FarmakokinetikaFarmakokinetika

matematický popis procesu podání, absorpce, distribuce, metabolismu a vyloučení léků z těla

ProPročč??????????

U léku je zapotřebí znát (kromě jiného)

terapeutickou dávku

hranici předávkování

interakce mezi léčivy

vhodnost daného léčiva

Farmakokinetické údaje:

Amphotericin B se z GIT velmi špatně absorbuje a proto se p.o. nepodává. Po i.v. dávkách kolem 0,5 mg/kg denně dosahují u člověka hladiny v plazmě maximálních hodnot 0,5 až 2 mikrogramů/ml a posléze plató cca 0,5 mikrogramů/ml. Více než 90 % cirkulujícího amphotericinu je pevně vázáno na plazmatické bílkoviny a je špatněodstranitelné dialýzou. Distribuční objem u dospělých je velký, cca 4 litry/kg, u dětí je Vdasi poloviční. V zánětlivých exudátech pleury, peritonea, synovií a v humor aquaeusdosahuje koncentrace antibiotika asi dvou třetin koncentrace v plazmě. Do cerebrospinálního moku, amniotické tekutiny a do humor aquaeus normálního oka proniká málo. Vysoká kvanta se objevují v játrech. U dětí je farmakokinetikaamphotericinu B poněkud odlišná. Distribuční objem je menší (pod 4 l/kg), plazmatickáclearance je vyšší než u dospělých (více než 0,026 l/hod/kg) a vrcholově dosaženáplazmatická koncentrace při stejném dávkování je ve srovnání s dospělými zhruba poloviční. Byl prokázán inverzní vztah mezi celkovou clearance amphotericinu B a věkem nemocných s hranicí 9 let. Z toho vyplývá, v zájmu dosažení optimální terapeutickéúčinnosti a minimalizace toxicity, nutnost podání nižších dávek u starších dětí. U mladších pacientů podáváme nejméně dávku 0,5 mg/kg/den. U novorozenců s nízkou porodnítělesnou hmotností je farmakokinetika amphotericinu B vysoce individuálně variabilní, proto se v těchto případech doporučuje monitorovat sérové hladiny a podle toho korigovat dávku. Amphotericin B se pomalu vylučuje ledvinami a žlučí. V moči se asi 2 až 5 % podané látky objeví v aktivní formě. Po ukončené terapii se v moči dají najít stopy látky ještě za 2 až 4 týdny. Pokles hladiny amphotericinu v plazmě má distribuční fázi s poločasem cca 24 hodin, poločas eliminace je kolem 15 dnů. Renální ani jaterníporuchy hladinu látky v krvi neovlivňují.

ZZáákladnkladníí pojmypojmy

biologický kompartment

distribuční prostor

zdánlivý distribuční objem

biologický poločas

AUC

clearence

biologická dostupnost

Vliv vlastnostVliv vlastnostíí llééččiva na ADMEiva na ADME

FYZIKÁLNĚ - CHEMICKÉ VLASTNOSTIrozpustnost ve vodě, tucích, acidobazické vlastnosti,

molekulová hmotnost a tvar

PROSTUPNOST LÉČIVA MEMBRÁNAMIdifuze přes membránu nebo přes póry, přenašeče,

pinocytóza

VAZBA LÉ ČIVAna plasmatické proteiny, na krevní buńky, ve tkáních, na

receptory

Absorpce lAbsorpce lééččiviv

ENTERÁLNÍústy, per rectum

PARENTERÁLNÍ

intravenosní, intraarteriální, intramuskulární, subkutánní, sublinguální, na kůži, intranazální

Vliv lVliv léékovkovéé formy u podformy u podáánníí per osper os

Roztok

Suspenze

Kapsle

Tablety

MetabolismusMetabolismus

oxidace

redukce

hydrolýza

konjugace

JaternJaterníí clearenceclearence

iiH

iu

vstupkrev

výstupkrevvstupkrev

ClfQ

Clf

c

ccE

.

.

,

,,

+=

−=

systémová dostupnost

Exkrece lExkrece lééččiviv

v ledvinách

játry

plícemi

mateřským mlékem

do slin

ZZáákladnkladníí modelmodelmísto podání látky k1 rozdělení v tělních k2 přechod do tkání(injekcí, potravou...) tekutinách a chem. přeměnadepo látky (krev) k3 (biotransformace)

k4

vyloučení z organismu(moč, stolice, pot)

LineLineáárnrníí jednokompartmentovýjednokompartmentový modelmodel

podání

ka

rozdělení do kompartmentu

kel

vyloučení

obvykle rychlé – zanedbává se

ckdt

dcel=−

PorovnPorovnáánníí eliminaeliminaččnníích konstant a ch konstant a biologických polobiologických poloččasasůů

2310,003Digitoxin

1150,006Barbital

40 0,017Sulfathiazol

33 0,021Diazepam

160,043Thiopental

11 0,063Theophylline

5,80,119Aspirin

2,5 0,28Acetaminophen

2,1 0,35Gentamicin

1,6 0,43Lidokain

0,471,474Penicilin

t1/2, hrke, hr -1

Model s vyluModel s vyluččovováánníím do mom do moččii

Vckdt

dcV

dt

dUel ..

. =−=

Model s metabolickou pModel s metabolickou přřememěěnou sledovannou sledovanéélláátky tky –– paralelnparalelníí cestycesty

( ) cVkkcVkcVkdt

dcVmeme ......

. +−=−−=

změna koncentrace látky v těle

( ) tkke

meemkdt

dU .0.. +−=

změna koncentrace látky v moči

( )( )tkk

em

e meemkk

kU .

