Inovace studia molekulární a buněčné...

Investice do rozvoje vzdělávání

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

I ti d j dělá á í

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.


Buněčná biologie 2: KBB/BB2Buněčná biologie 2: KBB/BB2




NeurotransmiteryNeurotransmitery

Prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, Ph.D.




Cíl přednášky:Cíl přednášky:Seznámit studenty se základními principy fungovánínervové soustavy a přenosu nervového signálunervové soustavy a přenosu nervového signálu

Klíč á lKlíčová slova:Sympatikus, parasympatikus, akční potenciál,i t é k ál t itiontové kanály, neurotransmitery



DEFINICE POJMŮ

NEUROTRANSMISE• základní proces přenosu vzruchu v synapsi centrálního nervového systémuzákladní proces přenosu vzruchu v synapsi centrálního nervového systému• analogicky probíhá v periferním nervovém systému

NEUROTRANSMITER• chemický mediátor uvolňovaný z pre-synaptického zakončení• rychlá excitační/inhibiční odpověď post-synaptického neuronuy p p y p

NEUROMODULÁTOR• uvolňován neurony• pomalé pre-synaptické a post-synaptické odpovědi• modulace účinku neurotransmiterů


Otto Loewi a žabí srdce • Otto Loewi – Německý farmakolog• považován za „otce neurověd“• v roce 1903 si Otto Loewi kladl otázku, proč , pjeden ze srdečních nervů („accelerator“) zrychluje srdce a jiný nerv („vagus“) jej zpomaluje, a to i přes to, že elektrické p j pimpulsy nervů byly téměř identické.

Otto Loewi (1873 – 1961)


Otto Loewi a žabí srdce • O 17 let později měl Loewi velmi zvláštní sen, ve kterém se mu zjevil způsob jak otestovat hypotézu. Probudil se a napsal několik poznámek, ale další den ráno nebyl schopen přečíst své čmáranice!y p p• Naštěstí se mu jeho sen opakoval následující noc a on okamžitě vstal(3AM) a provedl experiment. Vyřízl dvě žabí srdce s intaktními nervy. Srdce zavěsil na mechanické zařízení, které zaznamenávalo tlukot srdcí. Pak elektricky stimuloval vagový nerv jednoho srdce (donora). Donorovo srdce se dle očekávání okamžitě zpomalilo. Následně byl odebrán pipetou vzorek z kapaliny obklopující donorovo srdce a byl kápnut na druhé srdce (recipient).

d l l ř ž l l k k l á Recipientovo srdce se zpomalilo i přesto, že nebyl elektricky stimulován vagový nerv. Látky uvolněné z donorova srdce postačovaly k zpomalení druhého srdce.


Otto Loewi a žabí srdce Loewi navrhl, že dva druhy nervů uvolňují dvě různé látky a jejich zakončení jsou těmito látkami stimulována. Látka z vagového nervu zpomalovala srdce a látka z acceleratorového jej zrychlovalalátka z acceleratorového jej zrychlovala.

Nobelova cena za fyziologii a medicínu 1936

acetylcholin vs. noradrenalinVagusstoff x Acceleransstoff


OBJEVY NEUROTRANSMITERŮ

1921 ACETYLCHOLIN Otto Loewi (German) Nobelova 1921 ACETYLCHOLIN – Otto Loewi (German) Nobelova cena 1936

1946 NOREPINEFRIN – Ulf von Euler (Swedish)

1950 DOPAMIN – Arvid Carlsson (Swedish) – Nobelova cena 2000

1950 GABA Eugene Roberts aj Awapara1950 GABA – Eugene Roberts aj. Awapara

1994 GLUTAMÁT – Peter Usherwood (identifikoval jej 1994 GLUTAMÁT Peter Usherwood (identifikoval jej jako neurotransmiter)


MEZIBUNĚČNÁ SIGNALIZACE• signalizace sekretovanými molekulami

• signalizace molekulami vázanými na plasmatickou membránu


Na+ Na+

TYPY RECEPTORŮR R

Na

EGG +/-+/- R

E

Hyperpolarizationor

depolarization Excitabilityh

Second messengersProteinh h

nucleuschange

Calciumrelease

Proteinphosph.

Other

phosph.

R mRNA

Cellulareffects

phosph.

Cellular effectsCellulareffects

proteinCellulareffects

HRE

Channel-linkedreceptors (ionotropic)

G-protein coupledreceptors (metabotropic)

Kinase-linkedreceptors

Receptors linked togene transcription

effects Cellular effects effects effects

milliseconds seconds minutes hours

• nicotinic ACh r.• GABAA r.

• adrenoreceptors• muscarinic ACh r.

• insulin r.• growth factors r.

• steroid/thyroid r.• MR, GR, AR, ER


GABAA r. muscarinic ACh r. growth factors r.• cytokine r.

