Imunodeficience

A.ŠediváÚstav imunologie UK2.LF a FN v Motole, Praha, Česká republika

Duben 22.-29.2014 PID awereness week

Den imunologie 29.4.2014

www.inside-immunity.org https://www.youtube.com/watch?v=MI-BLaj5nFk

Imunitní systém

BTCD4

plasm.b.

TCD8

obecné obranné mechanismy

vrozená imunita získaná imunita

Imunodeficience

+

+

-

-imunodeficience

nádory

alergie

autoimunita

primární vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systémuincidence 1:500-700 (deficit IgA)

1:100 000 (SCID)

sekundární poruchy imunity nasedající na základní onemocnění

Primární imunodeficience

TCD4

B

plasm.b.

TCD8

Klasické imunodeficience - monogenní, s mendelovskou dědičností, zasahující hematopoetické buňky, s náchylností k mnohočetným, opakovaným rekurentním, někdy až fatálním infekcím

Nově zařazené imunodeficence – běžná i sporadická onemocnění, s dominantní i polygenní dědičností, neomezeny jen na hematopoetické buňky, vnímavost omezenému spektru infekcí, které nemusí být opakované ani závažné

Primární imunodeficience

BTCD4

plasm.b.

TCD8

vrozená imunita získaná imunitaobecná obrana

nepohyblivost řasinek

deficity baktericidních složek

deficity fagocytózy

deficity komplementu

deficity protilátkové

deficity buněčné a kombinované

ESID registry

2013

96 center

18 720 pacientů

Documented prevalence of PID in Europe

Living patients (n) per 100,000 inhibitants 

Vývoj imunity dítěte

vývoj imunokompetentních buněk je spojen s hematopoezou, jež začínáv 1.měsíci embryogenese protilátky plodu v okamžiku narození jsou přeneseny od matky

Klinické příznaky primárních imunodeficencí protilátkové buněčné a fagocytární komplementové

kombinovanéčastostvýskytu cca 70% 20% 10% 1%začátek po 6.měsíci po narození po narození různýpříznaků až do dospěl. až do cca 2 let v dětství i dosp.příznaky IHCD neprospívání omfalitis SLE IDCD IDCD adenitidy DLE otitidy průjmy pyodermie pyogenní inf. artritidy dermatitidy otitidy otokypůvodci opouzdřené viry,pneumocysty stafylokoky Neisserienemocí mikroby plísně plísně echoviry mykobakterie enterobakteriereakce na enterovirové všechny živé BCG nekonstantníočkování vakcíny vakcíny vakcína

Chybění B lymfocytů, snížení všech protilátek: X-linked agammaglobulinemia, μ-Heavy chain deficiency, Igα deficiency, BLNK deficiency, thymoma with immunodeficiency

B lymfocyty snížené, ale přítomné, snížení u 2 a více izotypů protilátek: common variable immunodeficiency (CVID), ICOS deficiency, CD19

deficiency, TACI (TNFRSF13B) deficiency, BAFF receptor deficiencyNormální počty B lymfocytů, snížení IgA, IgA, normální či zvýšené IgM:

CD40L def.,AID deficiency, UNG deficiency, CD40 def.,NEMO Normální počty B lymfocytů s deficiencí izotypů nebo lehkých řetězců:

heavy chain deletions, kappa chain deficiency, isolated IgG subclass deficiency, IgA with IgG subsclass deficiency,

selective immunoglobulin A deficiency Deficit specifických protilátek s normálními počty B lymfocytů:

transient hypogammaglobulinemia of infancy

Protilátkové deficience

B lymfocytpre B lymfocyt

na X chromozom vázaná agamaglobulinémie1952 Dr.Bruton1993 gen, btk, Xq21.3-22

Protilátkové deficience

B lymfocyt

T lymfocyt

CD40L

CD40

hyperIgM syndrom

forma vázaná na X chromozom

gen, Xq26CD40LT lymfocyty

autozomálně recesivní

susp. gen 12p13AID (activation induced cytidinedeaminase)defekt v somatických hypermutacích

UNG deficiency, CD40 def.,NEMO

Protilátkové deficience

CVIDNejčastější forma humorální deficience

Genová podstata známa přibližně u 10%

Kooperace B a T lymfocytů

Časté autoimunitní komplikace

Protilátkové deficience

Primární protilátkové deficience – vývoj B lymfocytů

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v B lymfocytu

BCR

BLNK

BTK

CIITA

HLA I.

TAP1,2

HLA II.

SLAM

CD40

T-/B+ SCIDγc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCIDRAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiencyDNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiencyCD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis

Buněčné a kombinované deficience

SCID fenotyp a genotyp

T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def.

T-B- SCID RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom

T-B+NK+

CD45 def. IL-7Rα def. CD3δ def.

