Morfologie mozkuMorfologie mozkuu schizofrenie: u schizofrenie:

nálezy, metody a otázkynálezy, metody a otázky

T.KašpárekT.KašpárekPK LF MU Brno

PřehledPřehledA: Neuropatologie schizofrenieB: Hodnocení in vivo – zobrazovací metodyC: Nálezy u schizofrenieD: Vybrané otázky

– Progrese– Vliv antipsychotik– MRI a klinika

E: CZEBRIC/CEBRIC

A: Neuropatologie A: Neuropatologie schizofrenieschizofrenie

Neuropatologie schizofrenieNeuropatologie schizofrenieKonec 19. stol.

– Schizofrenie projevem specifické patologie mozku (obdobně jako demence)

– Schizofrenie pohřebištěm neuropatologů• referované nálezy nejsou se schizofrenií spojeny

systematicky – projev komorbidity

Schizofrenie = funkční onemocnění

Neuropatologie II – od 1990Neuropatologie II – od 1990Neuropatologie opět centrem zájmu

– motivací nálezy CT studií – viz. dáleVzorec změn neúplný – selekce oblastí

teoreticky spojených s on., parametrůKlíčové rysy

– nepřítomnost gliózy = nejde o toxický, neurodegenerativní proces

• způsoby neurodegenerace neindukující gliózu?• recentně důkazy o redukci fce oligodendrocytů,

astroglie (trofická fce, MTBL Glu, myelinizace...)– není numerická atrofie neuronů (kortex)

Neuropatologie DLPFCNeuropatologie DLPFCRedukce tloušťky kortexu

– zejména II., III. vrstva– není dána úbytkem neuronů!– odraz zvýšené denzity PN

• zmenšení buněčných těl• redukce dendritického stromu, „neuropilu“

Změny GABA-ergních buněk (PV, CCK)– ne numerická atrofie– redukce Ca-vážících proteinů, pomocí kterých detekovány

= více IC Ca = vyšší excitabilita• snad adaptace na redukci postsynaptických GABA-R na

iniciálních segmentech axonů PN (cartridges, α2-podjednotka)

Dysfunkce kortikálních Dysfunkce kortikálních mikrookruhůmikrookruhů

PV-GABA interneurony inervují několik sousedních PN– koordinace, „synchronizace“ aktivity– funkce kritická pro práci PN v gama pásmu, jejich projevem gama

oscilace EEG (= defektní u schizofrenie)– CCK buňky spojeny s theta frekvencí (vztah k pracovní paměti – zvýš.

se zvýš. náročnosti úlohy) Dendritické trny PN II., III. vrstvy = cíl excitačních kortiko-

kortikálních a thalamo-kortikálních spojů– Glutamát! – redukce spinů ~ redukce Glu-R, Glu transmise

PN vysílají kolaterály ke GABA bb.– poruchy Glu-transmise ~ dysfunkce GABA bb.

= obtížné určit, co je příčina a co kompenzace: schizofrenie je projev poruchy kortikálních mikrookruhů, ke které může dojít změnou jakéhokoliv prvku okruhu

Neuropatologie: heterogenitaNeuropatologie: heterogenitaZměny nejsou uniformní v celém kortexu

– cytoarchitektonická diverzita kortexu– odlišný vzorec změn v OFC, AC, STG, HIP

Redukce tloušťky kortexu, hl. horních vrstev snad jednotící prvek nálezů– i BA 17!– kortiko-kortikální a thalamo-kortikální spoje =

integrace!Změny v subkortikálních oblastech

– thalamus: MD – numerická atrofie neuronů!– cerebellum – změny denzity Purkyňových bb.

Příčiny redukce neuropiluPříčiny redukce neuropiluRedukce aferentace = presynaptické změnyPostsynaptické změny

– např. poruchy R s inadekvátní tvorbou synapsí a zánikem spojů - trnů

Neschopnost PN podporovat dendritický strom– poruchy cytoskeletu, metabolismu...