MR, GR, AR, ERGR, TR, VDR, PR

CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (CNS)• mozek a mícha• integrativní a řídící centraintegrativní a řídící centra

PE FE Í E Ý É (P ) E iPERIFERNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (PNS)• hlavové a míšní nervy• komunikace mezi CNS a zbytkem těla

EntericNervousSystem

SENZORICKÁ ČÁST (AFFERENTNÍ)• dostředivá vlákna

MOTORICKÁ ČÁST (EFFERENTNÍ)• odstředivá vlákna

• somatická a viscerální nervová vlákna• vede signál z receptorů do CNS

• motorická nervová vlákna• vede signál z CNS do svalů a žláz

AUTONOMNÍ NERVOVÝSYSTÉM (ANS)• viscerální pohyb

SOMATICKÝ NERVOVÝSYSTÉM• somatický pohyb

SYMPATIKUS• mobilizace systémů v době aktivity (fight+flight) viscerální pohyb

• neovládáme vůlí• impulsy z CNS do srdečních svalů, hl dký h lů žlá

somatický pohyb• ovládáme vůlí• impulsy z CNS do kosterních svalů

době aktivity (fight flight)

PARASYMPATIKUS• skladování energie v době


hladkých svalů a žlázskladování energie v době klidu

AUTONOMNÍ (VEGETATIVNÍ) NERVOVÝ SYSTÉM

ICUS PA

RAM

PATI

ASYM

PSY

M PATICCU

S


Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Gardner P.: Pharmacology; 4th Edition, Churchill Livingstone, 2001

S = adrenergní systém – neurotransmiter NORADRENALINPS = cholinergní systém – neurotransmiter - ACETYLCHOLIN


Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Gardner P.: Pharmacology; 4th Edition, Churchill Livingstone, 2001

NERVOVÁ BUŇKA - NEURONdendrit axonální

zakončení

somaRanvierův

zářez

axonaxon

Schwannova buňka

jádromyelinová pochva

Schwannova buňka

Neuronová doktrína• neuron je základní strukturní a funkční jednotkou nervového systému

R ó C l 19 l í


http://en.wikipedia.org/wiki/Neuron• Santiago Ramón y Cajal – 19.století

DRUHY NERVOVÝCH SYNAPSÍ



Akční potenciál – „klidový potenciál (-70 mV)N Na

NaNa Na Na

Sodíkovýkanál

Draslíkovýkanál

extracellular Na+/K+pumpa

Na

Na

Na Na NaNa

Na Na NaNa

Na3 x Na+K

K

+++++++++++Na

-----------

i t ll l K KNa

intracellular2 x K+K

KK

K K

KK

K K

K

KNa Na

• Na+/K+ pumpa transportuje 3 x Na+ vně buňky a 2 x K+ dovnitř buňky• sodíkový i draslíkový kanál jsou zavřené• převažuje kladný náboj vně buňky

klid éh t t í t KLIDOVÝ POTENCIÁL ( 70 V)


• za klidového stavu se ustaví tzv. KLIDOVÝ POTENCIÁL (- 70 mV)• prvním krokem DEPOLARIZACE je, že intracelulární prostor se stane pozitivně nabitým

Akční potenciál: „depolarizace“ (+ 30 mV)Sodíkový

kanál Draslíkovýkanál

extracellular Na+/K+pumpa 3 x Na+

-----------

++-++++++++

intracellularNa

Na NaNa NaK K Kintracellular

Na

Na NaNaNa Na

Na

Na Na

Na

2 x K+KKK

K K

KK

K K

K

K

• sodíkový kanál je otevřený a draslíkový je uzavřený• kladné ionty Na+ jsou transportovány do cytosolu• změní se polarita membrány (+ 30 mV) – DEPOLARIZACE

á í é í ěč é á


• dochází k depolarizaci diskrétní oblasti buněčné membrány• kladný náboj uvnitř buňky (+ 30 mV)

Akční potenciál: „repolarizace“ (- 75 mV)D lík ýSodíkový

kanálDraslíkový

kanálextracellular Na+/K+pumpa 3 x Na+

K KK

K

KKK

+++++++++++K

KKK

-----------

intracellularNa

Na NaNa Naintracellular

Na

Na NaNaNa Na

Na

Na Na

Na

2 x K+

• sodíkový kanál je uzavřený a draslíkový kanál je otevřený• kladné ionty K+ jsou transportovány vně buňky• změní se polarita membrány (- 75 mV) – REPOLARIZACE• dochází k repolarizaci diskrétní oblasti buněčné membrány


• dochází k repolarizaci diskrétní oblasti buněčné membrány• distribuce K+ a Na+ je opačná než v klidovém stavu!!

Znovuustavení „klidového potenciálu“ (- 70 mV)D lík ýSodíkový

kanálDraslíkový

kanálextracellular Na+/K+pumpa

NaNa

Na NaNa

Na

NaNa 3 x Na+K

+++++++++++

Na Na Na NaNa K

-----------

intracellular K

K

K KKKintracellular

Na NaNa

2 x K+K

KK

K

K

• sodíkový kanál i draslíkový kanál jsou uzavřené• Na+/K+ pumpa znovuustaví distribuci Na+ (vně) a K+ (uvnitř)• ustaví se klidový potenciál ( 70 mV)


• ustaví se klidový potenciál (- 70 mV)http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/actionpotential.swf

Akční potenciál

• přenos nervového vzruchu axonemd těl ti ké j í


• od těla neuronu po synaptické spojení

SYNAPSE

SYNAPSESYNAPSE• malá mezera mezi dvěma neurony• cca 20 nm široká

PRESYNAPTICKÝ NEURON• vysílá signál (neurotransmiter)

POSTSYNAPTICKÝ NEURON• přijímá signál• obsahuje struktury (receptory) naobsahuje struktury (receptory) nakteré se váže neurotransmiter


PŘENOS SIGNÁLU V CHOLINERGNÍ SYNAPSI

Akční potenciál

kč í t iál d í k Ca

Ca

1. • akční potenciál dorazí k presynaptické membráně

Ca

Ca

ik l

• napěťově řízený vápníkový kanál v presynaptické

vesikulump y p

membráně se otevře

acetylcholin



Ca2. CaCa

Ca

• Ca2+ ionty vstoupí do uzlu presynaptického neuronupresynaptického neuronu



3.

