Metabolické, toxické, paraneoplastické postižení
CNS a PNS
M.Bojar,
Neurologická klinika 2.LF
Univerzita Karlova, FN Motol,
Praha
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Metabolické, toxické, paraneoplastické, autoimunitní postižení CNS a PNS
• Etiologie-akut. a chron. on. NS - vyvolaná metabolickými poruchami (vroz., získanými), exogen. i endogen. noxami, léky, drogami, toxiny, Neo, environmentál.. Vulnerabilní NS
• Kombinace s infekčními, parainfekč., auto imun. chorobami. Nástup akut., plíživý,dlouhá latence - akut,chron. intoxikace, po ope Neo, před Neo Multikauzalita- herbicidy, pesticidy, bifenyly, kovy, diluens, pančovaná potraviny, „E“.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Metabolické, toxické, paraneoplastické, autoimunitní postižení CNS a PNS
• Incidence, prevalence – vysoká. DM – PNP u 10% iniciál., 50% pac. po 25 l..Thyreopatie, inter. chor. - játra, ledviny, amyloid. Závislosti - drogy + ethyl - 15%? Kombinace -záněty+infekce, léky+ env. noxy. Heredita – HSMN (ChMT), SCA, psoriasis.
• PA – axonopatie (demyel.) - leukoencefalopatie, neuropatie, neuronopatie , angiopatie. Encefalo/myelo/radikulopatie – atrofie/degener., amyotrofie. Neuronopatie, leukoencefalopatie u HSMN, SCA, ALS.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
4
Metabolické, toxické, paraneoplastické, autoimunitní postižení CNS a PNS
Klin. projevy - centrální, periferní, smíšené Encefalo/myelopatie - iritační+zánik. ložiskové
sy, motorické, senzitivní, senzoriální. Kognitivní+ exekutivní, exekutivní dysfunkce.
Radikulo/neuropat.sy – MN, míš. kořeny, perifer.nn – iritační +zánik, motorické, senzitivní, senzoriál., vaskulární, vegetativní, trofické- amyotrofie, dystrofie - diab.noha, kůže, nehty.
Provázeny viscerální, multiorgánovou dysfunkcí -peristaltika, sfinktery, edémy…
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
5
Metabolické, toxické, paraneoplastické, autoimunitní postižení CNS a PNS
Diagnostika – mezioborová, neurotoxikologie… Anamnéza- OA, RA, EA, P+TA, FA. Biche,hematolog. imunolog., sérol., virol.testy Mozkomíš. mok - biche, imuno,sérol., virol. Rtg + ZM – MRI, CT, sono, SPECT, PET EF – EMG. EP – VEP,SSEP, MEP, EEG, ENG.
Stabilometrie. Biopsie - svalová, nervu, mozk. tkáň. Ojediněle
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
6 6
Metabolické, toxické, paraneoplastické, autoimunitní postižení CNS a PNS
Léčba - kauzální -Léčit metabol. dysfunkci. Proti agens, noxe. Neuroprotektiva, neurotrofika? Rhb, fysioterapie, balneoterapie
Symptomatická – proti bolesti, parestéziím anxietě, dystrofii, edému. Podpora oběhu, trofiky, režim a dieta, psychosociál.th. Fysioterap.
Prognóza – akutní vs.chronicko-progredientní, deficit trvalý, >progred. Často závažná.
Letalita – encefalomyelopatie toxické (metanol), paraneoplast. , metabol. a autoimunitní.
Trvalé deficity a následky metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Postižení NS metabolického , parainfekčního, paraneoplastického,
„toxického“původu
• Metabolické - vrozené
- získané
• Toxické
• Paraneoplastické
• Kombinace s infekčním + parainfekčním on. ( bakter., viry, plísně, paraziti, nová agens-HIV, priony)
• Kombinované s hereditár. složkou
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Postižení NS metabolického původu
• Metabolicko - toxické
• vrozené – heredit. metabol. vady, endokrinopatie
získané – postižení po orgánovém postižení., toxické- ethyl, methyl, drogy, doping. Iatrogenní, polékové.
• Endokrinopatie - DM, thyreopatie, adenohypofýza.
• Karenční a dysmetabol. sy - avitaminózy, hepatopatie, nefropatie. Amyloidóza.