0 1.. +−−+

=

( ) Mkemkdt

dMmu

tkkm

me ... .0 −= +−

změna koncentrace metabolitu

Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––

infuzeinfuze

ckVkdt

dcVel ..

.0 −=

( )tk

el

elekV

kc .0 1.

.−−=

změna koncentrace látky v plasmě

koncentrace v plazmě při ustáleném stavu

poločas dosažení ustáleného stavuTel K

k

kV

kc 00

.==∞

eliel

rovn kττ == 2ln

Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––

infuzeinfuze

změna koncentrace látky v plasmě

po ukončení infuze

( ) ( )TtkTk

el

t elel eeVk

kc −−−−= ..0 .1.

.

UrychlenUrychleníí nnáástupu uststupu ustáálenlenéé koncentracekoncentrace

rychlá a pomalá infuzeinfuze s i.v. injekcí

Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––

ororáálnlníí cestoucestou

tktkgg

aa emFeXX .0

.0 ... −− ==

úbytek podané látky

cVkXkdt

dcV

dt

dXelga

p .... −==

změna koncentrace látky v plasmě

( ) ( )tktk

ela

a ael eekkV

kmFc ..0 .

.

.. −− −−

=

( )

−=

el

a

ela k

k

kkt ln.

1max

čas dosažení maxima maximální koncentrace

c = c . k

k

kk -k

max oa

e

e

e a

Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––

opakovaný opakovaný bolusbolus

tk

tk

tkntn

el

el

el

ee

e

V

mc .

.

..0 .

1

1. −

−

−

−−=

aktuální koncentrace látky v plasmě

maximální koncentrace látky v plasmě

minimální koncentrace látky v plasmě

( )τ.

01

max1 elke

cc −−

=

( )τ

τ

.

.01

min1

.el

el

k

k

e

ecc −

−

−=

ElektrochemieElektrochemie

Roztoky elektrolytRoztoky elektrolytůů

biologické systémy – vodné roztoky

většina molekul je nabitá

tvorba hydratačního obalu iontu

Hydratace bHydratace bíílkovinlkovin

obdobně jako u malých iontů

část vázaná pevně – nejde oddělit bez porušení struktury

část vázaná volněji, ale stále odlišné vlastnosti než čisté rozpouštědlo

zhruba 0,3 g / gram bílkoviny

vsolování bílkovin .

vysolování bílkovin .

S c cbílk P X

z zz= + − ±

+( )( ) ( )γ 1

log log .c c K Is so

s= −

Solvatace Solvatace -- BornBornůův modelv model

nabitíw

siG −∆

vybitíw

transferw

sinabitívybití Gww −∆=+

Solvatace Solvatace -- BornBornůův modelv model

sinabitívybití Gww −∆=+

( )i

ivybití r

ezw

0

20

8

.

πε−= ( )

i

inabití r

ezw

επε 0

20

8

.−=

( )

−−=∆ − επε1

18 0

20

i

iAsi r

ezNG

Solvatace Solvatace –– rozrozšíšířřený ený BornBornůův modelv model

( )( )

( )

−−−

−−

−=∆ − T

T

rr

ezN

rr

ezNH

wi

iA

wi

wiAsi δ

δεεεπεπε

µ2

0

20

20

0 11

284

4126

MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv modelmodel

( )i

inabití r

ezw

επε 0

20

8

.=

i

i

r

ez

επεψ

0

0

4

.=

ψµ2

0ezN i

AIi =∆ −

εερψ

0

21 r

dr

dr

dr

d

r−=

Poissonova rovnice

∑= 0ezn iirρ

Boltzmannova rovnicekT

U

ii enn−= 0

ri ezU ψ0=

∑−=kT

ezn riir

ψρ20

20

linearizovaná Boltzmannova rovnice

∑=

rii ezn

kTdr

dr

dr

d

rψ

εεψ

.11 2

020

0

22

linearizovaná Poissonova-Boltzmannova rovnice

κ2

MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv modelmodel

10

0

0

0

44 −−=εκπεεπε

ψ ez

r

ez iir

iont oblak náboje

kT

INezn

kT

Neezn

kT

N Aii

Aii

A

εεεεεεκ

0

2020

0

202

020

0

2 2∑∑ ===

iii

AIi RTezez

N γεκπε

ψµ ln8

2

2 10

20

20 =−==∆ −−

MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv limitnlimitníí zzáákonkon

( ) 21

21

00

ln)ln(22 AMAM

AMAM RTXXRT γγµµµµ

++++

=+ −+−+

IzzA ...log −+± −=γ

log γ ±+ −= −

+A z z I

Ba I1

γ γ γν νν± +

+−

−= .střední aktivitní koeficient

VýpoVýpoččet et aktivitnaktivitnííhoho koefecientukoefecientuppřřííkladyklady

Jakou hodnotu mají individuální aktivitní koeficienty ion tů Ba2+ a Cl- a středníaktivitní koeficient pro 0,003 molární roztok BaCl 2 při 25 oC ?

log γ- = - 0,509 . 1. 0,0091/2 = -0,48 γ- = 0,895

I = 1/2 (0,003 . 22 + 2 . 0,003 . 12) = 0,009 mol.dm-3

log γ± = - 0,509 . 2 . 1. 0,0091/2 = -0,097 γ± = 0,800

γ+ = 0,639γ γ± ++= . ,0 89522 1

VýpoVýpoččet et aktivitnaktivitnííhoho koefecientukoefecientuppřřííkladyklady

I = 0,06 mol.dm-3

570,02 =+Caγ γ

Cl− = 0 850,

γ ± = =0 570 0 850 0 74423 , . , ,

Vypo čtěte st řední aktivitu 0,02 molárního roztoku CaCl 2 při 25°C.

015,0.1

.020,0.744,0

3

3

== −

−

±dmmol

dmmola