TCR

CD3

ZAP-70cytokine receptor

JAK-3

WASP

p56lckCD4

CD154CD40L

SLAM

NFAT

IL7R

RAG1,2

SCID

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu

TCR

CD3

ZAP-70cytokine receptor

JAK-3

WASP

CD4

CD154CD40L

SLAM

NFAT

1967 Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky.

Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.

Syndrom diGeorge

NeutropenieSevere congenital neutropenia: ELA2 deficiency (with myelodysplasia), G-CSFR deficiency Kostmann syndrome, Cyclic neutropenia, X-linked neutropenia/myelodysplasia, Shwachman-Diamond syndrome LADLeukocyte adhesion deficiency types 1, 2 and 3 Poruchy funkce fagocytůChronic granulomatous disease: X-linked, AR Neutrophil glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiencySpecific granule deficiency Vrozená vnímavost mykobakteriálním infekcímIL-12 and IL-23 β1 chain deficiency,IL-12p40 deficiency Interferon γ receptor deficiency, STAT1 deficiency

Fagocytární deficience

Fagocytární imunodeficienceChronická granulomatóza

neschopnost fagocytů generovat reaktivní kyslíkové radikály - genový defekt jedné či více podjednotek NADPH oxidázy

na X chromozom vázaná forma

defekt v genu pro gp91-phox -

membránově vázaná část molekuly cytochromu b558

autozomálně recesivní forma

defekt v genech membránových či

cytoplasmatických podjednotek

p47-phox, p67-phox, p22-phox

Fagocytární imunodeficienceLAD syndrom

deficit adhezivních molekulLAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinů CD 18

LAD syndrom II. - deficit selektinů

LAD syndrom III.- deficit KINDLIN 3, nutný k aktivaci integrinů na hematopoetických buňkách

Deficity komplementu

Deficit časných složek koplementové kaskády

Deficit pozdních složek komplemetové kaskády

Deficity v alternativní dráze komplementu

Deficity inhibičních složek – angioneurotický edém

Nové imunodeficiencegenetická vnímavost infekcím

Na rozdíl od klasických primárních imunodeficiencí tyto „nové imunodeficience“ jsou představovány specifickými poruchami v rozvoji imunitní odpovědi a vedou k vnímavosti pouze k určitým patogenům. J.L.Casanova

vrozená imunita Nové jednotky v oblasti interakce imunitního systému s infekcí

Rozpoznání mikroorganismů v buňce probíhá na několika úrovních:

TLR systém na membránách

TLR na intracelulárních membránách Intracelulární sensory

-NLRs, Nod1, Nod2, Ipaf, NALPs-Sensory virových infekcí RIG-I a Mda-5-AIM cytoplasmatický sensor DNA

Nové imunodeficiencegenetická vnímavost infekcím

IRAK 4 deficience

vnímavost Pneumokokovým infekcím

NEMO a IB deficience (dowmstream), signalizace i přes TNF

vnímavost širšímu spektru infekcí, i viry a plísně

Anhydrotic epidermal dysplasia

TLR3, UNC93b

Herpetická encefalitida

Porucha produkce interferonů

Primární imunodeficience - vrozená imunitaImunodeficience asociované s mykobateriálními infekcemi a infekcí Salmonelou

Mendelovská dědičnost vnímavosti k mykobakteriálním infekcím:

„IL-12–IL-23–IFN axis“

Geny proteiny

IFNGR1 IFN R1 IFNGR2 IFN R2 IL12RB1 IL-12 receptor 1-chain (IL-12R1) IL12B p40 podjednotka IL-12 a IL-23 STAT1 IKBKG IKK (inhibitor of nuclear factor-B kinase = NEMO)

Primární imunodeficience - vrozená imunita„Autoinflammatory syndromes“Kryopyrinopatie – cryopyrin, NALP3m.Crohn, Blau syndrom – NOD2

NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens Fabio Martinon and Jürg Tschopp Department of Biochemistry, University of Lausanneonline 20 June 2005.

Pathogen-recognition receptors (PRRs) are key components of immune systems and are involved in innate effector mechanisms and activation of adaptive immunity. Since their discovery in vertebrates, Toll-like receptors (TLRs) have become the focus of extensive research that has revealed their significance in the regulation of many facets of our immune system. What makes TLRs so central and fascinating is their ability to recognize microbes and directly initiate specific signal transduction cascades that alert the host defences. In this review, we discuss the function and biology of a new family of PRRs, the NACHT-LRRs (NLRs), which include both nucleotide-binding oligomerization domains (NODs) and NALPs [NACHT-, LRR- and pyrin domain (PYD)-containing proteins], and underline some intriguing similarities between NLRs and TLRs that emphasize the role of NLRs as a complementary system for host–microbe interactions.