Ca

Ca

C• vápenaté ionty vyvolají fúzi

Cap y y j f

synaptických vesikul s presynaptickou membránou a á l d é l ě í l h li následné uvolnění acetylcholinu

(ACh) do synaptické stěrbiny



Ca

4.

CaCa

• ACh difunduje synaptickou štěrbinou a váže se na receptor v membráně postsynaptickéhov membráně postsynaptickéhoneuronu



• ligandem (ACh) řízený Na+ kanál se po vazbě ACh na receptor otevře

5.Ca p p

• ionty Na+ prostoupí postsynaptiptickou membránou do

CaCa

Na

cytosolu postsynaptického neuronu

• dojde k DEPOLARIZACI membrány i kéh !!!

Na

Na postsynaptického neuronu!!!

ů

Na

Na

Důsledek depolarizace:• vznik akčního potenciálu a další šíření nervového vzruchu• buněčná odpověď – účinek v CNS

Akční potenciál



6.

• ACh je degradován acetylcholiesterasou

Ca

Ca

Ca

acetylcholiesterasou

• produkty degradace jsou

Ca

produkty degradace jsou pohlceny zpět presynaptickýmneurone

• ACh je resyntetizován(spotřeba ATP)(spotřeba ATP)


CHOLINERGNÍ SYSTÉM PARASYMPATIKUS

• neurotransmiterem je ACETYLCHOLINneurotransmiterem je ACETYLCHOLIN• přítomen v centrálním (CNS) i periferním nervovém systému (PNS)• přenos signálu v PNS – neurosvalová spojení mezi neurony a všemi typy svalů (srdeční, hladký, kosterní)( , ý, )• zodpovědný za svalovou kontrakci• cholinergní systém = parasympatikus

• abnormality v cholinergní transmisi se podílejí na neurodegenerativníchacetát cholin


y g p j gonemocněních, jako jsou demence a Parkinsonova nemoc

SYNTÉZA A DEGRADACE AChPPřevzato z w

ww

.ffrca.co.ukk/article.aaspx?articleid=22

• inaktivace ACh v synaptické štěrbině – enzymatické štěpenína cholin a acetát• velmi rychlá reakce, cca 14.000 molekul ACh za vteřinu


28y• katalyzuje ACETYLCHOLINESTERASA

CHOLINERGNÍ RECEPTORY• dva základní typy• rozlišují se na základě afinity rozdílných agonistů a antagonistů• NIKOTINOVÉ a MUSKARINOVÉ ACh receptory

acetylcholin nikotinmuskariné y

Neuronální vegetativní ganglia trimetafanMuskulární neurosvalová ploténka tubokurarin

niko

tino

vé

é

M1 nervové buňky atropinAktivace PLC pirenzepin

M2 srdce atropin

nrino

vé

tago

nist

é

M p nOtevření K+ kanáluInhibice AC

M3 hladké svaly, žlázy atropin

mus

kar

ant


y, y pAktivace PLC

PARASYMPATOMIMETIKAimit jí tim l i p mp tik• imitují stimulaci parasympatiku

• bradykardie, hypotenze, bronchokonstrikce, zvracení, pocení, průjem• indikace – pooperační atonie močového měchýře a střeva, glaukom• antidotum atropin

NEPŘÍMÁ PARASYMPATOMIMETIKA• inhibitory acetylcholinesterasy

• antidotum - atropin

PŘÍMÁ PARASYMAPTOMIMETIKA• agonisté muskarinových ACh r inhibitory acetylcholinesterasy

• reverzibilní (fyzostigmin, neostigmin, takrin)• ireverzibilní (insekticidy bojové

agonisté muskarinových ACh r.

karbachol ireverzibilní (insekticidy, bojové chemické látky)

pilokarpinFysostigmin• Physostigma venenosumpilokarpin • Physostigma venenosum• Semena kalabarového bobu• „boby božího soudu“• letální intoxikace = průkaz viny

Arekolin• Areca Catechu• Betelové ořechy


• Betelové ořechysarin soman

PARASYMPATOLYTIKAp ifičtí nt ni té m k in ý h ACh pt ů• specifičtí antagonisté muskarinových ACh receptorů

• útlum sekrece potních a slinných žláz, útlum sekrece nosního hlenu, v hltanu, bronších, sekrece slz• mydriasa (rozšíření zornic)• mydriasa (rozšíření zornic)• snížení vlivu vagu na srdce• snížení tonu střev a močového měchýře• broncholytický účinekbroncholytický účinek

ATROPIN (rulík, blín, durman)• blokuje všechny subtypy M-ACh receptorůblokuje všechny subtypy M ACh receptorů• vyvolává všeobecný parasympatolytický účinek• neumožňuje cílené ovlivnění jednoho orgánu

