Jištění kvality technologických procesů

11. Měřicí technika ve farmaceutické výrobě

Jaromír Šolc

Osnova Měření ve výrobě

Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu

Monitorovací systémy médií a prostředí Měření ve vývoji a v kontrole jakosti

Klasické analýzy Chemické složení Stabilitní testy

PAT

Měření ve výrobě Základní předpisy

Farmaceutické Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti

Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB)

Obecné Normy

Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC … Evropské EN Národní DIN, ČSN Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace .…)

Odborné časopisy, publikace a literatura

Měření ve výrobě

Skladové systémyVe vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje Vážení Odměřování

Skladování Korekce na teplotu, odpar , Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním

(kondenzace vzdušné vlhkosti)…)

Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu

Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …) Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality

prostředí

Měření ve výrobě

Vážení a odměřování

ČL2009 Vážení

Samostatné váhy Váhové systémy

Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích) Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace

Odměřování Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo Dávkovací systémy

Měření ve výrobě

Minimální navážka Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální

váživostí garantovanou výrobcem

Nejistoty měřidel a jejich průběh

Třída přesnosti - např.TP1, váhy

Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny

Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny

!!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!!

Měření ve výrobě Vlastní výroba

Řízení výrobních procesů Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní

fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek)

Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění

Kontrolní měření ve výrobě (IPC) Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem

nebo výrobním předpisem Validační měření

Technologie PAT V rámci řízení výrobních procesů V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line)

Měření ve výrobě

Monitorovací systémy a systémy sběru dat Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry,

rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …)

Monitoring médií Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…) Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum

Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod.

Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení Počítačové systémy Velké množství dat Dokumentovaný a validovaný proces Statistické zpracování dat

Měření ve výrobě

Sběr dat S konstantní periodou vzorkování

Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost

Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání

S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou

hodnotu, než naposledy ukládaná Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z

dlouhodobě stabilních procesů

Měření ve vývoji a v kontrole jakosti

Měření ve vývoji a v kontrole jakostiKlasické analýzyChemické složeníStabilitní testy

Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT)

Proces Analytical Technology PAT

PAT otázky

Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné?

Proces Analytical Technology PAT Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na

konci 20.století Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo

USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na

významně nižší náklady Možnosti stávajících výrobců

Administrativní opatření Snížení nákladů

přenos výrob do levnějších teritorií „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu

procesu

Proces Analytical Technology PAT Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů,

hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů

japonského hospodářského zázraku Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak

konkurenčního prostředí V současné době se přístup FDA začíná měnit a

namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“

Proces Analytical Technology PAT

Závěrem těchto snah je :

Guidance for IndustryPAT – A Framework for Innovative

Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004 …

PAT_FDA

Proces Analytical Technology PAT

CO JE PAT ? Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je

určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti

Koncepce má dvě složky Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících

inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup)

Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků)

Proces Analytical Technology PAT Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a

snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti : jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již

projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu

produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů

průběžné QA v reálném čase příslušná regulatorní politika a procedury jsou

přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků

Proces Analytical Technology PAT

STRUKTURA PAT

FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného

měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu

Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje anylýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické

i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů –

jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu

Proces Analytical Technology PAT Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v

závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená : redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line

měření a kontrol prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování propouštění v reálném čase zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a

redukce lidských chyb zlepšení využití materiálů a energií použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a

kontrolu variability snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka

(scale-up)

Proces Analytical Technology PAT

A. Porozumění procesuB. Zásady a nástroje

a) PAT nástroje Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu Procesní analyzátory Nástroje řízení procesů Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací

b) Přístup analýzy rizikc) Přístup integrovaných systémůd) Propouštění v reálném čase

C. Strategie pro implementaci

A.Porozumění procesu Proces je považován za dobře pochopený, když :

Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny

Variabilita je zvládnuta procesem Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě

předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod.

Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu

B.Zásady a nástroje

Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj

analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu)

Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků.

Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je

famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů

Např. Statistický návrh experimentu, simulace procesu

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

Procesní analyzátory Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …) Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line) Generování velkého množství dat

Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí

V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace

Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase

Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení)

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje Nástroje řízení procesů

Strategie monitorování a řízení procesů Identifikace a měření kritických atributů materiálu a

procesu vztahující se k jakosti produktu Návrh systému procesního měření, který dovolí

monitoring kritických atributů v reálném čase Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění

kontroly všech kritických atributů Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti

produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů

Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management) Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy

jsou důležité během celého životního cyklu produktu

B.Zásady a nástroje – přístup analýzy rizik (Risk-Based Approach)

- Doporučeno pro počítačové systémy- Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé

výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu

- Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission)

B.Zásady a nástroje – přístup integrovaných systémů

Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí

Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP

B.Zásady a nástroje – propouštění v reálném čase

Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů

materiálu s procesními kontrolami Základem je parametrické propouštění pro terminálně

sterilizované léčivé přípravky

C.Strategie pro implementaci

PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí

V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech

Integrovaný přístup

Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech

Přístup založený na analýze rizik (Risk Based Approach)

Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí

Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů

EMEA - Výzva/výhody pro průmysl

Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže)

Výhody Lepší porozumění procesu Zavedení propouštění v reálném čase Zkrácení času výrobního cyklu Méně závad šarže Lepší systém řízení změn Snadnější registrační řízení

Výzva pro regulační autority V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a

analýzou rizik Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce

PAT“) Změny na straně autorit

Změna v přístupu revize procesů Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory

během podání žádosti i po uvedení na trh Vyjasnění jednotlivých odpovědností Možná budou potřebné nové definice parametrů pro

specifikace (např.uniformita dávky) Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí Školení

Potenciální příspěvek EP

Současný postoj EP je následující :„To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při

propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“

Příklady použití PAT

Výroba substancí Krystalizace Průtočné procesní systémy Chemické mikro-/nano-továrny

Výroba lékových forem Kontinuální granulace tabletoviny Kontinuální fluidní potahování Plnění lyofilizátů

Parametrické propouštění