11.11.2015

1

Farmakoterapie v

těhotenství

Úvod

Lékař se často rozhoduje zda pokračovat nebo farmakoterapii, zda jí přerušit nebo zda s ní začít právě v těhotenství

Nedostatek validních informací

Většinou je uvedeno, že lék lze podat pouze v případě, kdy potenciální riziko převažuje nad potenciálním rizikem pro plod

Vlastní kvantifikace a konkretizace však chybí

Tato skutečnost vede k podání nevhodného léku a naopak k přehnané opatrnosti, nepoužití či vysazení indikovaného farmakoterapeutického postupu

Další nebezpečnou skutečností je, to že více než polovina všech těhotenství není plánováno

Plod je nejzranitelnější právě v prvních týdnech těhotenství.

Úvod

Prvním impulsem k bezpečné farmakoterapii byla thalidomidová aféra v 50.letech

Thalidomid byl původně uveden jako bezpečný lék určený k léčbě ranní nevolnosti těhotných žen

Počet poškozených plodů není přesně znám

Thalidomidová aféra ozřejmila dva důležité poznatky

1)nedokonalá prediktivní hodnota experimentálních modelů

2) existence teratogenního okna, okamžik maximální zranitelnosti vyvíjejícího se plodu, ve které stačí jednorázové podání teratogenu k vyvolání příslušné malformace

Epidemiologie

Farmakoepidemiologické studie ukazují, že používání léčiv

těhotnými ženami je realitou a pohybuje se někde mezi 40 a 90 %

všech těhotných žen.

Nejvíce se používají antibiotika, chemoterapeutika, analgetika,

antipyretika, hypnotika, antiemetika

Procenta žen v těhotenství užívajících alespoň jeden lék na předpis

Dánsko 44%, Holandsko 68%, Německo 85 %, Švédsko 42%,

Španělsko 62%, USA 86%

Stanovení rizika

Stanovení rizika je obtížné a často neetické

Teratogenita má na rozdíl od toxicity špatnou prediktivní hodnotu z doby

preklinických studii

Až postupně se kumulující informace a zkušenosti o používání léku v

klinické praxi přináší jistotu o bezpečnosti používání léčiva v těhotenství

Prvními signály jsou kazuistiky a kohortové studie, z nichž již lze získat

statistické odhady rizika

Obecně je tento proces velmi pomalý a nové léčivo dlouho zůstává v zóně

nejistoty , kdy nemáme jistotu o bezpečnosti ani o riziku daného léku

11.11.2015

2

Kategorie rizik podle FDA

A – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození, např. levothyroxin, liothyronin

B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny, např. paracetamol

C – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat a žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u žen, např. theofylin, amlodipin

D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán, např. beta-blokátory, ACEI (III. trimestr)

X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem, např. perorální kontraceptiva, statiny

Průchod léčiv placentou

Podle současných informací není pro drtivou většinu léčiv placenta

významnou bariérou a do fetálního oběhu prostupují prakticky všechny léky

Výjimkou jsou pouze léky s velkou molekulovou hmotností jako je např.

heparin a insulin

Problémem zůstává, že průchod léku placentou se stanovuje po

jednorázovém podání, není jistota, že se průchod placentou po

opakovaném podání nemění ( nezvětšuje ???)

Dále bohužel existuje možnost, že propustnost placenty se během

těhotenství mění

Placentou velmi dobře proniká jak lipofilní tak hydrofilní léčiva

Prokázané teratogeny v I. trimestru

těhotenství fenytoin, karbamazepin, valproát - defekty neurální trubice (spina

bifida)

lithium - srdeční malformace

warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, defekty CNS

retinoidy - defekty CNS, srdce, končetin, jater

danazol a ostatní androgeny - virilizace, pseudohermafroditismus

cytostatika (fluorouracil, methotrexat, cyklofosfamid, busulfan, ...) - malformace končetin a CNS

Je-li nějaká léčivá látka označena za teratogen, neznamená to, že bude malformace přítomna ve všech případech expozice.