SKOPOLAMIN IPRATROPIUM• periferně účinkuje jako atropin - mydriatikum• centrální účinek tlumivý - inhalační terapie bronchitidyý p y• profylaxe kinetos - neproniká do CNS


ADRENERGNÍ SYSTÉMYMPATIKUSYMPATIKUS

• základními látkami jsou NORADRENALIN a ADRENALIN NOREPINEFRIN EPINEFRIN• synonyma: NOREPINEFRIN a EPINEFRIN

• obě látky mají strukturu katecholových aminů a jsou důležité pro funkcisympatického nervového systému

NORADRENALIN ADRENALIN

- Transmiter - Hormon- Uložen ve varikozitách sympatických - Uložen v dřeni nadledvinnervových vláken

U l ě kč í t iál l ě í U l ě d l i í- Uvolněn akčním potenciálem; uvolnění - Uvolněn depolarizacíinhibují presynaptické 2-receptory acetylcholinem


SYNTÉZA KATECHOLAMINŮ

ityrosinhydroxylasa

dihydroxyfenylalanin

• DOPA je prekurzoremdopaminu• terapie Parkinsonismutyrosin dihydroxyfenylalanin

(DOPA)terapie Parkinsonismu

DOPA-dekarboxylasaDOPA dekarboxylasa

DOPAMIN

dopamin--hydroxylasa

EPINEFRINfenylethanolamin-N-methyltransferasa


NOREPINEFRIN

INAKTIVACE KATECHOLAMINŮ• zpětným příjmem (re-uptake); inhibitory - antidepresivazpětným příjmem (re-uptake); inhibitory - antidepresiva• methylací (COMT = catechol-O-methyltransferasa)• oxidativní deaminací (MAO = monoaminooxidasa); MAO inhibitory - AD

MAO MAO

epinefrin norepinefrin

COMT COMTkys. dihydroxymandlováCOMT COMT

normetanefrin

COMTMAO MAO

metanefrin normetanefrin

kys. vanilmandlová• marker feochromocytomu


marker feochromocytomu• nádor nadledvin

ADRENERGNÍ RECEPTORY• adrenergní receptory a • receptory spřažené s G proteiny• působení na oběh, bronchy, trávící ústrojí, CNS, přizpůsobení na zátěž

• 1 a 2 stimulace hladkého svalstva (vazokonstrikce)• 2 inhibice uvolnění norepinefrinu, centrální účinky1 i l d• 1 stimulace srdce

• 2 relaxace hladkého svalstva (bronchů, uteru), katabolismus

é

f

1/2 - hladké svaly- žlázy

2 - zakončení sympatikunorepinefrin

epinefrin

- varikozity

1 - srdce- metabolismus

2 - hladké svaly- metabolismus

3 li lý

izoprenalin


3 - lipolýza

ADRENERGNÍ RECEPTORY2 1 1 2

Mechanismus spřažení cAMP IP3 cAMP cAMPDAG

AGONISTÉ d liAGONISTÉ noradrenalinadrenalinizoprenalinsalbutamolsa utamofenylefrinklonidinoxymetazolin

ANTAGONISTÉ fentolaminprazosindoxazosinatenololpropranolol


ÚČINKY KATECHOLAMINŮNOREPINEFRIN• nervová vlákna sympatiku; dřeň nadledvin• prekurzor Epinefrin• vysoké koncentrace v CNS – neurotransmiter (hypotalamus, vegetativní centra mozkového kmene)• lokálně ohraničená účinnost – okamžité změny orgánových funkcík k d l ll d ř íž í ě l• kontrakce m. dilatator pupillae – mydriasa při snížení intenzity světla

• zvýšení tepové frekvence – kompenzace snížení tlaku krve následkem vazodilatace

k t ik k ž í h é íž í t l ý h t át ři í ké t l tě k lí• vazokonstrikce kožních cév – snížení tepelných ztrát při nízké teplotě okolí

EPINEFRINEPINEFRIN• humorální přenašeč distribuovaný krví – SYSTÉMOVÉ ÚČINKY• zvýšení výkonnosti organismu (FIGHT – FRIGHT – FLIGHT)• zvýšení krevního tlaku dilatace bronchů zbystření vědomízvýšení krevního tlaku, dilatace bronchů, zbystření vědomí• účinky na CNS (není známo zda prostupuje BBB) – motorický neklid, tremor• zvýšení katabolismu – glygegenolýza lipolýza glukoneogeneze


zvýšení katabolismu glygegenolýza, lipolýza, glukoneogeneze• útlum nedůležitých činností – např. střevní činnosti

SYMPATOMIMETIKAPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKAPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA• -sympatomimetika: - agonisté -adrenergních receptorů

- vyvolávají vazokonstrikci- systémové podání při hypotenzi (etilefrin)

l kál í ž í k d k l ( f l - lokální užití k dekongesci sliznic (nafazolin = Sanorin; oxymetazolin = Nasivin) – tj. např. ucpaný nos – pozor na rebound effect – dlouhodobé užívání vede paradoxně k závažnějším opuchnutímzávažnějším opuchnutím

• -sympatomimetika: - agonisté -adrenergních receptorů- vyvolávají relaxaci hladké svaloviny- inhalační užití – bronchodilatace u astmatikůS lb l V li T b li B i lSalbutamol = Ventolin; Terbutalin = Bricanyl- tokolytika – inhibice děložních stahů Fenoterol, Ritodrin

NEPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKANEPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA• pronikají dobře do CNS• stimulační a euforizující účinky• amfetamin – inhibuje zpětný příjem nor-epi a zvyšuje jeho uvolňování• kokain – presynapticky inhibuje zpětný příjem nor-epi• látky nemají terapeutický význam a vyvolávají nutkavé zneužívání !!!


