoxické látky :• alkylační látky - cyklofosfamid • analoga purinů - azathioprin, mykofenolát,• antimetabolity - metotrexát • antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus• monoklonální protilátky

Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese

Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem- inzulin, thyreoidální hormony