Toxické vlivy, glukokortikoidy ~ stres Inaktivita/aktivita = bohatost stimulůPoruchy „dendritické apoptózy“

– mechanismus neuroplasticity, tvorby paměti = přestavba dendritů a synapsí

– může být podkladem progrese morfol. změn (MRI)

Neuropatologie: co vímeNeuropatologie: co vímeRedukce tloušťky kortexu (II., III. vrstva)

= redukce neuropilu

= abnormity kortiko-kortikální integrace

Neuropatologie: co nevímeNeuropatologie: co nevíme Jde o poruchy mozku obecně nebo jen některých

klíčových oblastí?– prostorový vzorec změn?

• etiologie– obecná porucha Glu, GABA-R a difúzní změny?– specifický inzult klíčových oblastí s antero- i retrográdní adaptací?

(neonatální léze ventrálního hipokampu)

– první nálezy často prováděny nedostatečně standardizovanou metodikou (reliabilita a replikovatelnost)

– chybí nové studie cytoarchitektury• v současnosti zejména neurochemické, proteomické studie,

studie exprese genů = CO je změněno, ne KDE Další neuropatol. studie by měly být vedeny nálezy

zobraz. metod

B: Hodnocení B: Hodnocení neuropatologie pomocí neuropatologie pomocí

zobrazovánízobrazování

HistorieHistoriePneumoencefalografie

– ventrikulomegalie?– metodické problémy

• technické – množství vzduchu...• neetické využití skupin zdravých dobrovolníků (po 2. světové

válce)– neakceptovaný nález

CT– 1976: ventrikulomegalie u chronických pac.

• nález spojený s nemocí nebo NL?• replikace u nemedikovaných pacientů

= SCHIZOFRENIE MÁ MORFOLOGICKÝ KORELÁT!

MR zobrazování MR zobrazování CT nedost. informativní o anatomii mozkuMRI

– rozlišení šedé a bílé hmoty– prostorové rozlišení (nejč. 1x1x1 mm)

Technika MR zobrazování komplexní– historicky hledání vhodných parametrů pro

zobrazení jemných změn u duševních poruch• u prvních studií nedost. schopnost odpovídat na

otázky, které kladly (např. longit. sledování DeLisi, Lieberman)

MRI – hodnocení morfologieMRI – hodnocení morfologieKvalitativní

– hledání rysů s patognomickým významem– analogie hodnocení RTG snímku hrudníku– cavum pellucidum persistens, abnormity adhesio

interthal., zjevná ventrikulomegalie...• interpretovány jako projevy neurovýv. abnormit• recentní studie nepodporují syst. asociaci se schizofrenií

Kvantitativní– hodnocení velikosti, tvaru, obsahu tkáně– nelze pouhým okem, potřeba digitálního zpracování a

statistického vyhodnocení

Kvantitativní hodnocení MRIKvantitativní hodnocení MRIVolumetrie (ROI přístupy)

– vyznačení struktury v mozku– výpočet plochy/objemu/tvaru– anatomicky informované hypotézy

Výpočetní morfometrie (voxel-wise přístupy)– digitální zpracování obrazu– každý bod obrazu (voxel) nese informaci o

objemu/obsahu tkáně/změně tvaru...– hledání prostorového vzorce rysů morfologie

souvisejícího s položenou hypotézou

VolumetrieVolumetrie Výhody

– jednoznačná interpretace– statistická síla (ve srovnání s ost. morfometrickými studiemi)– snadné poolování dat v meta-analýzách

Nevýhody– časová náročnost (manuální vytyčení ROI)

• zaměření na omezený počet struktur– citlivost na přesnost vytyčení ROI

• reliabilita za cenu validity (amygdalo-hip. komplex)– nevhodné pro kortikální oblasti

• variabilita průběhu gyrů, polohy BA• patologie není omezená na konkrétní gyrus, lobus

– hodnocení oblasti jako celku• patologie postihuje jen část struktury – fční význam (AP osa HIP)

Volumetrie - požadavkyVolumetrie - požadavkyvyžaduje co nejlepší reprezentaci oblasti v MR

obraze– u každého subj. stejně (závislost na externích hranicích při

vytyčování ROI)potřeba

– co nejmenší objem voxelu (1x1x1)– žádné mezery mezi řezy („consecutive slices“)

• pokud mezera, nevíme kudy struktura prochází a nedokážeme přesně vytyčit obl.