SYMPATOLYTIKA-sympatolytika• blokáda (antagonismus) -adrenergních receptorů• historicky problematické – první -sympatolytika byla nespecifická ireversibilně • historicky problematické – první -sympatolytika byla nespecifická, ireversibilně inhibovala i 2 receptory pre-synaptických neuronů a způsobovala nekontrolované uvolňování nor-Epi (např. fenoxybenzamin, fentolamin)• dnes specifická 1-sympatolytika blokující post-synaptické 1 receptory• kombinovaná terapie komplikované hypertenze (Terazosin, Doxazosin)• orgánově-specifická blokáda 1A receptoru – terapie benigní hyperplazie prostaty (Tamsulosin, Alfuzosin)

-sympatolytika• blokáda 1 i 2 receptorů• léčba hypertenze, angina pectoris (Atenolol, Propranolol)yp , g p ( , p )• glaukom (lokálně – Timolol)


atenolol propranolol


DOPAMINERGNÍ SYSTÉM• neurotransmiterem je dopamin (syntesa a degradace – viz katecholaminy)• je prekurzorem Epi a nor-Epi• prekurzorek dopaminu je DOPA – terapie Parkinsonismuprekurzorek dopaminu je DOPA terapie Parkinsonismu• dopamin má účinky v CNS i PNS

DOPAMINERGNÍ NEUROTRANSMISEDOPAMINERGNÍ NEUROTRANSMISE• motorický systém – Parkinsonova choroba• behaviorální účinky – stereotypní chování, schizofrenieneuroendokrinní funkce inhibice výdeje prolaktinu adenohypofýzou• neuroendokrinní funkce – inhibice výdeje prolaktinu adenohypofýzou,

stimulace výdeje růstového hormonu• zvracení – působením na chemorecepční zónu navozuje nauzeu a zvracení

DOPAMIN


DOPAMINOVÉ RECEPTORY• metabotropní receptory spojené s G-proteiny• subtypy D1, D2, D3, D4, D5

D1-like family• D1 a D5 receptory (někdy označené D1A a D1B)• excitační účinek• spojeny s G proteiny GSTIM – aktivace AC, elevace cAMP – excitace, akční potenciál, modulace iontových kanálů

D lik f milD2-like family• D2, D3 a D4 receptory• D4 receptor má cca 16 allelických variant• inhibiční účinek• inhibiční účinek• spojeny s G proteiny GINH – pokles cAMP – inhibice

DYSFUNKCE V DOPAMINERGNÍ TRANSMISI JE PŘÍČINOU DYSFUNKCE V DOPAMINERGNÍ TRANSMISI JE PŘÍČINOU NEUROPSYCHIATRICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

• sociální fobie schizofrenie Parkinsonismus Tourettův syndrom ADHD atd


sociální fobie, schizofrenie, Parkinsonismus, Tourettův syndrom, ADHD atd.

DOPAMINOVÉ RECEPTORY A NEMOCI

SCHIZOFRENIE• dopaminová hypotéza vzniku schizofrenie kontroverzní• dopaminová hypotéza vzniku schizofrenie – kontroverzní• hyperaktivita v dopaminergní transmisi vede ke vzniku schizofrenie• psychostimulační látky (amfetaminy, kokain) mohou vyvolat příznaky podobné schizofreniipodobné schizofrenii• mnohá antipsychotika jsou cílená na dopaminové receptory (parciální agonisté, antagonisté, inhibitory zpětného vychytávání atd.)• chloropromazin chlorprotixen haloperidol atd.chloropromazin, chlorprotixen, haloperidol atd.

ATTENTION-DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER (ADHD)EN N DEF H E V D DE ( DHD)• dopaminové receptory mají význam v etiologii ADHD• ADHD je léčena (v USA) nízkými dávkami amfetaminů• pravděpodobně role D4 7 allelické varianty D4 receptorup p 4.7 y 4 p


DOPAMINOVÉ RECEPTORY A DROGYREKREAČNÍ UŽÍVÁNÍ A ZNEUŽÍVÁNÍ DROG• dopamin je primárně zapojen do tzv. „reward pathways“ – vnitřní odměna v

kmozku• zvýšená signalizace v dopaminergním systému CNS – euforické účinky• mnoho drog (kokain, amfetamin) blokuji dopaminový transporter a následně j l d i á ů t d i í t ije synapse zaplavena dopaminem – nárůst dopaminergní transmise• užití drogy = „reward“ = návykový potenciál při dlouhodobém užívání!!!


http://en.wikipedia.org/wiki/Cocaine

NDRI - BUPROPION• Norepinephrine and Dopamine Re-uptake Inhibitor• jeden z typů antidepresiv• BUPROPION – (Wellbutrin, Zyban)

i i í i i ý úči k d ká í k ř í• pozitivní anti-crawingový účinek – odvykání kouření


Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc - Farmakoterapie

SEROTONINERGNÍ SYSTÉM• neurotransmiterem je SEROTONIN = 5-hydroxytryptamin = 5-HT• poprvé identifikován jako „element“, který napomáhal srážení krve apoprvé identifikován jako „element , který napomáhal srážení krve avyvolával vasokonstrikci• odtud název „SERUM“ – pocházející ze séra a „TONE“ – účinek na svaly

ÝVÝSKYT 5-HT:• enterochromafinní buňky střeva (přijímající 5-HT v buňkách střeva)• trombocyty• serotoninergní neurony v CNS !!!!