Léčiva ve fetálním období

Léčiva používaná v době fetálního oběhu způsobují funkční změny, které se projevují často až v průběhu psychomotorického vývoje inhibitory

ACE -renální selhání, oligohydramnion

beta-blokátory (atenolol) - zpomalení růstu

thyreostatika (karbimazol, thiamazol, propylthiouracil) - hypothyreóza

benzodiazepiny, barbituráty, opioidy - vznik závislosti, útlum CNS

nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus arteriosus

anticholinergika - novorozenecký mekoniový ileus

tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty

warfarin - intrakraniální krvácení

kyselina acetylsalicylová (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení

perorální antidiabetika - novorozenecká hypoglykémie

cytostatika

Pravidla předepisování léků

těhotným ženám Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet

na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci.

Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod.

Tam, kde nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie, zvažte bezpečnější varianty, a pokud nejsou k dispozici, pokračujte v současné účinné farmakoterapii.

Lépe je zvolit lék, se kterým jsou dlouholeté zkušenosti než nový lék, přestože se „tváří“ bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě.

Je doporučeno pohybovat se při dolní mezi dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují.

Těhotným ženám je třeba opakovaně zdůrazňovat, aby neužívaly volně prodejné léčivé přípravky bez konzultace s lékařem

VVV

Se vyskytují u 2,6% živě narozených dětí

Od posledních letech (1994 - 2001) byl u nás pozorován nárůst relativního počtu prenatálně a postnatálně diagnostikovaných případů vrozených vad. Současně dochází neustále k zvyšování četností případů dětí s více než jednou vrozenou vadou.

dochází k nárůstu některých srdečních vad - Fallotovy tetralogie, transpozice velkých cév, syndrom hypoplastického levého srdce

- narůstají případy redukčních deformit končetin, vrozených vad jícnu (atrézie, stenózy), anorektálních malformací a urogenitálních malformací (hypospádie)

Od posledních letech (1994 - 2001) byl u

11.11.2015

3

Nejčastější a nejznámější

vrozené vady v ČR

Hypospádie,

Polydaktylie

microtia

rozštěp rtu

Downův syndrom

cystické ledviny

anorektální atrézie

redukční deformity končetin

KYSELINA LISTOVÁ (ACIDUM

FOLICUM)

Látka ze skupiny B – vitamínů

Výrazné embryoprotektivní účinky

Prochází snadno placentou

Obsažena především v listové zelenině (špenát, brokolice)

Ani při vysokém příjmu není toxická, snadno se vylučuje močí

Je důležitá u rychle se dělících buněk, podílí se na dělení a syntéze DNA

Označuje se jako vit. B9

Podávat 400µg denně ideálně a minimálně 1 měsíc před početím

Embryoprotektivita

Poprvé byl embryoprotektivní účinek u lidí popsán v roce 1968

nejvyšší riziko vzniku závažných vrozených vad u lidí je v 4. – 7. týdnu těhotenství.

U embrya se utváří základy budoucí nervové soustavy (mícha, mozek), kardiovaskulární soustavy, skeletu (základy končetin), aj.

Efektivní embryoprotektivní vliv kyseliny listové byl popsán u poruch neurální trubice, ochranný efekt u jiných VVV zatím nebyl popsán

Fortifikace potravin kyselinou

listovou - zdravé těhotné ženy nemusí užívat tablety s kys. listovou

- je zajištěn přísun kys. listové i u neplánovaných těhotenství, tj. v době kdy žena ještě neví, že je těhotná (embryogenezi)

- zajištěn příjem i pro sociálně slabší skupiny obyvatelstva se špatnou výživou

- prokázána redukce výskytu nízkých porodních hmotností

- kys. listová navíc snižuje hladiny homocysteinu v krvi a tím snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění v celé populaci

- kyselina listová má zřejmě i vliv na kognitivní funkce, zlepšuje náladu (zlepšení), klesá riziko depresí a Alzheimerovy choroby

- snižuje riziko tvorby polypů a karcinomu tlustého střeva, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby

- zabraňuje vzniku zánětů dásní, paradentózy aj.