• výjimkou nejsou mezery 5 mm v prvních studiích– stejný kontrast šedé a bílé hmoty v celém obraze + stejný

sklon řezů oblastí (externí hranice) • nutnost předzpracování (NU korekce, afinní registrace do

stereotaktického prostoru

Výpočetní neuroanatomieVýpočetní neuroanatomieNejrozšířenější „Voxel-based morfometrie“voxel = objem/koncentrace tkáně v daném místěstatistická analýza = GLM v každém voxelupromítnutí výsledků do 3D stereotaktické mapy =

anatomická lokalizaceVýhody

– není třeba a priori anatomická hypotéza, naopak hledání míst, kde hypotézu nulového efektu zamítáme

– vhodná pro kortikální oblasti– vhodná pro difúzní či regionálně segregované procesy

Nevýhody– komplexní předzpracování, obtížnější interpretace– problém mnohočetného porovnání a statistická síla

Co VBM u schizofrenie měří?Co VBM u schizofrenie měří?

• VBM analogická s měřením tloušťky kortexu (cortical thickness) (Narr et al., 2004)

• U SCH redukce tloušťky kortexu– II. a III. vrstva

• Redukce neuropilu a velikosti somat PN (Harrison 1999, Harrison and Weinberger 2005)

Mohutnost neuronální konektivityMohutnost neuronální konektivity

C: Hlavní nálezyC: Hlavní nálezy

VolumetrieVolumetrieRedukce

– celkový objem mozku (98% NC), šedé hmoty (zachovaný intrakraniální objem = změny odráží atrofii, ne nedostatečný rozvoj)

– FL (95%), TL (98%), HIP (93%), PARAHIP (89-92%), AMG (91%), STG (97%), THAL (96%)

Zvětšení– lat. komory (120-130%)– kaudátum (99-101%), putamen (104%), pallidum

(118-121%)Wright et al., 2000

VBMVBM• Review 15 VBM

studií• Zobrazení

oblastí, kde nalezeny změny

• Barevně indik. procento studií, které v daném místě změnu nalezly

Honea et al., 2005

22 FES x 18 NC22 FES x 18 NCp < 0,001 uncorr.p < 0,001 uncorr.

PFC, g. cinguliPFC, g. cinguli

Kasparek et al., PNBP, 2007

ALE meta-analýza ALE meta-analýza Ellison-Wright et al., 2008Ellison-Wright et al., 2008

D: OtázkyD: Otázky

Progrese?Progrese? Progrese neuroanatomických změn v obraze zobrazovacích

metod:– konverze do psychózy spojená s progresí v IFC, AC a TC (Pantelis et al.,

2003; Wood et al., 2008)

– po FES pozorován další pokles v FC (Farrow et al., 2005; Reig et al., 2008), TC (Kasai et al., 2003; Farrow et al., 2005), PC (Farrow et al., 2005); negativní nálezy v HIP (Lieberman et al., 2001)

– pozorováno i u chronicky nemocných: DLPFC, STG, THAL, Ncaud (van Haren et al., 2007)

Neuroanatomická progrese má funkční korelát (Salisbury et al., 2007)

Interpretováno v kontextu klinické progrese (Davidson and McGlashan, 1997)

Reálný proces nebo artefakt? (Weinberger and McClure, 2002)

Progrese?Progrese?Co může způsobovat progresi redukce GM?

zvýrazněný synaptický pruning (Keshavan et al., 1994) narušení (pozdní) myelinizace (Bartzokis et al., 2003) neuroplastická adaptace na prožitek psychózy (Weinberger et al.,

2002) apoptóza neuropilu (Glantz et al., 2006) neurotoxický efekt AP I (Reinke et al., 2005)

Dokáže terapie zvrátit progresivní ztrátu šedé hmoty?