FUNKCE 5-HTí á í (h l )• vnímání (halucinace)

• příjem potravy• regulace emocí včetně nálady (agresivita, smutek, radost…)

l á k bděl ti• regulace spánku a bdělosti• zvracení


SEROTONIN - HISTORIE1933 Izolace ENTERAMINU (Vialle, Erspamer)1947 Nález Enteraminu v krevních destičkách (Rapport, Green, Page);

přejmenován na SEROTONIN1952 I i id ů d ě lék b k l l i i b li 1952 Iproniazid – původně lék na tuberkulosu, ale pacienti byli

„inappropriately happy“ – začal se používat jako antidepresivum (1958)– inhibitor MAO. Pro svou hepatotoxicitu byl 1961 stažen z t h h ými mé ě t xi kými d i át M l P ttrhu a nahrazen novými méně toxickými deriváty – Marplan, Parnate

1956 Serotonin zprostředkovává účinky Reserpinu – antipsychotikum a antihypertenzivum – způsobuje depleci monoaminu v nervových zakončeních při užívání se u pacientů rozvíjí deprese!zakončeních – při užívání se u pacientů rozvíjí deprese!

1957 Charakterizace dvou subtypů 5HT receptorů (Gaddum, Picarelli)1958 Imipramin – první tricyklické AD (Ciba-Geigy)1963 Měření vazby a re-upatke serotoninu (Axelrod Inscoe)1963 Měření vazby a re-upatke serotoninu (Axelrod, Inscoe)1964 Hypotalamická „self-stimulation“ serotoninem (Stark, Boyd, Fuller)1965 Katecholaminová hypotéza deprese (Schildkraut, Bunney, Davis)1972 První patentovaný SSRI – Zimelidin (Norbud Zelmid) – Astra AB1972 První patentovaný SSRI Zimelidin (Norbud, Zelmid) Astra AB

stažen z trhu pro vážné nežádoucí účinky1974 Fluoxetin inhibuje uptake serotoninu (Wong et al.)1987 FDA schválila PROZAC


SEROTONINOVÉ RECEPTORY

RODINA TYP MECHANISMUS5-HT1 Gi/G0 coupled cAMP5-HT2 Gq/G11 coupled IP3; DAGH 2 q 11 p IP3; DAG5-HT3 Ligand-gated Na+ a K+

iontové kanálydepolarizace plazmatické memry plazmatické memr.

5-HT4 Gs coupled cAMP5-HT5A Gi/G0 coupled Inhibice AC5-HT6 Gs coupled cAMP5-HT7 Gs coupled cAMP• existuje 7 rodin a v rámci rodin mnoho podtypů


existuje 7 rodin a v rámci rodin mnoho podtypů• liší se fyziologickou funkcí a afinitou k agonistům

REC. účinky agonisté antagonisté5-HT1A CNS (inh.) - chování – spánek, apetit, LSD, psilocin, Ergotamin, yohimbin5 HT1A ( ) p , p ,

agresivita, úzkost, p ,

buspiron, MDMAg , y

5-HT1B CNS - chování; svaly – plicní vasokonstrikce

Ergotamin, sumatripan

Risperidon, yohimbin

5-HT1D CNS – lokomoce, úzkost; svaly –mozková vasokonstrikce

sumatripan Ergotamin, yohimbin

5-HT1E - LSD, BRL54443 -

5-HT1F BRL54443

5-HT2A CNS (exc.) – chování – učení, úzkost; kontrakce hladkých svalů; agregace krevních destiček

Meskalin, psilocin, LSD

Mirtazapin, trazodon, ketanserin, atypická antipsychotikakrevních destiček antipsychotika

5-HT2B Žaludek - kontrakce LSD, fenfluoramin yohimbin

5-HT2C CNS - úzkost YM-384 mesulergin

5-HT3 CNS, PNS (exc.) – úzkost, emese quipazin Mirtazapin, ondansetron

5-HT4 CNS (exc.) – učení, paměť; GIT –motilita

Cisaprid, metoklopramid

piboserod

5-HT5A CNS - ??? LSD SB-699

5-HT6 CNS – uvolňování Glu, ACh LSD SB-271

5-HT7 CNS, GIT, krev - ??? LSD Risperidon, methiotepin


5 HT7 , , p , p

SYNTHESA A DEGRADACESEROTONINUSEROTONINU

tryptofan 5 OH tryptofantryptofanhydroxylasa

5-OH-tryptofandekarboxylasa

tryptofan 5-OH-tryptofan 5-OH-tryptaminSEROTONIN

MAO

kyselina5-OH-indoyloctová


5-OH-indoyloctovámelatonin

FARMAKOLOGIE 5-HTTrpInhibice syntézy 5-HT

P-chlorofenylalanin

INKY

5-OH-TrpOvlivnění skladování5-HT (reserpin)

VNÍ

ÚČIN

5-HIAA Inhibitory MAOiproniazid

p

EPRE

SIVN

Inhibice zpětnéhovychytávání 5-HTfluoxetin SSRI

ovlivnění 5-HT receptorůantagonisty nebo parc.agonisty (LSD)

DE

fluoxetin SSRI


ANTIDEPRESIVA• ovlivnění metabolismu monoaminů – serotoninu, noradrenalinu a dopaminu má význam při léčbě deprese• antidepresiva se užívají od padesátých let – mnoho generací a typůp j p ý m g yp• léčba depresí, fobií, úzkostných poruch apod.

