Lékové interakce

a jejich praktický význam

K. Urbánek

Ústav farmakologie

Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice

Olomouc

Případ 1

Muž, 67 let, 110 kg, 180 cm, gangréna LDK k amputaci

OA: CHSS, stp. IM, stp. 3x AoC bypassu - 10/03, paroxy FiS -

warfarinizován, ICHDKK - stp. femoropoplit. bypassu, angiopatie,

komplikace diabetu, retino, neuropatie a nefropatie 2 roky, stop progrese,

coxartroza III. bilat., stp. op. katarakty, stp. recid. CMP s rezid. sin.

hemipar., diabetes má více než 20 let, poslední dva roky IIT, stp APPE

před 30 lety, CHOPN - sledován na TRN, vředová chor. GD

FA: Molsiket ret 8 mg 0-0-1, Micardis plus 80/12,5mg 1-0-0, Verospiron

25mg 1-0-0, Preductal MR, Betaloc SR 200 1-0-0, Monomack depot 1-0-0,

Enelbin, Warfarin 5mg, Furon 40mg , Apo-ome 20mg, Rosucard 20mg tbl,

Digoxin 0,25mg tbl 1/2-0-0, Medrol 4mg 1-0-0, KCl 1-0-0, Atrovent inh.

4x3vdechy, Foradil 1-0-1

inzulin Humulin R 10 - 15j. k hlavním jídlům, Levemir 16j.

Kolik je zde možných lékových interakcí? Známých? Významných?

Případ 1

Celkem 29 jednotlivých interakcí

Dle Lexicomp 24 se zvýšenou opatrností

Žádná nutící ke změně léčby

Mnohočetné interakce nedokážeme vyhodnotit

Definice, význam a dokumentace

lékových interakcí

Definice

Léková interakce

ovlivnění účinku léku jiným lékem

nebo složkou potravy

Mohou být

Žádoucí a nežádoucí

Klinicky významné a klinicky nevýznamné

Různě závažné

Různě kvalitně dokumentované

Závažnost lékových interakcí

Hodnocení v databázích interakcí

Dokumentace lékových interakcí

Hodnocení v databázích interakcí

Informační zdroje lékových interakcí

Dokumentace léčivých přípravků

AISLP

Databázové zdroje

Kontrolní modul lékových interakcí VADEMECUM DrugAgency

Lexicomp

Databázové zdroje jsou někdy prezentovány jako

univerzální řešení, což nejsou

Nedokážou řešit mnoho problémů

Mnohočetné interakce, farmakodynamické interakce, stav pacienta

Rozdělení lékových interakcí

Lékové interakce

Farmaceutické

Mimo organismus pacienta (inkompatibility)

Farmakodynamické

Na úrovni cílových receptorů nebo funkcí

Obvykle společné pro celou lékovou skupinu

Farmakokinetické

Na úrovni jednotlivých fází farmakokinetiky

Častěji specifické pro jednotlivé účinné látky

Farmaceutické interakce

Farmaceutické interakce

Inkompatibility

Častěji parenterální léky

Použití nevhodného nosného roztoku

V dokumentaci nebývá kompletní výčet inkompatibilit

Tento léčivý přípravek nelze mísit s jinými léčivými přípravky, kromě těch,

které jsou uvedeny v bodě 6.6

Farmakodynamické interakce

Případ 2

Muž, 68 let, léčen pro HN I. st. a DM II. typu, obě nemoci

dlouhodobě kompenzované

Medikace Norvasc 1-0-0 (amlodipin)

Rhefluin ½-0-0 (hydrochlorothiazid+amilorid)

Siofor 850 1-0-1 (metformin)

Nově artróza kolenních kloubů, do medikace přidány

Condrosulf 1-0-1 (chondroitinsulfát)

Movalis 15 mg 1-0-1 (meloxikam)

Dekompenzace hypertenze, vzestup kreatininu na 130 mg/l

Jde o vliv interakce?

Farmakodynamické interakce

Klinicky jednoznačně nejvýznamnější

Nespecifické

funkční

Specifické

na úrovni receptorů

V databázích nebo SPC bývají uvedeny skupinově

Předpokládá se znalost farmakologie

Řada problémů je ale v nepatrných detailech

Ovlivnění funkce destiček SSRI, prodlužování QT atp.

Případ 3

Žena, 83let, užívá 8 léků, indikována k antikoagulaci pro FiS

Současná medikace:

Anopyrin 100mg 1-0-0, Prestarium 10 mg 1-0-0, Simgal 20mg 0-0-1

Furon 40 ½-0-0, Bonviva 150 mg 1x měsíčně, Paralen 500mg 2-0-2

Tbl. KCl 1-1-1; Citalec 20 mg 0-0-1

Kolik z těchto léků zvyšuje riziko krvácení při antikoagulaci?