Inflamasom,IL-1

Monogenní autoinflamatorní onemocněníonemocnění zkratka dědičnost chromozom gen

familiární středozemní horečka

FMF AR 16p13 MEFV

porucha TNFRSF1 TRAPS AD 12p13 TNFRSF1

hyperIgD syndrom HIDS AR 12q24 MVK

Muckle-Wells synd. MWS AD 1q44 CIAS1

cryopyrin

NALP3familiární chlad.urtika

FCU

NOMID/CINCA NOMID/CINCA

pyog.artritis,pyod. gangr.,akné

PAPA AD 15q24 PSTPIP1

Blau syndrom AD 16q12 NOD2

CARD15

Vyšetření u primárních imunodefitů

• anamnéza• klinické vyšetření • laboratorní vyšetření

– KO – imunoglobuliny– specifické protilátky– počet, rozložení a funkce lymfocytů– komplement– počet a funkce fagocytárních buněk– genetické vyšetření– další

Vyšetření u primárních imunodefitůProtilátkové deficity

• Základní testy– Imunoglobuliny, vakcinační protilátky

• Specifické testy – Vyšetření fenotypu B lymfocytů, podtřídy IgG,

vakcinační protilátky proti novým očkováním• Výzkumné testy

– Fenotypizace B panelu, biopsie uzlin či jiné tkáně, odpověď vůči neoantigenům, in vitro aktivace a buněk a sekrece protilátek, genetická analýza mutací

Vyšetření u primárních imunodefitůBuněčné deficity – T lymfocyty

• Základní testy– Počet lymfocytů, rtg plic (thymus)

• Specifické testy – Vyšetření fenotypu T lymfocytů, proliferační testy

• Výzkumné testy– Fenotypizace T panelu, cytotoxické testy, cytokiny a

cytokinové receptory, enzymové testy (ADA,PNP), zobrazení thymu a funkce, TREC, testy apoptózy,biopsie uzlin či jiné tkáně, genetická analýza mutací

Vyšetření u primárních imunodefitůFagocytární deficience

• Základní testy– KO, NBT test, IgE

• Specifické testy – Chemoluminiscence, funkce fagocytů,

baktericidní testy, chemotaxe • Výzkumné testy

– Vyšetření adhezivních molekul, vyšetření enzymů (MPO, G6PD, NADPH oxidáza), genetická analýza mutací

Vyšetření u primárních imunodefitůDeficity komplementu• Základní testy

– CH50, C3, C4 • Specifické testy

– Aktivační testy

• Výzkumné testy– Aktivace alternativní dráhy, funkční testy,

genetická analýza mutací

Terapie primárních imunodeficiencí

Substituce Enzymy (PEG-ADA), cytokiny (IFN), imunoglobuliny (IVIG, SCIG,IMIG)

Antiotická a antimykotická terapie

Transplantace (světová priorita, 1968) kmenové buňky krvetvorby, kostní dřeň, pupečníková krev Thymus a thymová tkáň

Genová terapie (světová priorita,2000)

„Bubble boy“, 1969USA

„Bezmikrobní dítě“, 1977Československo

Terapie primárních imunodeficiencí

Prevence Genetické poradenství

Novorozenec s PIDPupečníková krevOkamžité imunol.vyšetřeníRtg plicIzolace CMV neg., ozářené krevní produktyprevence Pneumocytové infekceStravaOčkování

Terapie primárních imunodeficiencí

Antibiotika Profylaxe Pneumomocystis carinii

Trimetoprim-Cotrimoxazol (2x denně, 3x týdně či jiné režimy)Kontinuální antibiotická terapie

TMP/SMX denně v poloviční terapeutické dávceAzitromycin plná dávka 3 dny + 11 denní pauza Intraconazol u CGD

Profyaktická antibiotika Stomatologické a chirurgické výkony Amoxycilin-gentamycin iv.před a 8 a 18 hodin po výkonu nebo

po.různé režimy

Terapie primárních imunodeficiencí

IVIG

substituční léčba imunoglobulinyintravenosní imunoglobuliny subkutánní

imunogloublinyindikace

Brutonova agamaglobulinémieCVIDhyperIgM syndromWiskott-Aldrichův syndromfagocytární deficiencedalší onemocnění

intramuskulární imunoglobulinyhypo a agamaglobulinémie

Terapie primárních imunodeficiencí

Transplantace

Orgánové transplantace

Transplantace thymu a thymové tkáně

Transplantace kostní dřeně

HLA identický dárce

Haploidentický dárce, T deplece

Haploidentická Tx in utero

MUD

Pupečníková krev

Terapie primárních imunodeficiencí

Genová terapie

deficit ADAX vázaný SCID(LAD, chronická granulomatosa..)

Rozdělení sekundárních imunodeficiencí

poruchy centrálních lymfatických orgánů kostní dřeň, thymus, slezina poruchy počtu a funkce periferních leukocytů

sekundární protilátkové deficity

metabolické choroby, malnutrice, hypovitaminózy

ID v souvislosti s léčbou včetně chir. postupů a intenzivní péče

ID navozené infekčními činiteli

ID a nádorová onemocnění