SSSE = Selective Serotonin Specific Enhancers• Tianeptin (Coaxil, Tatinol, Stablon)• stimuluje zpětné vychytávání serotoninu• zvyšuje extracellulární koncentraci dopaminuv nucleus accumbens


ANTIDEPRESIVASARI = Serotonin Antagonist Reuptake Inhibitors• Trazodon – syntetizován v 60.letech v Itálii – 2. generace AD

ů• antagonista post-synaptických 5-HT2A a 5-HT2C receptorů, slabý inhibiční účinek na zpětné vychytávání 5-HT• závažné anticholinergní a sympatolytické vedlejší účinky



ANTIDEPRESIVANRI = Norepinephrine Reuptake Inhibitors• Reboxetin, Atomoxetin

P f MUD Jiří R b h D S F m k t pi



ANTIDEPRESIVASNRI = Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors• Venlafaxin (Argofan, Efectin), Milnacipram, Duloxetin• starší generace – tricyklická antidepresiva – Imipramin, Amitryptilin apod.g y p p , yp p

ří



ANTIDEPRESIVAIMAO = Inhibitors of Mono Amine Oxidase• Isocarboxazid, Iproniazid apod.• nespecifický účinek – všechny monoaminy

RIMA R ibl I hibit f MAO ARIMA = Reversible Inhibitors of MAO-A• Moclobemid (Aurorix, Manerix)


ANTIDEPRESIVASSRI = Serotonin Selective Reuptake Inhibitors• objev znamenal revoluci ve farmakoterapii deprese!!!• specifická inhibice zpětného vychytávání serotoninu a minimální inhibice u p p y ydopaminu a norepinefrinu• deprese, úzkostné poruchy (sociální úzkostná porucha - SAD, panická porucha, obscesivně-kompulsivní porucha - OCD, generalizovaná úzkostná p p p gporucha - GAD)

• citalopram (Citalec, Cipram, Seropram)

• fluoxetin (Prozac, Fontex, Lovan, Seronel, Fluctin)

fl i (L F i M )• fluvoxamin (Luvox, Fevarin, Movox)

• sertralin (Zoloft, Lustral)

• paroxetin (Paxil, Seroxat, Aropax, Loxamil, Remood)


PROZAC - FLUOXETIN


ANTIDEPRESIVANaSSA = Noradrenergic and Specific Serotoninergic AD

• Mirtazapin (Esprital Remeron)• Mirtazapin (Esprital, Remeron)• Mianserin (Bolvidon, Norval)• komplexní mechanismus účinku• blokace presynaptických 2blokace presynaptických 2receptorů noradrenergních aserotoninergních neuronů – zvýšeníuvolňování Norepinefrinu a Serotoninuuvolňování Norepinefrinu a Serotoninu

ří



MIRTAZAPIN - NaSSA• Mirtazapin je antagonista 5-HT2A (příznivý sexuální účinek) a 5-HT3 (není nauzea) receptorů; není afinita k 5-HT1A (antidepresivní, anxiolytický ú.)• antagonista H1 receptorů (příznivý vliv na spánek, není nauzea)





GABA-ERGNÍ SYSTÉM• neurotransmiterem je kyselina gama amino máselná• Gamma-Amino Butyric Acid• syntetizována dekarboxylací glutamátu• tlumivý neurotransmiter• účinek v CNS anxiolytický hypnotický• účinek v CNS – anxiolytický, hypnotický• účinek v PNS - myorelaxační

glutamát

Valeriana officinalisKozlík lékařský

glutamátdekarboxylasa

Kozlík lékařský

GABA


GABA RECEPTORY• GABAA-postsynaptický transmembránový receptor spojen s chloridovým kanálem - dochází k hyperpolarizaci a poklesu excitability• prostřednictvím GABAA působí benzodiazepiny a barbituráty (allostericky) prostřednictvím GABAA působí benzodiazepiny a barbituráty (allostericky) – váží se na modulační místo receptoru a facilitují působení GABA• obdobně působí alkohol• vysoké koncentrace GABA receptorů v limbickém systému - emocey p y

• GABAB – receptor spojený s G-proteiny (Gi/0) – působí postsynaptickouinhibici (např. antispastikum Baklofen)


Převzato z : http://thebrain.mcgill.ca/flash/i/i_04/i_04_m/i_04_m_peu/i_04_m_peu_2a.jpg

GABAA RECEPTORY• velmi hojně zastoupeny v limbickém systému – emoce• heteropentamerní receptor, kombinace podjednotek

• GABRA – GABAA 1, 2, 3, 4, 5, 6• GABRB - GABAA 1, 2, 3• GABRG - GABAA 1, 2, 3

2 2A 1, 2, 3

• GABRE - GABAA • GABRP - GABAA • GABRQ - GABAA GABA

BZD

• kombinace podjednotek určuje vazebnouspecificitu jednotlivých léčiv a výslednýf k l ký úč k