- prevence dysplazie děložního krčku

- kys. listová vhodná při užívání hormonální antikoncepce

Léky a kojení

snížení tvorby Estrogeny

Androgeny

Tamoxifen

Bromokriptin

Levodopa

Haloperidol

Barbituráty

Apomorfin

Diuretika

11.11.2015

4

Léky a kojení

zvýšení tvorby Metoklopramid

Imipramin

Sulpirid

Fenothiazin

Risperidon

Metyldopa

TSH

Žádný z těchto léků se ovšem ke zvýšení

tvorby mléka nepoužívá

Léky rizikové při podání v době

kojení Antiarytmika, antihistaminika, HAK,

antidiabetika, antiepileptika,

antihistaminika, antihypertenziva,

antimigrenika, antiulceróza, bisfosfonáty,

hypolipidemika, psychofarmaka,

thyreoideální léčiva.

Léky rizikové při podání v době

kojení Kojení je vhodné načasovat, tak aby dítě

pilo 4 – 6 hodin po aplikaci léku.

Farmakoterapie zvracení

Zázvor

Popř.: thiethylperazin

Farmakoterapie nachlazení

I. trimestr - ASA

II. trimestr - paracetamol

III. trimestr - paracetamol

Antitusika

I. a II. trimestr - dextromethorfan

III. trimestr a období kojení - butamirát

11.11.2015

5

Expektorancia

I. trimestr – nejlépe nic nebo jitrocel,

mateřídouška, heřmánek

Ne – šalvěj, lípa, břečťan

III.trimestr - ambroxol

Astma a alegrie

Inhalační kortikoid budesonid

Inhalační β – mimetikum salbutamol

Loratadin a cetirizin

Farmakoterapie hypertenze

CENTRÁLNĚ PUSOBÍCÍ α2 AGONISTÉ

Klonidin - pouze I. a II.trimestr

Methyldopa – lze podávat

BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÉHO KANÁLU

Nifedipin , Verapamil

INHIBITORY ANGIOTENZIN - KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU

Kontraindikovány

BLOKÁTORY RECEPTORŮ PRO ANGIOTENZIN II kontraindikovámy

BETABLOKÁTORYbetablokátory s ISA, například pindolol.

Alfa a betablokátory - Labetalol -lze podávat, Karvedilol – kontraindikován

DIURETIKA - Hydrochlorothiazid , Furosemid – lze použít

LÁTKY S PŘÍMÝM VAZODILATAČNÍM ÚČINKEM - Dihydralazin - II.a III.trimestr

HYPOTENZIVA S CENTRÁLNÍM ÚČINKEM - Prazosin – II.a III.trimestr

Farmakoterapie DM

Léčba pouze insulinem

Analgetika v těhotenství

Kodein – pouze jednorázově a výjimečně

Tramadol – KI

Kyselina acetylsalicylová – pouze výjimečně

Celekoxib – KI

Diklofenak – KI

Ibuprofen – lze podat

Paracetamol – 2. a 3. trimestr, max 2g/den

Antibiotika - I.trimestr

Penicilin – poškození plodu je vyloučeno

Cefalosporiny

Linkosamidy

11.11.2015

6

II. a III. trimestr

Peniciliny

Cefalosporiny

Linkosamidy

Makrolidy volbu až po poradě s

neonatologem

Kontraindikace

Tetracykliny

Chloramfenikol

Aminoglykosidy pouze 5 dní

Antikoagulancia

Pouze heparin selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu

– SSRI (fluoxetin, citalopram, paroxetin,

sertralin, bupropion)

Antidepresiva

Farmakoterapie nespavosti

Zolpidem

Meduňka

Ne – kozlík, třezalka, mučenka, chmel

Farmakoterapie epilepsie

Užívání kyseliny listové

Monitoring plazmatických koncentrací

Těhotenství - lomotrigin, valproát

Kojení – valproát, karbamazepin, fenytoin

11.11.2015

7

Onemocnění trávicího traktu

Laktulóza

Psyllium

Glycerínové čípky

Dieta

Uterotonika

Vyvolávají nebo zesilují kontrakce dělohy

Indukce porodu, prevence děložního

krvácení z hypotonie

Oxytocin

Ergometrin

Prostaglandiny – dinoproston, sulproston,

karboproston

Tokolytika

Tlumí kontrakce

β2 – sympatomimetika

Magnesii sulfas

Blokátory vápníkových kanálů

Inhibitory cyklooxygenáz