• Postižení hypothalamo-hypofysár. osy, diencefal. sy...
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Diabetická polyneuropatie. V r. 2006 – počet léč. diabetiků v ČR -
748 528
Postižení PNP sy při DM
DM I.typ : 18-29 roků - 18%, > 30 let 58%
DM II.typ : při zjištění dg. 8.3%, za 10 let 32 %
Asi 50% diabetiků trpí Diab. Neuropatií- z toho 18% je symptomatických
ČR cca 67 400 diabetiků -symptomatická DN (Pelikánová,Bartoš:Diabetes mellitus minimum pro praxi, Perušičová:Trendy
soudobé diabetologie, Rušavý:Diabetická noha)
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Histo-anatomie periferního nervu
Obal nervového vlákna-myelinová pochva
tvořen Schwannovými bb.
axonové vlákno
výběžek vlastního neuronu
axoplasmatický cytoskelet
organely uvnitř axonu (filamenta,tubuly…)
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Neuritida vs. neuropatie ...
Neuritis – zánětlivé postižení
periferních nervů. Sensu lato
i neuronů.
Neuropatie – postižení neuronů i
axonů.
Podle některých autorů jen nezánětl. původu –
metabol., toxického, mechanického...
Ale…
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Periferní neuropatie – co to je?
Získané nebo vrozené postižení periferních
nervových vláken
Vázne přenos informací z periferie do
centrální nervové soustavy a naopak
Postihují pohyb (motoriku),
čití i motorické, sekretorické a vegetetiv.
funkce vnitřních orgánů
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Co jsou periferní neuropatie ?
Heterogenní skupina poruch periferních nervů
Difúzní systémové postižení nervů
Postižení pohybu, citlivosti a autonomních-vegetativních funkcí
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Co je pro polyneuropatie typické?
1. Postihují hlavně dlouhé nervy na DK, též ale na HK. Sdruženy s úžin. syndromy
2. Potíže se projevují hlavně distálně
3. Potíže nastupují typicky v klidu, v noci
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Subjektivní potíže - senzitivní
Senzitivní neuropatické symptomy - nástup
typicky v klidu, v noci. Méně často nástup ve dne.
1. Iritační, pozitivní : neuropatická bolest, brnění- parestézie, mravenčení, dysestézie, přecitlivělost. Neklidné nohy - restless legs sy, hlavně noční + pálení. Sy canalis carpi, úžinové sy…
2. Zánikové, negativní : cizí, ledové, tupé, dřevěné DK
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Subjektivní potíže - motorické
Motorické neuropatické symptomy
1. Iritační, pozitivní : křeče - crampi, fascikulace, spazmy
2. Zánikové, negativní : únava, tíha, slabost DK, HK
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Neurologický, objektivní nález
Poruchy svalů, motoriky, trofiky, vasomotoriky
1. Hyporeflexie nebo areflexie L5/S2, později areflexie L2/4
2. Hypotonie a atrofie distálních svalů, hlavně na DK, pak i msc. interossei
3. Pokles svalové síly- nejprve DK ( zakopávání), později HK ( neotevře PET láhve, zámky, zipy )
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
18
I.Laboratorní vyšetření. Kromě fyzik. vyš. laborat. screening vyš.
Glykémie + oGTT diabetes mellitus
KO + dif. anémie, hemoblastózy
Jaterní testy (vč.ALP a GMT) hepatopatie,
ethylismus
Thyreoidál. hormony hypo, hyperthyreóza
Elektroforéza séra paraproteinémie
Rtg P+S, CT, MRI, PET… Tu plic, ledvin, …
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
19
II. Další speciální laboratorní testy u pac. s PNP
ANCA vaskulitida
toxikologie toxic. kovy v krvi , moči
hladina vit. B12 hypovitaminóza
serologie Lyme,VDRL neuroborelióza, lues
tumor markery K+mm paraneoplast. sy
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
20
Co je nutno vyšetřit během hospit. na neurolog. odd.?
mozkomíšní mok (> CB) CIDP
sternální punkce MGUS monoklonál. gamapatie nejasného významu
protilátky proti gangliosidům MMN multifokál. motor. neuropatie
HIV, u rizikových jedinců HIV
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Elektrodiagnostika polyneuropatických sy. Cíle, přínos, limity EMG …
1. objektivizovat polyneuropatii
2. odhalit asymptomatické formy
3. rozlišit
4. axonální a
5. demyelinizační formy PNP
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Symetrické formy diabetické neuropatie
Distální symetrická senzitivní a motorická forma
DM 1 po 15-20 l. hyperglykémie, u DM 2 v době stanovení dg. již u 8%.
