Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu

Agenda

Kožní toxicity nových léků Imunoterapie: Ipilimumab Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory

Léčba

Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab

• Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii.

• Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi.

http://www.ema.europa.eu

Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Nežádoucí příhody10mg/kg

Všechny stupně(%)

Stupeň 3/4(%)

Kožní 50-70 0-4

Gastrointestinální 30-45 8-25

Hepatální 3-10 3-8

Endokrinní 5-10 1-5

Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7;Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.

Ipilimumab- časté kožní toxicity:Jen vzácně těžké

Makulopapulární rash- 10–50%

- Stupeň: 1–4%

- Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg

VitiligoVzácně hlášeny:

- Sweet syndrom

- Toxická epidermální nekrolýza

Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu

IRAE = immune-related adverse event.Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P.

Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE

BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf)Nežádoucí účinek Počet (%)Artralgie Stupeň 2 Stupeň 3

60 (18)11 (3)

Rash Stupeň 2 Stupeň 3

33(10)28 (8)

Slabost Stupeň 2 Stupeň 3

38 (11)6 (2)

Kožní spinocelulární karcinom Stupeň 2

40(12)

Keratoakantom Stupeň 2 Stupeň 3

7(2)20 (6)

Nauzea Stupeň 2 Stupeň 3

25(7)4 (1)

Alopecie Stupeň 2 Stupeň 3

7 (2)20 (6)

Pruritus Stupeň 2 Stupeň 3

19(6)5 (1)

Hyperkeratóza Stupeň 2 Stupeň 3

17 (2)4 (1)

Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.

• Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody

• Ke změnám kůže dochází u všech pacientů

Vemurafenib: Kožní toxicity (1)• Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické

vlasové folikuly• Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě• Fotosenzitivita: 35-78% - může k ní dojít během prvních dnů léčby - nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů• Změny vlasů - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% - Změna textury vlasů: 100% • Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku

Vemurafenib: Kožní toxicity (2)• Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně

těžký průběh - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí korelovat s klinickým obrazem• Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) - s horečkou a artralgií • Radiační hypersenzitivita• Folikulární cystické léze• Verukózní papilom: > 50%• Mnohočetné eruptivní kožní papilomy

Vemurafenib: Kožní toxicity (3)

• Proliferace melanocytů - Eruptivní névy - Modifikace névů - Melanom

Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.

Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF

Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF

Benigní Rychlý růst 3 stádia: proliferativní, zralý, hojící se Centrální rohovatění Nemetastazuje

Vychází z keratocytů Většinou na slunci

exponované oblasti

Maligní Bez spontánní regrese Může metastazovat

KA SCC

KA= keratoacanthoma;SCC=squamous cell carcinoma

Pacienti léčeni sorafenibemSpektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí

Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

Normální kůže

Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

RAF a ERK fosforylace u melanomu

BRAF V600E melanom NRAS mutovaný melanom

BRAF V600E melanom+ BRAF inhibice

NRAS mutovaný melanom+ BRAF inhibice

Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21.Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.

Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži

BRAF inhibitory zvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců

Dny

Výsledky po 90 dnechPočet nádorů podle léčby

DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD184352.Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.

RAF inhibitory

MEK inhibitory

Inhibitory transkripce

Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.

MEK inhibitory

• Papulopustulární rash: na obličeji a trupu seborrhoické oblasti• Suchá kůže: difuzní xeróza bolestivá fisurace pat a konečků prstů• Paronychie

• Dermohypodermatitída:v oblastech lymfadenektomie podobná infekci

bakteriologie negativní

Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům

Symptomy

Incidence, %(Stupně 3/4)

Nástup(týdny)

Lokalita

Folikulitida 60-100(5-20)

1-3 Obličej, trup

Xeróza 15-35 2-4 Prsty, difusně

Paronychia 10-20 4-8 > Palec nohy

Změna vlasů 100 4-8 Skalp (roztřepené vlasy, frontální alopecie, růst vlasů

a řas v obličeji

Léčba kožních toxicit

Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!!• Kožní toxicity se určitě vyskytnou• Fotoprotekce• Vyhýbat se slunečnímu záření• Vhodné oblečení• Ochranné krémy• Spolupráce s dermatologem

Léčba: rash

Přítomnost indikátorů závažnosti?• Systémové příznaky• Eozinofilie• Bulózní léze, epidermální detachment• Slizniční léze• Je souvislost s lékem?• Infekce• Ostatní užívané léky• Je nutné přerušení léčby?

Priorita: Hledání markerů závažnosti

DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky• Difusní rash• Eozinofily >1500/µl• Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky

SJS; TEN• Bulózní léze• Slizniční léze• Systémové příznaky

Rash klasifikace CTCAE v4

BSA=body surface area; ADL=activities of daily living.CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (last accessed April 13, 2012).

Makulopapulární rash

Stupeň 1• Lokálně steroid• Antihistaminika Stupeň 2• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémovou léčbu Stupeň 3• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémově steroidy • Zvážit redukci dávky nebo přerušení

Léčba folikulitidy

Přerušení léčby: rychlé zlepšení Spontánní zlepšení: časté Topická léčba• Klindamycin• Erytromycin• Metronidazol• Steroidy Systémová léčba• Cykliny: doxycyklin 100-200mg/den po dobu 3-6 týdnů

Rash: Intenzita

Lokalizovaný výskytMinimální příznakyNemá vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce

Lehká

MírnáGeneralizovaný výskytMírné příznakyMinimální vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce

TěžkáGeneralizaceTěžké příznaky (např. pruritus, citlivost)Významný vliv na denní aktivityPotenciální superinfekce

Topická léčba

Topická +

Systémová léčba

Topická +

Systémová léčba+

Redukce či přerušení léčby

Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21

Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4)

Stupeň

Nežádoucí příhoda

Stupeň 1 Minimální změny kůže nebo dermatitis (Např. erytém, edém, nebo hyperkeratóza) bez bolesti

Stupeň 2 Kožní změny (např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; limitující běžné denní aktivity*

Stupeň 3 Těžké kožní změny ( např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; omezující soběstačnost**

* běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd.** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko

CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf(Last accessed April 13, 2012).

Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření

Pohodlná obuv, boty s vycpávkou Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání) V případě plantární hyperkeratózy pedikúra před zahájením léčby

Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření

Střídmé používání hydratačních krémů Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů Exfoliace (ne během zánětlivé fáze) Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího krému Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu Analgetika při bolesti Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká intenzita nebo přetrvává

Palmo-plantární kožní reakce

Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie,

bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou,

bez omezení denních aktivit

Stupeň 1

Stupeň 2

Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo

nohou, Omezuje denní aktivity

Stupeň 3Mokvající

deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou

a /nebo nohou. Pacient neschopný

provádět denní aktivity

Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11.

Intenzita Intervence

Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity

Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi

Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku

Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy

Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea

Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku

Zahájení léčby

Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3)Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2%

lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3

Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku

Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1

Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3

Epidermální nádory: léčba

Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom

Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní • kryoterapie • lokálně 5-FU • Imiquimod?

5-FU=5-fluorouracil

Pečlivé sledování změn kůže

Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál)

Fotodokumentace před zahájením léčby

Sledování dermatoskopem může být vhodné

Excize suspektních lézí

Poděkování