Vliv antipsychotikVliv antipsychotikVýznam hledání souvislostí mezi změnami

morfologie mozku a užíváním antipsychotik– teoretický – jsou nálezy zobrazovacích technik

zkresleny medikací?– klinický – zasahují antipsychotika do

patofyziologických mechanismů nemoci?

Možné mechanismy vlivu AP Možné mechanismy vlivu AP na morfologiina morfologii

Specifické ovlivnění neuropatologie schizofrenieVedlejší účinek

ovlivnění morfologie mozku bez vlivu na neuropatologie nemoci

Nežádoucí účinek toxické vlivy

Artefaktmetodické problémy, změny MR vlastností tkáně beze

změn morfologie (obsah vody, perfuze...)

Specifické ovlivnění Specifické ovlivnění neuropatologie schizofrenieneuropatologie schizofrenie

Neuroplasticita– AP I (haloperidol) neurotoxická – snižují hladiny neurotrofních faktorů

(Parikh et al., 2001; Pillai et al., 2006) a indukují apoptózu (Ukai et al., 2004; Wei et al., 2006)

– AP II indukují neurogenezu, mají anti-apoptotický účinek (Quing et al., 2003; Wei et al., 2003), upravují pokles NTF po AP I (Parikh et al., 2004; Pillai et al., 2006), či jejich redukci u SCH (Parikh et al., 2003)

– přímé důkazy pro vztah mezi zlepšením neuroplasticity a změnami v primárně postižených oblastech chybí

• NESPECIFICKÁ podpora neuroplasticity? Neuroanatomie – animální studie

– AP nemění denzitu neuronů, jejich počet (Selemon et al., 1999; Konopaske et al., 2007)

– Rozšíření V. vrstvy kortexu (Selemon et al., 1999), redukce dendritických trnů VI. vrstvy (Benes et al., 1985; Klintzova et al., 1989)

– Změny glie spíše než neuronů??? – korekce poruch myelinizace, trofiky, mtbl glu? Neuroanatomie – humánní studie – není signif. vliv AP na post-mortem nálezy (Harrison 1999)

Nálezy - MRINálezy - MRI Průřezové studie

– API zvětšení BG (Dazzan et al., 2005; Gur et al., 1998), redukce v AC, SFG, MidFG, INS, precuneus (Dazzan et al., 2005)

– u drug-naive stejný objem BG jako u HC (Gur et al., 1998)– APII – zvětšení Thalamu (Dazzan et al., 2005)

Longit. „switch“ studie– redukce vel. BG po převodu API-APII (Scheepers 2001, Lang 2004)

– Longit. srovnávací studie– ola (~NC) vs. halo (↓TGM) u FEP po 12 týdnech (Lieberman 2005; Thompson

et al., 2008) Longit. „drug-naive“ studie

– BG• po nasazení API zvětšení (Chakos 1994, Keshavan 1994)• nasazení APII ke zvětšení nevede (Lang 2001)

– Kortex• API kortex nemění (Chakos 1994, Keshavan 1994)• APII zvyšují objem kortik. oblastí (Garver 2005, Molina 2005)

Lieberman et al., 2005: RCT OLA vs. HAL u FEP, 12 měsíců: TGM

n = 161 (baseline + follow-up);

NC T0, 3 a 12 měs.