Hlavně senzitivní a bolestivá, malá motorická slabost.
Vysoké riziko diabetické nohy nebo špatně léčitelné diab. neuropatie.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Postižení NS toxického, metabolického původu. Repetitio…
• Toxické – závislosti : alkoholismus, nikotinismus, drogy+ farmaka
- exogenní – noxy – environmentální, průmyslové, zemědělství - organofosfáty, náhodné intoxikace - org.látky
iatrogenní – cytostatika, antibiotika, imunomodulancia, neurofarmaka
metabol. & orgánové postižení – hepatální, renální, dialýza, amyloidosa…
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Lékové, polékové, autoimunit. neuropatie. „Chemo/neurobrain“
Po cytostaticích PN - CIPN - cisplatina, oxaliplatina, taxany, vincaalkaloidy, bortezomid. Th.- Ca, Mg infuse. Alfa lipo kys.
Neuropatie N.II.- amiodaron, sildenafil?,atb,
antimalarika
Po cloroxinu (Endiaron) – PNP sy DK
Po atb – linozolid, gentamycin, antitb, furant,
Po thalidomidu u myelomu
Po anti-HIV. antiretrovir. lécích
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Hepatální polyneuropatie.
I u EBV a CMV…
Akutní – virová hepatitida B, C, jiné hepatotropní infekce. Klinicky podobná Guillain Barré sy - polyradikuloneuritida.
Chronické – vleklé hepatopatie, poinfekční, toxicko-metabolické, kombinované – cirhóza.
Mononeuropatie multiplex.
Th. hepatoprotektiva, INFa,vitaminy(B1,6,12). Režim. opatření - abstinence, dieta.
Rhb, fysioterapie, balneoterapie, psychoterapie metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid2
01314
Renální, uremická polyneuropatie
Chronická renální insuficience – pokročilé
stádium.
Distální symetrická senzitivní a motorická
forma – pomalý rozvoj - nutno vyloučit.
Koincidenci diabetu, mnohočetného myelomu a
některé vaskulitidy.
Mononeuropatie – u nemocných v dialyzačním
programu n.medianus, n.ulnaris + n.peroneus.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Postižení NS paraneoplastického původu
• Reakce imunitního systému na nádorové onemocnění a jeho léčbu. Protinádorový „dohled“.
• Reakce autoimunitní – před/po manifestaci Neo. Seminom, bronchogenní Ca, Neo GIT, gynekol., ledvin
• Reakce kombinované – polékové, superinfekce, aktinoterapie, metabolické, dysimunita.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
Autoimunitní encefalo, cerebello, myelo- patie
• Jak diagnostikovat ?
• Investigations for identifying the underlying Ca can be directed by the antibody panel. If conventional screening for Ca is negative, PET/CT can be useful.
• Patients need follow-up surveillance for Ca if not detected in the first instance
• Podle čeho a jak léčit?
• Ca detection and th., immunoth. and supportive care are important components of th. of PNS.
• Immunoth. is very effective in PNS associated with cell membrane-associated Abs like voltage-gated potassium channel complex, NMDA receptor Abs &voltage-gated calcium channel antibodies.
Treat or not to treat? Dá se to žalovat….
• Jak je to v Indii? Drahé…
• Immunotherapie
• imunosuprese -steroidy, cytostatika?
• IVIgG,
• plasmaferéza,
• imunomodulancia
• Biologická léčba- rituximab.
• Jak je to v ČR ? Drahé…
• Většinou onkologové a další specialisté na dg PNS nemyslí.
• Incidence i prevalence PNS roste.
• Proto se PNS nediagnostikují, ani neléčí….
• Vysoké náklady.
• Výsledky ?
Paraneoplastické postižení NS- encefalopatie, myelopatie, PNP sy
• Incidence, prevalence
• Rostoucí – u 30% pac s Neo ?