11

GABAfarmakologický účinek

2

GABA

• např. Z-drugs (Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon) se váží specificky na subtypGABA a mají hypnotický účinek bez anxiolytického


GABAA-1 a mají hypnotický účinek bez anxiolytického

BENZODIAZEPINY A GABAANXIOLYTIKA - léky proti úzkosti (stress, generalizovaná úzkostná porucha)

- alprazolam (Neurol, Xanax), bromazepam (Lexaurin)

ANTIKONVULZIVA - léky proti epileptickým křečím- diazepam (Valium; 1963)

HYPNOTIKA léky vyvolávající spánekHYPNOTIKA - léky vyvolávající spánek- flunitrazepam (Rohypnol); midazolam (Hypnogen)- zolpidem (Stilnox) – nebenzodiazepinové

MYORELAXANS - léky pro svalové uvolnění – tetrazepam (Myolastan)


Chlordiazepoxid Diazepam Alprazolam Zolpidem


HISTAMINHISTAMIN pů bí př hi t min é pt CNS PNS GIT• HISTAMIN působí přes histaminové receptory - v CNS, PNS, GIT

• H-receptory jsou spojeny s G-proteinyHistidin

dekarboxylasa

hi t ihi tidi

dekarboxylasa

histaminhistidin

typ MECH. FUNKCE ANTAGONISTA

H1 Gq Systémová vazodilatace; kontrakce ilea; bronchokonstrikce; cirkadiánní rytmus

Loratidin, Cetirizin

H G C 2 Sti l ž l d č í k l hl dký h Ci tidi R itidiH2 Gs , Ca2+ Stimulace žaludeční sekrece; relaxace hladkých svalů; inhibice syntézy protilátek a sekrece cytikinů

Cimetidin, Ranitidin

H3 Gi Neurotransmiter v CNS, presynaptické Ciproxifan,H3 Gi , p y pautoreceptory

Ciproxifan, Clobenpropit

H4 Gi Chemotaxe mastocytů Thioperamid


HISTAMIN - HISTORIE1907 Izolace Histaminu (Windaus, Vogt)1910 Histamin působí na cévní systém (Dale, Laidlaw)1916 Histamin stimuluje sekreci žaludeční šťávy Popielski)1937 P í ihi i ik Pi (B N b l 1957)1937 První antihistaminikum – Piperoxan (Bovet – Nobelova cena 1957)1940 Úloha histaminu v anafylaxi1942 Výroba Benadrylu (Rieveschl)1948 N ž h té xi t i d t ů d í h t ů 1948 Navržena hypotéza o existenci dvou typů adrenergních receptorů

(Ahlquist)1972 Definice existence H2 receptoru – pomocí vazebných studií s

analogy Cimetidinu (Black Nobelova cena 1988)analogy Cimetidinu (Black – Nobelova cena 1988)1979 FDA schválila Cimetidin2000- klonovány H3 a H4 receptory….


GLUTAMÁTERGNÍ SYSTÉM• neurotransmiterem je glutamát• běžná endogenní sloučenina zapojená do intermediárního metabolismu• transaminace, detoxikace amoniku v mozku, syntéza bílkovin, syntéza močoviny, prekurzor GABA atd.• účinkuje přes glutamátové receptoryhl í it č í t it (dál tát

glutamát

• hlavní excitační neurotransmiter (dále aspartát, homocysteová kyselina)

Typ Mech. Agonista Antagonista

NMDA Ionotropní; Na+, Ca2+, K+ N-methyl-D-Aspartát? D-serin?

Ethanol, Ketamin, Metadon, Tramadol, DDextrorfan, Fencyklidin

KAINÁT Ionotropní; Na+, K+ (Ca2+) Kainát CNQX, DNQX

AMPA Ionotropní; Na+ Ca2+ K+ α-amino-3-hydroxyl-5- CNQX NBQXAMPA Ionotropní; Na+, Ca2+, K+ α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate

CNQX, NBQX

mGluR Metabotropní (GPCR) různé různé



GLYCIN• nejjednodušší aminokyselina• inhibiční neurotransmiter v CNS – mícha, mozkový kmenúči k ř d i í l i ý h ů Gl R• účinek prostřednictví glycinových receptorů GlyR

• GlyR – ligandy řízené iontové kanály (Cl-), obdoba GABA receptorůGABA receptorů• 5 podjednotek okolo centrálního kanálu• složení heteropentameru 3 : 2 nebo 4 : 1 p • GlyR-1, GlyR-2, GlyR-3, GlyR-4, GlyR-

AGONISTÉ (Al i C kl i S i H t i • AGONISTÉ (Alanin, Cykloserin, Serin, Hypotaurin, Taurin, Sarkosin, Betain)

• ANTAGONISTÉ (Strychnin, Brucin, Pikrotoxin, Kofein)


DALŠÍ NEUROTRANSMITERY• ENDORFINY, ENKEFALINY – působí prostřednictvím opiátových receptorů

enkefalín

• více než 30 různých neurotransmiterů v enterickém nervovém systémuvíce než 30 různých neurotransmiterů v enterickém nervovém systému


Date post:	16-Sep-2019
Category:	Documents
Upload:	others
View:	2 times
Download:	0 times

Inovace studia molekulární a buněčné...

Documents