Přímé srovnání:- signif. 3. a 6. měsíc, ve 12. NS- hl. FL

Srovnání s NC:- rozdíly pouze HAL

Thompson et al., 2008: redukce GM za 1 rok léčby (n = 36 (OLA 21)

Přímé srovnání OLA-HALsignif. méně GM ve 3. a 6. měsíci vlevo

není rozdíl ve 12 měsících

Olanzapin „zpomalí“ progresi (~“efekt kognitiv“)

Kontroverze: žádné rozdíly v klinice v žádném z hodnoceníZpoč. intenzifikovaná ztráta závislá na medikaci, postupně kumulace na medikaci nezávislých změn = obdobný klin. účinek (~zpomalení)

Vztah ke kliniceVztah ke kliniceMR ani CT nemá význam pro kliniku

(Novák 2008)Pokládáme správné otázky?

– souč. metodika hodnocení MR nastavena na detekci „neurologických“ onemocnění, tj. hrubých morfologických lézí

– nelze tedy od souč. způsobu hodnocení očekávat jiný přínos, než vyloučení „organicity“

– Existuje „psychiatrická MR“?

Psychiatrické otázkyPsychiatrické otázky Obdoba EEG

– ne hledání specifických psychiatrických grafoelementů, ale specifických qEEG nálezů spojených s různými parametry nemoci

Diagnostika: 4 kroky z laboratoře ke klinickému dg. testu (Boutros 2002)

– Dg. skupina se liší v daném parametru od HC– Dg. skupina se v daném parametru liší od diff. dg. skupin– zhodnocení charakteristik testu postaveném na zvoleném

parametru (senzit., specif., predikční hodnota...)– určení pravidel použití testu v klinické praxi = standardizace,

ověření v multi-centrických studiích, zhodnocení klinického významu, ekonomičnosti

Psychiatrické otázkyPsychiatrické otázky Predikce

– přítomnost neurobiologických rysů spojených s klinickými parametry

• průběh nemoci• specifická dysfunkce a specifická léčba...

Klasifikace/diagnostika– klasifikační algoritmy nad obrazovými/multimodálními

daty

Objem šedé hmoty v době první epizody odlišný mezi pacienty s pozdějším dobrým a špatným průběhem

Význam metody hodnocení morfologie - tj. informace vstupující do analýzy - pro klinické aplikace:

Deformation-based morphometry – mnohem komplexnější charakteristika morfologie mozku než pomocí VBMPro klinické aplikace se zdá být vhodnější

E: CZEBRIC/CEBRICE: CZEBRIC/CEBRIC

Multicentrické MR studieMulticentrické MR studie Možnost získat statistickou sílu

– pro detekci podskupin definovaných na základě morfologie mozku

• neurobiologické subtypy duš. nemocí?– pro hodnocení efektu terapie...– v dnešní době již publikovány výsledky multicentrických

studií z USA, NL, GB – monocentrické studie ztrácí na významu

Populační normy pro kvantitativní MR hodnocení– přímý význam pro klinickou praxi – srovnání jednotlivců s

normativní databází = informace pro klinický případ• analogie qEEG (Thatcher – NeuroGuide), kostní

denzitometrie

ZávěrZávěr

Zobrazovací metody jsou mocným nástrojem pro studium neurobiologie duševních poruch

Pro interpretaci však potřebujeme– znalost neuronálního podkladu z

histopatologických studií– znalost mechanismů rozvoje změn z animálních

modelů– detailní znalost slabin a silných míst metodiky

• jaké otázky mohu klást?• jak se podílí metodika na inkonzistenci nálezů?

Výzva současnosti – Multicentrické studie

SpolupracovníciSpolupracovníci

• Psychiatrická klinika– Dr. Radovan Přikryl– Dr. Hana Kučerová– Dr. Libor Ustohal– Dr. Víťa Pálenský– Dr. Simona

Skotákova– prof. Eva Češková

• KZM– doc. Petr Krupa– Dr. Jiří Vaníček

• I. neurologická klinika– ing. Michal Mikl– ing. Radek Mareček

• Institut biostatistiky a analýz– Dr. Daniel Schwarz– Dr. Jiří Jarkovský