• Lepší dg – CT, MRI, PET. Vyš. protilátek paraneopl. S+M.
• NS, oftalmovestibulpsych.sy
• Etiologie – bronchog. malob. Ca, ovariál., thyreoideál, GIT, seminom.
• Nástup – jak před manifestací Neo, tak s latencí několik let.
• Léčba
• Onkologická- rizika spojená s podáváním cytostatik. Chemobrain a neuropat. sy polékový.
• Imunoterapie – suprese i modulace. Nákladná. VÚ.
• Symptomat. Th. kognitiva – neurotransmit, neurotrof. neuroprotektiva, AD-SSRI
• Rhb, psychoterapie.
Paraneoplastická encefalopatie s cerebel. a expy sy imitující AD on. .
• Jak pomoci ?
• Komplexní onkolog. th.
• Imunoterapie – nákladná a s možnými riziky.
• Pulzy methylprednisolonu 1 gr. .v. d. a pak kortikoth.
• IVIG infusně. Plasmaferesa.
• Rhb, fysioterapie
• Prognóza
• Krajně nejistá –
• kognit., mnestický deficit.
• Depres.apat.hypobul.sy
• Vestibulocerebel. a expy sy
• Onkologové pochybují o přínosu léčby u pac. s PNS –paraneoplastický sy , na který věří převážně neurologové…
Purkyněho bb. a Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, SCA?
• Alzheimerova nemoc
• the dendritic spines of the Px cells from the inferior surface of the cerebel.hemis in AD brains revealed substantial alterations of the dendritic arborization and marked loss of the dendritic spines, may be related to cognitive impairment and motor deficits in AD.
• Huntington chorea, SCA
• Degeneration of the cerebellum might contribute significantly to poorly understood symptoms occurring in HD such as impaired rapid alternating movements and fine motor skills, dysarthria, ataxia and postural instability, gait and stance imbalance, broad-based gait and stance…
SCA 1, 2, 3 a Purkyněho buňky. 1993 – autosomál. Dominantní.60 typů…
• Klinický obraz
• The most common presentation of SCA1 is dominant ataxia 'plus', characterized by cerebellar dysfunctions variably associated with slow saccades, ophthalmoplegia, pyramidal and extrapyramidal features, mild to moderate dementia, amyotrophy, and peripheral neuropathy.
• Etiologie
• Its diagnostic pathological feature is olivopontocerebellar atrophy and degeneration predominantly affects the Purkinje cells and the dentate nuclei of the cerebellum.
• Pathogenesis is mainly attributed to the toxic effect of mutant ataxin-1
Multikauzalita u autoimunit. a zánětlivých on. CNS a NS. Hypotézy
• Zkřížená reaktivita mezi gliadinem a Purkyněho buňkami v mozečku představuje
• možný mechanismus neuroimunních poruch na celulární a receptorové úrovni
• u neurodegenerací, onemoc. z autistického spektra i
• u autoimunit. epilepsií?
• Infekční agens – helicobact. pylori , Bb, viry, toxické chemikálie a nutriční proteiny
• mohou působit jako
• spouštěči autoimunity
• u řady chorob . Ověřeno
• u demyelin. onemoc. - RS
• Susp. u onem. z autistického spektra , některých epilepsií a neurodegenerat. onem.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
35
Léčba PNP sy, encefalomyelopatického sy toxického, metabolického,
paraneoplastického původu
Kauzální. Odstranit noxu, kompenzovat – „očištění“, antidota, antioxydancia, vitaminy, neurotrofika, vázoaktiva. Imunomodulancia, imunosupresiva. IVIG. Plasmaferéza. Biologická léčba.
Neuroprotektiva. Neuromodulancia. Dieta a nutrice. Rhb. Fysioterapie. Balneoterapie.
metaboltoxparaneoplonNSbojmedicirevid201314
36
Léčba PNP sy, encefalomyelopat. sy
Symptomatická- analgetika, antispastika BZD, myorelaxancia, neuromodulancia, AED, neuro/psychofarmaka, NSA, vázoaktiva.
Prognóza závisí na etiologii, typu léze, přitěžujících faktorech, komorbiditě. Chronicko-progred. průběh+deficit. Letalita -toxikománie, alkoholismus, souběh s HIV, multiorgán. afekcí…