A. celkem 1

B. celkem 3

C. celkem 5

D. celkem 6

Případ 3

Žena, 83let, užívá 6 léků, indikována k antikoagulaci pro FiS

Současná medikace:

Anopyrin 100mg 1-0-0, Prestarium 10 mg 1-0-0, Simgal 20mg 0-0-1

Furon 40 ½-0-0, Bonviva 150 mg 1x měsíčně, Paralen 500mg 2-0-2

Tbl. KCl 1-1-1; Citalec 20 mg 0-0-1

Kolik z těchto léků zvyšuje riziko krvácení při antikoagulaci?

A. celkem 1

B. celkem 3

C. celkem 5 – ASA, citalopram, paracetamol, ibandronát, KCl

D. celkem 6

Farmakodynamické interakce

Relativně jednoduché při 2 lécích

Většinou však jde o vícečetné kombinace

Často se kombinují s farmakokinetickými

interakcemi

V řadě případů navíc některé léky v kombinaci

antagonizují projevy interakce

V praxi je méně závažných dopadů než teoreticky

Zásadní je možnost monitorovat efekt

Interakce neopioidních analgetik

Významné s léky zvyšujícímí riziko krvácení

Nesteroidní antiflogistika

Přímé poškození žaludeční sliznice

Antiagregační efekt (reverzibilní s výjimkou ASA)

Paracetamol

Nepoškozuje žaludeční sliznici

Nemá vliv na agregabilitu destiček

Vysoké dávky při opakovaném podání

Snižují aktivitu koagulačních faktorů

Zvyšují INR při léčbě warfarinem

Farmakokinetické interakce

Farmakokinetické interakce

Absorpce

pH, transport

Distribuce

Vazba na plazmatický albumin

Metabolismus

Cytochrom P450

Exkrece

Tubulární sekrece

P-glykoprotein

Případ 4

Žena, 71 let, 60 kg

DM II. typu, HN III. st., CHSS s FiS, stp. IM

Ramil 2,5mg 1-0-0 (ramipril)

Furon 40mg 1/2-0-0 (furosemid)

Verospiron 25 mg 1-0-1 (spironolakton)

Digoxin 0,125 1-0-0 (digoxin) hladina 0,8mg/l

Anopyrin 100mg 1-0-0 (aspirin)

Nově pneumonie, hospitalizována

Amoxiklav 1,2gm co 8 h + Klacid 500mg co 12hodin

4. den bradykardie, na EKG AV blok II. Stupně Mobitz

Jde o vliv lékové interakce?

Lékové interakce ve fázi absorbce

Změny pH v GIT

Snížené vstřebávání azolů a ASA u léčby PPI

Řešení zapíjením kyselými nápoji?

Ovlivnění motility GIT

Kompetice o aktivní absorpční mechanismus

Přímý toxický účinek na GIT

neomycin, cytostatika

Změna střevní bakteriální flóry

Zvýšená absorpce digoxinu

Případ 5

Muž, 65 let, lékař v důchodu

M. Crohn, po thyreidektomii pro Ca, DM II. typu, HN

Asacol 500mg 2-2-2 (mesalazin)

Euthyrox 50mcg 1-0-0 (tyroxin)

Prestarium 5 mg 1-0-0 (perindopril)

Stěžuje si na patologický hlad, enormní příjem potravy mu

zhoršuje diabetickou nefropatii

Dočetl se, že salicyláty zvyšují účinek tyroxinu

Jde o vliv lékové interakce?

Lékové interakce ve fázi distribuce

vytěsnění z vazby na plazmatické proteiny

Především albumin

warfarinové vazebné místo

ASA, warfarin, PAD, furosemid, bilirubin

diazepinové vazebné místo

ASA, NSA, PAD, benzodiazepiny

methotrexát

vytěsnění z vazby na tkáně

amiodaron, verapamil, nifedipin a digoxin

Poměrně malý význam ve srovnání s jinými interakcemi

Interakce ve fázi metabolismu

Nejdiskutovanější ale zřídka v praxi významné

Zejména cytochrom P450

Skupina enzymů katalyzujících oxidaci organických

sloučenin

Lokalizace hepatocyty, enterocyty a další buňky

Na membráně mitochondrií nebo endoplazmatického retikula

Nejvýznamnější formy

CYP3A4

Metabolizuje přes polovinu humánních léčiv

CYP2C9, 2D6, 2C19

Interakce ve fázi metabolismu

Vztah léčiva a cytochromu P450

Substráty

Každý substrát je do jisté míry inhibitorem pro jiné substráty

Inhibitory

Snižují metabolismus substrátů

Obvykle zvyšují toxicitu

výjimkou je aktivace prodrugs – omeprazol a klopidogrel

Induktory

Zrychlují metabolismus substrátů

Obvykle snižují účinek

Interakce ve fázi metabolismu

Význam pro praxi

Důležité jsou změny medikace

Významné, pokud pacient užívá léky

Se zásadními nežádoucími účinky

Antikoagulancia, statiny

Kriticky významné pro přežití

Moderní onkologická léčba (např. Ibrutinib), imunosuprese

Přidání inhibitoru

Azoly, makrolidy

Přidání silného induktoru

Rifampicin, antiepileptika, třezalka

Interakce ve fázi exkrece

Malý počet, ale někdy kriticky významné

Změny pH moče

acidifikace moči

zvyšuje riziko precipitace methotrexátu

alkalizace moči

zvýší exkreci ASA

Kompetice o aktivní tubulární sekreci

inhibice P-glykoproteinu

chinidinem, amiodaronem, verapamilem

Zásadní pro přímá perorální antikoagulancia

Interakce ve fázi exkrece

P-glykoprotein

ATP-binding cassette sub-family B member 1

ABCB1

multidrug resistance protein 1 (MDR1)

Efluxní pumpa pro xenobiotika

Lokalizace

Enterocyty (spřažen s CYP)

Hepatocyty (spřažen s CYP)

Renální tubuly a HEB

Interakce ve fázi exkrece

Význam pro praxi

Důležité jsou u pacientů se sníženou funkcí ledvin

Významné, pokud pacient užívá léky

Se zásadními nežádoucími účinky

Antikoagulancia

Zásadní riziko u dabigatranu

Není metabolizován, hromadí se aktivní látka

Methotrexát

V imunosupresivních dávkách malé riziko

Přidání inhibitoru

Amiodaron, verapamil, azoly, makrolidy, tikagrelor

Výslovná kontraindikace ketokonazolu a dronedaronu

Interakce ve fázi exkrece

Inhibitory f. Xa (xabany)

eliminovány renálně i metabolizací

Významné pouze se silnými inhibitory nebo

induktory současně CYP3A4 a Pgp

Inhibice – zvýšení rizika krvácení

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol,

flukonazol – malé riziko

inhibitory proteáz HIV

cyklosporin

Indukce – zvýšení rizika selhání léčby

rifampicin

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná

Případ 6

Žena, 83let, užívá rivaroxaban (Xarelto) 20 mg denně pro FiS

Přichází s dotazem, zda může užívat volně prodejné přípravky:

Modin: třezalka tečkovaná, L-tryptofan, phenylalanin, vitamíny B3, B5, B6

Serafin: tinktura z pupenů hlohu

Může užívat tyto přípravky?

A. Ano, oba

B. Modin ne, Serafin ano

C. Modin ano, Serafin ne

D. Ne, žádný

Případ 6

Žena, 83let, užívá rivaroxaban 20 mg denně pro FiS

Přichází s dotazem, zda může užívat volně prodejné přípravky:

Modin: třezalka tečkovaná, L-tryptofan, phenylalanin, vitamíny B3, B5, B6

Serafin: tinktura z pupenů hlohu

Může užívat tyto přípravky?

A. Ano, oba

B. Modin ne, Serafin ano – třezalka je silný induktor CYP3A4 i PGP

C. Modin ano, Serafin ne

D. Ne, žádný

Řešení lékových interakcí

Nástin řešení pro praxi

Měním medikaci

nebo jsem zjistil nežádoucí účinek / selhání

Někdy i pacient zásadně mění stravovací návyky

Některý z léků je kritický významný

Selhání má závažné důsledky pro zdravotní stav

Existuje riziko závažného nežádoucího účinku

Zhodnotím rizikovost pacienta

Především nezávislé riziko selhání / nežádoucího účinku

Především stav eliminačních funkcí pro kritické léčivo

Nástin řešení pro praxi

Prověřím existenci lékové interakce

Dokumentace léku - AISLP

Databázový zdroj

Dostupné v lékárnách a pracovištích KF

Konzultace klinického farmakologa

Třeba Ústav farmakologie FN Olomouc

Prověřím možnost monitorace projevů interakce

Vyloučím kontraindikované kombinace

Upravím sledování / dávkování / medikaci

Děkuji za pozornost